ТРІУМЕК™

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРІУМЕК™

(TRIUMEQ™)

Склад:

діючі речовини: долутегравір, абакавір та ламівудин;

1 таблетка містить 50 мг долутегравіру (у формі долутегравіру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівудину;

допоміжні речовини:маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K29/32, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry ІІ purple 85F90057, що містить: спирт полівініловий, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь; тальк; заліза оксид чорний (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, овальні таблетки, з маркуванням «572 Trı» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної ДНК, який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Абакавір і ламівудин є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, так і ламівудин послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до відповідних 5’-трифосфатів (TP), які є діючими речовинами з розширеним внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду, за умови застосування 1 раз на добу (див. «Фармакокінетика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (активна трифосфатна форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головна антивірусна активність здійснюється через включення монофосфатної форми у ланку ДНК вірусу, що призводить до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструють значно меншу афінність до полімераз ДНК клітин господаря.

Антивірусна дія in vitro.

Долутегравір, абакавір і ламівудин продемонстрували пригнічення реплікації лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ у деякій кількості типів клітин, включаючи трансформовані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/макрофагів, первинні культури активованих мононуклеарних клітин периферичної крові і моноцитів/макрофагів. Концентрація лікарського засобу, необхідна для пригнічення вірусної реплікації на 50 % (IC50 - напівмаксимальна пригнічувальна концентрація), змінюється відповідно до типу вірусу і типу тканини-господаря.

IC50 для долутегравіру у різних лабораторних штамах із використанням мононуклеарних клітин периферичної крові становила 0,5 нМ, а з використанням клітин MT-4 її діапазон становить 0,7-2 нМ. Подібні IC50 були помічені для клінічних ізолятів без будь-якої великої різниці між субтипами; у наборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F і G і групи O середнє значення IC50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09-0,61).

Середнє значення IC50для абакавіру порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1IIIB і ВІЛ-1HXB2 коливалося у діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1 коливалася в діапазоні від 0,007 до 2,3мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-2 (LAV2 і EHO) коливалося в діапазоні від 1,57 до 7,5мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51мкM - для ламівудину.

Значення IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні між 0,002 до 1,179мкM порівняно з групою O - з 0,022 до 1,21мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 - від 0,024 до 0,49мкM. Для ламівудину значення IC50порівняно з підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні 0,001-0,170мкM порівняно з групою O - 0,030-0,160мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 - від 0,002 до 0,120мкM у мононуклеарних клітин периферичної крові.

Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 і підтип C або CRF_AC, n=13) від 37 нелікованих пацієнтів в Африці і Азії продемонстрували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратність вимірювання < 2,5) і ламівудину (IC50 кратність вимірювання < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірювання 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від пацієнтів, які не отримували лікування антивірусними препаратами, були перевірені на дію ламівудину і показали високу чутливість.

Комбінація абакавіру і ламівудину продемонструвала антивірусну активність у клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентною антивірусною активністю для ізолятів підтипу B.

Антивірусна дія у комбінації з іншими антивірусними препаратами.

Жодного антагоністичного ефектуin vitro не було помічено при застосуванні долутегравіру або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: ставудин, абакавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і ралтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравіру.

Антивірусна дія абакавіру у культурі клітин не була антагонізована при комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабін або зидовудин, та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністичного ефектуin vitro не було помічено при застосуванні ламівудину або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабін і зидовудин).

Вплив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кратності дії долутегравіру становило 75 разів, що призвело до коригування IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідження зв’язування з протеїнами плазмиin vitro вказують, що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низьке зв’язування з протеїнами плазми (менше ніж 36 %).

Резистентність.

Резистентність in vitro(долутегравір).

Серійний пасаж використовується для вивчення еволюції резистентностіin vitro. У разі застосування лабораторного штаму HIVIII в ході пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являються повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації не були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравір у клінічних дослідженнях. За допомогою штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації були відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, і які отримали долутегравір (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравіру).

У подальших експериментах із вибором із використанням клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів підтипу C (n=2) і A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відмічена в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Про наявність R263K повідомлялося у двох окремих пацієнтів із підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровірусні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравіруin vitro. G118R знижує чутливість до долутегравіру до сайт-специфічних мутацій (кратність зміни 10), але не була виявлена у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази III.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають на чутливість долутегравіруin vitro у вигляді окремих мутацій. Якщо мутації перераховані як вторинні, які пов’язані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додаються до первинних мутацій (за винятком Q148) в експериментах із сайт-специфічними мутаціями, чутливість долутегравіру залишається на рівні дикого типу або наближається до нього. У разі вірусів мутації Q148 збільшення кратності вимірювання долутегравіру розглядається як кількість збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувався з експериментами пасажуin vitroіз сайт-специфічними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специфічними мутантами на основі штаму NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентності не спостерігався (кратність зміни без змін на рівні 1). На противагу цьому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості ралтегравірасоційованих вторинних мутацій призвели до накопичення зі значним збільшенням кратності вимірювання до значення > 10.

Клінічно значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дикого типу) не визначене; генотипічна резистентність була визнана як кращий прогностичний фактор для отримання результатів.

705 ізолятів, резистентних до ралтегравіру, від пацієнтів, які отримали ралтегравір, були проаналізовані на чутливість до долутегравіру. Долутегравір має < 10 кратність вимірювання порівняно з 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo (долутегравір).

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування і отримали долутегравір + 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) у фазі IIb і фазі III, не спостерігалося жодного розвитку резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ (n=876, період подальшого спостереження 48-96 тижнів).

У не-респондентів на попереднє лікування, які попри це не отримували клас інтегрази (дослідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігалися у 4/354 пацієнтів (період подальшого спостереження 48 тижнів), які отримали долутегравір, наданий у комбінації з вибраним дослідником фоновим терапевтичним режимом (ФР). Із цих чотирьох два пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K, із максимальною кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстрував заміну поліморфної інтегрази V151V/I із максимальною кратністю зміни 0,92 і один пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інтегрази, через передачу цього вірусу.Мутація R263K була також вибранаin vitro (див. вище).

Резистентність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1in vitro і in vivoпов’язані зі специфічними генотипічними змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F). У ході селекції абакавіруin vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до приблизно 2-кратного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратності зміни. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Дві мутації відповідали за 7-8-кратне збільшення чутливості абакавіру, і виникала необхідність у комбінації трьох мутацій, які відповідали за більше ніж 8-кратну зміну чутливості.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоти M184I або M184V, близьких до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає якin vitro, так і у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримали лікування ламівудинвмісною антиретровірусною терапією. Мутанти M184V демонструють досить знижену чутливість до ламівудину і знижену реплікативну здатність вірусуin vitro. M184V пов’язується з 2-кратним збільшенням резистентності до абакавіру, але не відповідає за клінічну резистентність до абакавіру.

Ізоляти, резистентні до абакавіру, можуть також демонструвати знижену чутливість до ламівудину. Комбінація абакавір/ламівудин продемонструвала знижену чутливість до вірусів із замінами K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Перехресна резистентність між долутегравіром або абакавіром, або ламівудином і антиретровірусними засобами інших класів, наприклад, з інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, є малоймовірною.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози долутегравіру, яка перевищувала терапевтичну дозу приблизно у 3 рази, жодних впливів на коригований інтервал QT не спостерігалося. Подібні дослідження з абакавіром чи ламівудином не проводилися.

Фармакокінетика

Таблетка Тріумеку продемонструвала біоеквівалентність до таблетки долутегравіру в якості монодози і таблетки з фіксованою дозою абакавір/ламівудин (ABC/3TC FDC), що призначається окремо. Це було продемонстровано у 2-сторонньому перехресному дослідженні біоеквівалентності Тріумеку в одній дозі (натще) порівняно з таблеткою долутегравіру 1 x 50 мг плюс 1 таблетка x 600 мг абакавіру/300 мг ламівудину (натще) у здорових добровольців (n=66). Вплив їжі з високим вмістом жирів на Тріумек, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, був вивчений у підгрупі пацієнтів у цьому дослідженні (n=12). Значення Cmax і AUC долутегравіру у плазмі внаслідок застосування Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосування Тріумеку натще. Це не вважається клінічно значущим результатом (див. «Всмоктування»). Вплив їжі на вміст абакавіру і ламівудину у плазмі крові після застосування Тріумеку з їжею з високим рівнем жирів був дуже подібним до раніше отриманих результатів впливу їжі із застосуванням ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Фармакокінетичні властивості долутегравіру, ламівудину і абакавіру описані нижче.

Всмоктування.

Долутегравір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуються після перорального застосування. Абсолютна біодоступність долутегравіру не була встановлена. Абсолютна біодоступність перорального абакавіру і ламівудину у дорослих становить близько 83 % та 80-85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці (tmax) становить 2-3 години (після дози для лікарської форми у вигляді таблетки), 1,5години і 1,0годину для долутегравіру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вплив долутегравіру був зазвичай схожий у здорових добровольців і ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів після застосування долутегравіру у дозі 50 мг 1 раз на добу рівноважні фармакокінетичні параметри (середнє геометричне [% CV]) на основі фармакокінетичного аналізу популяції становили: AUC(0-24)-53,6 (27)мкг·год/мл, Cmax-3,67 (20)мкг/мл і Cmin-1,11 (46)мкг/мл. Після разової дози 600мг абакавіру середнє (CV) Cmax становить 4,26мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥становить 11,95мкг·год/мл (21 %). Після перорального застосування ламівудину у дозі 300мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне Cmax становить 2,04мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24становить 8,87мкг·год/мл (21 %).

Значення Cmax і AUC долутегравіру у плазмі крові внаслідок застосування Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосування Тріумеку натще. Для абакавіру спостерігалося зниження Cmax на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламівудину був схожий як при застосуванні з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна застосовуватинезалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Видимий об’єм розподілу долутегравіру (після перорального застосування у вигляді суспензії, Vd/F) розрахований на 12,5л. Внутрішньовенні дослідження з абакавіром і ламівудином продемонстрували середній видимий об’єм розподілу як 0,8 і 1,3л/кг відповідно.

Долутегравір має високий ступінь зв’язування (> 99 %) з протеїнами плазми людської крові на основі данихin vitro. Зв’язування долутегравіру із протеїнами плазми не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові.Незв’язана фракція долутегравіру у плазмі збільшується при низьких рівнях альбуміну в сироватці (<35г/л), який спостерігається у пацієнтів із помірними розладами печінки. Дослідження зв’язування з протеїнами плазмиinvitro вказують, що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонструє низьке зв’язування з протеїнами плазмиin vitro (<36 %).

Долутегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозковій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, які знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаною концентрацією у плазмі, і вище IC50). Дослідження з абакавіром демонструють, що співвідношення AUC у спинномозковій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пікових концентрацій були в 9 разів вищі ніж IC50 абакавіру 0,08мкг/мл або 0,26мкМ при застосуванні абакавіру в дозуванні 600мг двічі на добу.Середнє співвідношення між концентраціями ламівудину в спинномозковій рідині та в сироватці через 2-4години після перорального застосування становило приблизно 12 %. Рівень проникнення ламівудину в ЦНС і його зв’язок із клінічною ефективністю невідомий.

Долутегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальній рідині, тканині шийки матки і вагінальній тканині становило 6-10 % від відповідного показника у плазмі у рівноважному стані. Значення AUC становило 7 % у спермі і 17 % на слизовій прямої кишки від відповідного показника у плазмі в рівноважному стані.

Біотрансформація.

Долутегравір переважно метаболізується через UGT1A1, меншою мірою через CYP3A (9,7 % всієї застосованої дози у дослідженні балансу маси людини). Долутегравір є предомінантним циркулюючим компонентом у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральної дози виводиться у вигляді незміненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбувається через діючу речовину, що не всмокталася, або через виведення жовчними шляхами кон’югату глюкуронідату, який може далі розпадатися для формування вихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральної дози виводиться із сечею у вигляді або глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілуючого метаболіту (3,6 % загальної дози), або метаболіту, сформованого окисленням на бензилкарбінолі (3,0 % загальної дози).

Абакавір переважно метаболізується в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненого компонента. Первинні шляхи метаболізму у людини забезпечені алкогольдегідрогеназою і глюкуронідизацією, внаслідок чого утворюються 5’-карбоксилова кислота і 5’-глюкуронід, що становлять близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться із сечею.

Більша частина ламівудину виводиться незміненою і лише незначна частина піддається метаболізму. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. Імовірність метаболічних взаємодій інших субстанцій із ламівудином є низькою через невисоку швидкість метаболізму в печінці (5-10 %).

Взаємодія з лікарськими засобами.

In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази UGT1A1 або UGT2B7, або переносників P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, або MRP4.In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення.

Період напіввиведення долутегравіру становить близько 14годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі фармакокінетичного аналізу популяції.

Середній період напіввиведення абакавіру становить 1,5години. Середній геометричний кінцевий період напіввиведення внутрішньоклітинної діючої речовини карбовіртрифосфату (TP) у рівноважній концентрації становить 20,6 години. Після багатьох пероральних доз абакавіру (300мг двічі на добу) статистично значущого накопичення абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. Метаболіти і незмінений абакавір в сечі дорівнюють близько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться з калом.

Очікуваний період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Для пацієнтів, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз на добу, кінцевий період напіввиведення ламівудину-TP становив від 16 до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32л/год/кг, переважно через нирковий кліренс (>70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідження за участю пацієнтів із нирковою недостатністю демонструють, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну <50мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки.

У рандомізованому дослідженні з ранжуванням доз у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримали долутегравір у вигляді монотерапії (ING111521), продемонстровано швидку і дозозалежну антивірусну дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5log10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивірусна відповідь підтримувалася від 3 до 4 діб після останньої дози у групі застосування 50мг.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.

Середнє геометричне кінцевого періоду внутрішньоклітинного напіврозпаду карбовіру-TP у рівноважному стані становить 20,6 години, порівняно з середнім геометричним періоду напіврозпаду абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінцевий період внутрішньоклітинного напіврозпаду ламівудину-TP був подовжений до 16-19 діб, порівняно з періодом напіврозпаду ламівудину у плазмі 5-7 годин, що свідчить про обґрунтованість дозування 1 раз на добу для абакавіру та ламівудину.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність

Дані фармакокінетики були отримані для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться через печінку. Одна доза 50 мг долутегравіру була надана 8 пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольним добровольцям. У той час, як загальна концентрація у плазмі була схожою, спостерігалось 1,5-2-кратне збільшення експозиції долутегравіру у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю, порівняно зі здоровими добровольцями. Жодне коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Абакавір метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетика абакавіру вивчалася у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Результат продемонстрував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведення абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувати зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатністю не є можливим через значну варіабельність впливу різних експозицій абакавіру.

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю, демонструють, що фармакокінетика ламівудину статистично значуще не впливає на порушення функції печінки.

На основі даних, отриманих для абакавіру, Тріумек не рекомендується для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність

Дані фармакокінетики були отримані для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини долутегравіру метаболізується нирками. Дослідження фармакокінетики долутегравіру було проведено у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) <30мл/хв). Жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr <30мл/хв) і відповідних здорових добровольців відмічено не було. Долутегравір не досліджувався у пацієнтів, які перебували на діалізі, оскільки різниця у впливі не очікувалась.

Абакавір переважно метаболізується у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності є подібною до такої у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Дослідження ламівудину демонструють, що концентрації у плазмі крові (AUC) збільшуються у пацієнтів з порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі даних щодо ламівудину, Тріумек не рекомендується для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну <50мл/хв.

Пацієнти літнього віку

За результатами популяційного аналізу пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, не виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику долутегравіру.

Фармакокінетичні дані долутегравіру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Діти

Продемонстровано, що фармакокінетика 50 мг долутегравіру у 10 ВІЛ-1 інфікованих підлітків (віком від 12 до 17 років), попередньо лікованих антиретровірусними препаратами, була зіставною за рівнем експозиції з такою у дорослих, які отримували долутегравір в дозі 50 мг 1 раз на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували добову дозу 600 мг абакавіру і 300 мг ламівудину дотепер обмежені. Фармакокінетичні показники є зіставні з параметрами, що реєструвалися у дорослих пацієнтів.

Поліморфізм ферментів, що метаболізують лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізму ензимів, які метаболізують лікарські засоби, на фамакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням фармагеномних моделей, відібраних у клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців із генотипами UGT1A1 (n=7), спостерігалося 32 % зниження кліренсу долутегравіру і 46 % збільшення AUC порівняно з відповідними показниками у пацієнтів із генотипами, пов’язаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив ніякого клінічно значущого впливу статі на застосування долутегравіру. Не існує доказів необхідності коригування дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу статі на фармакокінетичні параметри.

Расова приналежність

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних із досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів не виявив жодного клінічно значущого впливу расової приналежності на експозицію долутегравіру. Фармакокінетика одноразової дози долутегравіру у японців є зіставною з фармакокінетикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідності корекції дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакокінетичні параметри.

Коінфекція вірусу гепатиту B або C

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту B є обмеженими (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40 кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфікованих пацієнтів на наявність HLA-B*5701 алелі незалежно від расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіями HLA-B*5701 алелі.

Протипоказання.

Гіперчутливість до долутегравіру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів (OCT2), включаючи фампридин (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тріумек містить долутегравір, абакавір і ламівудин, тому будь-які окремі взаємодії для цих компонентів стосуються також Тріумеку. Жодних клінічно значущих медикаментозних взаємодій між долутегравіром, абакавіром і ламівудином не очікується.

Вплив інших речовин на фармакокінетику долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Долутегравір виводиться переважно шляхом метаболізму UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночасне застосування Тріумеку з іншими засобами, що пригнічують UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або Pgp може збільшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ці ферменти або переносники, можуть зменшити концентрацію долутегравіру в плазмі крові і знизити терапевтичний ефект долутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравіру знижується під дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакавір метаболізується ферментами УДФ-глюкуронілтрансферазою (UGT) і алкогольдегідрогеназою; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази або компонентів, що виводяться через алкогольдегідрогеназу, може змінити експозицію абакавіру.

Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу відбувається через OCT2 і переносники, що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосування ламівудину з інгібіторами OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравір є інгібітором OCT2 і MATE1, проте, виходячи з результатів перехресного дослідження, концентрації ламівудину були подібні при супутньому застосуванні долутегравіру або без нього, що вказувало на те, що долутегравір не впливає на експозицію ламівудинуin vivo

Абакавір і ламівудин значуще не метаболізуються ферментами CYP.

У дослідженняхinvitro абакавір не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані вище переносники, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі крові.

Незважаючи на те, що абакавір та ламівудин також є субстратами BCRP та Pgp у дослідженняхinvitro,клінічні дослідження вказують на відсутність суттєвих змін фармакокінетики абакавіру при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром (інгібітори BCRP та Pgp) та малоймовірно, що інгібітори цих переносників здатні змінювати фармакокінетику ламівудину, враховуючи його високу біодоступність.У дослідженняхinvitro ламівудин є субстратом Mate1, MATE2-K і OCT2. При застосуванні триметоприму (інгібітору вказаних вище переносників препаратів) було відмічено збільшення концентрації ламівудину в плазмі крові, однак ця взаємодія не вважається клінічно значущою, тому коригування дози ламівудину не рекомендується.Ламівудин є субстратом переносника печінкового поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінки у виведенні ламівудину, лікарська взаємодія через інгібіцію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.

Вплив долутегравіру, абакавіру і ламівудину на фармакокінетику інших речовин.

In vivoдолутегравір не впливає на дію мідазоламу, що є тестером CYP3A4. На основі данихin vitro та/абоin vivo не очікують впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого головного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічував ниркові переносники OCT2 і MATE1.In vivo у пацієнтів спостерігалося 10-14 % зниження кліренсу креатиніну (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 і MATE1).In vivo долутегравір здатний збільшити концентрації у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (наприклад, фампридину (також відомого як далфампридин), метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипоказання»).

In vitro долутегравір пригнічував накопичення транспортних органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутність впливу на фармакокінетикуin vivo субстрату транспортних органічних аніонів тенофовіру пригнічення OAT1in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3in vivo не вивчалося. Долутегравір здатний збільшувати концентрацю лікарських засобів у плазмі крові, секреція яких залежить від OAT3.

Абакавір і ламівудин не пригнічують і не індукують ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демонструють відсутність інгібування або слабку інгібіцію OATP1B3, BCRP, Pgp або MATE2-K. Данііn vitro вказують на те, що пригнічення Pgp і BCRP абакавіром не можна виключати на рівні кишечнику. Ламівудин демонструє відсутність інгібування або слабку інгібіцію переносників лікарських засобівMATE1 абоOCT3, та абакавір демонструє мінімальне пригнічення OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір та ламівудин здатні змінювати концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, які є субстратами цих ферментів або переносників.In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незважаючи на те, що абакавір є інгібітором MATE1, а ламівудин є інгібітором OCT1 і OCT2in vitro,вони мають низький потенціал впливу наконцентрацію субстратів цих переносників у плазмі крові, при терапевтичних рівнях експозицій (абакавір - до 600 мг, ламівудин - 300 мг)

Наявні та очікувані взаємодії з обраними антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено як «↑», зниження - як «↓», без змін - як «↔», площа під кривою концентрація-час - як «AUC», пік концентрації - як «Cmax», концентрація наприкінці інтервалу дозування - як “Cτ”). Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрезентативною щодо класів, які вивчаються.

Таблиця 1

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Передача ВІЛ.

Попри те, що ефективне застосування антиретровірусної терапії значно зменшило ризик передачі вірусів статевим шляхом, остаточні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобігання передачі вірусу потрібно вживати з урахуванням національного регуляторного законодавства.

Реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування абакавіру і долутегравіру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються загальними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганне ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити чи викликають абакавір і долутегравір у складі Тріумеку реакції гіперчутливості. Реакції гіперчутливості частіше спостерігалися внаслідок застосування абакавіру, деякі з них були загрозливими для життя пацієнта та іноді мали летальний наслідок, якщо пацієнтам не надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіперчутливості високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідження на наявність алелі HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями цієї алелі, реакції гіперчутливості на абакавір спостерігалися, але з низькою частотою.

Таким чином, необхідно дотримуватися таких правил:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувати до початку терапії.

- Терапію Тріумеком не слід призначати пацієнтам із позитивним статусом HLA-B*5701 або негативним статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції гіперчутливості на абакавір у попередній терапевтичній схемі із застосуванням абакавіру.

-Лікування Тріумеком необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутності алелі HLA-B*5701, у разі підозри на реакцію гіперчутливості. Затримка з негайним припиненням терапії Тріумеком після початку реакції гіперчутливості може призвести до прогресування реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендується моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансферази печінки і білірубін.

- Після припинення лікування Тріумеком з причин підозрюваної реакції гіперчутливості,лікування Тріумеком або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір або долутегравір, ніколи не можна поновлювати

- Повторна терапія засобами, що містять абакавір, після підозрюваної реакції гіперчутливості може призвести до поновлення симптомів протягом декількох годин. Такі рецидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попередньому лікуванні, і можуть включати приступи загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром і долутегравіром, пацієнти, у яких підозрювалися реакції гіперчутливості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тріумеку.

- Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність ознайомлення з інструкцією та «Попереджувальною картою», яку слід дістати з упаковки препарату і постійно тримати при собі.

Клінічна картина реакцій гіперчутливості.

Про реакції гіперчутливості повідомлялося у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравіром у клінічних дослідженнях, і ці реакції характеризувалися висипаннями, системними відхиленнями та іноді дисфункцією органів, включаючи тяжкі гепатобіліарні реакції.

Реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру отримали відповідну оцінку у клінічних дослідженнях і в ході післяреєстраційного спостереження. Симптоми, які зазвичай з’являються в перші шість тижнів (медіана часу до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром,також можуть виникати в будь-який час в ході лікування.

Майже всі реакції гіперчутливості, що виникають внаслідок застосування абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігалися як складова реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру, детально описані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторні і шлунково-кишкові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптомиможуть призвести до помилкової інтерпретації реакцій гіперчутливості як прояву респіраторного захворювання (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентериту.Симптоми, пов’язані із реакціями гіперчутливості, можуть погіршуватися із продовженням лікування іможуть бути загрозливими для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припинення застосування абакавіру.

У рідкісних випадках пацієнти, які припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутливості, також відчували загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовження лікування абакавіром (див. розділ «Побічні реакції»). Відновлення прийому абакавіру у таких пацієнтів має відбуватися за умови можливості надання невідкладної медичної допомоги.

Лактоацидоз.

При застосуванні аналогів нуклеозидів спостерігався лактоацидоз, що був зазвичай асоційований з гепатомегалією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку травної системи (нудота, блювання і біль у животі), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторні симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоацидоз характеризується високою смертністю і може бути пов’язаний із панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз, як правило, виникає після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів необхідно припинити в умовах симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресивної гепатомегалії або рівнів амінотрансферази, що швидко підвищуються.

Необхідно з обережністю призначати аналоги нуклеозидів будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковою масою тіла) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту C, які отримали лікування альфа-інтерфероном і рибавірином, можуть мати певний ризик.

Пацієнти групи підвищеного ризику потребують ретельного моніторингу.

Маса тіла та параметри метаболізму.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверждення щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтверждення. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліпідів слід проводити за клінічними показниками.

Захворювання печінки.

Безпека та ефективність Тріумеку не оцінювалися у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Тріумек не рекомендується застосовувати пацієнтам із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «Cпосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки, що спостерігалися ще до початку лікування, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту розладів порушень печінки під час застосування комбінованої антиретровірусної терапії і підлягають моніторингу згідно зі стандартною практикою. У разі прогресування захворювань печінки слід розглянути питання про часткове або повне припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають ризик тяжких і потенційно летальних небажаних реакцій з боку печінки. У разі призначення супутньої антивірусної терапії проти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Тріумек включає ламівудин, який є компонентом лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравір не чинять такої дії. Монотерапія ламівудином зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентності до гепатиту B є високим. При застосовуванні Тріумеку пацієнтам, коінфікованим гепатитом B, слід призначити додаткову антивірусну терапію. Слід користуватися відповідними інструкціями з медичного застосування.

У разі припинення застосування Тріумеку пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту B, рекомендується здійснювати періодичний контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосування ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

Синдром відновлення імунної відповіді.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники, яка може викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів.Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців з початку призначення комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами можуть слугувати цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричиненаPneumocystisjiroveci(часто відомо під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікування, коли це необхідно. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігалися в умовах відновлення імунної відповіді; проте очікуваний час до початку захворювання мав більшу варіабельність, і тому ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Підвищення рівнів печінкових проб узгоджується із синдромом відновлення імунної відповіді, що спостерігався у деяких пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C до початку лікування долутегравіром. У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, рекомендується здійснювати контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розділ «Побічні реакції»).

Порушення функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення функцій мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуванні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які були повідомлення ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомлення про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є такі неврологічні порушення транзиторними або постійними, на даний час невідомо. Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, та має тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічні. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Інфаркт міокарда.

Спостережні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. В основному це були пацієнти з антиретровірусною терапією в анамнезі. Дані клінічнихдосліджень визначили обмежену кількість інфарктів міокарда,виключити незначне підвищення ризику не можна. Загалом наявні дані від спостереженихкогорт та із рандомізованихдосліджень дещо суперечливі, і не можуть ніпідтвердити, ні спростуватипричинно-наслідковий зв’язок між застосуванням абакавіруі ризиком розвиткуінфаркту міокарда.На даний час не існує єдиного встановленогобіологічного механізму для пояснення потенційного збільшенняризику. ПрипризначенніТріумеку запобіжні заходи потрібно вжити, щоб мінімізувати всіфактори ризику (такі як паління, артеріальна гіпертензія ігіперліпідемія).

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, бісфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що Тріумек або інші антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і у них можуть розвиватися інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами, та інші ускладнення ВІЛ-інфекції.Тому пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування цих захворювань, що асоційовані з ВІЛ.

Резистентність до препарату.

Оскільки рекомендована для пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, застосування препарату Тріумек не рекомендовано пацієнтам із резистентністю до інгібітору інтегрази.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Оскільки рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування Тріумеку з етравірином (без бустованих інгібіторів протеази), ефавірензом, невірапіном, рифампіцином, типранавіром/ритонавіром, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та звіробоєм не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не слід призначати разом із полівалентними катіоновмісними антацидними засобами. Тріумек рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування цих засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 годин після застосування препаратів кальцію або залізовмісних харчових добавок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Лікарю слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з долутегравіром лікування для підтримання глікемічного контролю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих лікарських засобів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45-59 мл/хв), рекомендується також особлива увага. Лікарю слід особливо розглянути питання зниження дози метформіну.

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не рекомендується застосовувати з будь-якими лікарськими засобами, що містять долутегравір, абакавір, ламівудин або емтрицитабін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку перед застосуванням препарату Тріумек мають пройти тест на вагітність. Жінок репродуктивного віку, які приймають препарат Тріумек, слід попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Вагітність.

У дослідженні народжуваності у Ботсвані було зареєстровано 5 випадків дефекту нервової трубки на 1683 (0,3 %) породіллі, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що містила долутегравір (компонент Тріумеку), у порівнянні з 15 випадками на 14792 (0,1 %) породіллі, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру (різниця поширеності 0,20 %; 95 % ДІ 0,01−0,59). У цьому ж дослідженні один з новонароджених на 3840 (0,03 %) породіль, що приймали долутегравір під час вагітності, мав дефект нервової трубки, у порівнянні з трьома випадками на 5952 породіллі, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається в межах 0,5−1 випадок на 1000 новонароджених (0,05−0,1 %). Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (у цей період нервові трубки формуються), такий потенційний ризик стосується жінок, які приймали долутегравір на момент зачаття та на ранніх термінах вагітності. Через потенційний ризик виникнення дефектів нервової трубки, пов’язаний з долутегравіром, у разі планування вагітності або підтвердження першого триместру вагітності під час лікування Тріумеком слід оцінити переваги та ризики прийому Тріумеку та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на вагітних в другому та третьому триместрах свідчать про відсутність підвищеного ризику несприятливих наслідків пологів. Тріумек можна застосовувати в другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі виникнення дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Згідно інформації про помірну кількість вагітних жінок, що самостійно приймали комбінацію абакавіру та ламівудину, мальформаційна токсичність не виявлена (більше ніж 400 результатів після застосування у першому триместрі). У разі застосування ламівудину велика кількість даних (більше ніж 3000 результатів після застосування у першому триместрі) не вказує на мальформаційну токсичність. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 результатів після застосування у першому триместрі) також не свідчить про мальформаційну токсичність абакавіру.

Абакавір і ламівудин здатні пригнічувати клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенність у дослідженнях на тваринах. Клінічна значущість отриманих результатів невідома.

У пацієнток, коінфікованих гепатитом B, які отримували лікування ламівудиновмісним препаратом, таким як Тріумек, і згодом завагітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому ламівудину.

Дисфункція мітохондрій.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів продемонструвалиin vitroтаin vivo різні рівні ураження мітохондрій. Повідомлялося про дисфункцію мітохондрій у ВІЛ-негативних немовлят, які отримували аналоги нуклеозидівin utero та/або після народження (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи виводиться долутегравір з грудним молоком людини. Наявні дані токсикологічних досліджень на тваринах вказують на екскрецію долутегравіру у молоко. При застосуванні долутегравіру тваринам, які лактують, у дозі 50 мг/кг/добу протягом 10 діб після пологів, долутегравір визначали у молоці в концентраціях, що були вище концентрацій долутегравіру у крові.

Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що проходять лікування з приводу ВІЛ, концентрації абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годують груддю, що лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацій у сироватці крові матерів, які годують груддю) та прогресивно знижуються до рівнів, що не визначаються, коли немовля досягає 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфікованим вагітним жінкам не рекомендується годувати груддю немовлят за жодних обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Немає даних про вплив долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію чоловіків або жінок. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію самців та самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні бути проінформовані про випадки запаморочення в ході застосування долутегравіру. Слід враховувати клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Тріумеку при оцінці спроможності пацієнта керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Дорослі і діти (із масою тіла від 40 кг).

Рекомендована доза Тріумеку для дорослих і дітей становить одну таблетку 1 раз на добу.

Тріумек не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичну дозу, що не може бути зменшена.

Тріумек є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендується призначати пацієнтам, яким потрібне коригування дози.У разі необхідності припинення прийому або коригування дози однієї з призначених діючих речовин спеціаліст може застосувати окремі препарати долутегравіру, абакавіру або ламівудину. У такому випадку лікар повинен керуватися інструкцією для медичного застосування кожного з цих лікарських засобів.

Пропущені дози.

Пропущену дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, треба продовжити звичайний режим застосування.

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосування долутегравіру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 років є обмеженими. Відсутні дані стосовно того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, що призначається дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цій віковій групі рекомендується спеціальний догляд з огляду на вікові зміни, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологічних параметрів.

Порушення функції нирок.

Тріумек не рекомендований для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну <50мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування Тріумеку не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда П’ю - 5-6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі крові пацієнтів за необхідністю.(див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Тріумек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування Тріумеку дітям віком до 12 років на даний час не встановлені.

Передозування.

Не встановлено жодних особливих симптомів або ознак гострого передозування долутегравіру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних реакцій.

Подальше лікування має бути клінічно обґрунтованим або рекомендованим національним центром з отруєнь, де це можливо. Спеціального антидоту для лікування передозування Тріумеку не існує. У разі передозування пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозування можна використовувати тривалий гемодіаліз, хоча останнє не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Оскільки долутегравір має високий ступінь зв’язування з протеїнами плазми, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися під час діалізу.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Клінічні дані з безпеки Тріумеку є наразі обмеженими. Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані з долутегравіром і абакавіром/ламівудином (з клінічних досліджень IIb - IIIb фаз були зібрані дані про 679 пацієнтів, які приймали комбінації долутегравіру, абакавіру та ламівудину та не отримували антиретровірусні препарати до того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочення (6 %) і головний біль (6 %).

Багато побічних реакцій (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів із гіперчутливістю до абакавіру. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптомів мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутливості до абакавіру (див. розділ «Особливості застосування»). Відомі дуже рідкісні випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли реакції гіперчутливості до абакавіру не вдавалося виключити. В таких випадках застосування лікарських засобів, які містять абакавір, має бути назавжди припинено.

Найважчою побічною реакцією, що вірогідно могла бути пов’язана із застосуванням долутегравіру та абакавіру/ламівудину, та спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція гіперчутливості, яка включала висипання і тяжкі ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реакції, що вважаються як мінімум пов’язаними з лікуванням компонентами Тріумеку з даних клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування, зазначені у таблиці 2 та класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як:дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 -< 1/10), нечасто (³ 1/1000 -< 1/100), рідко (³ 1/10000 -< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, що спостерігалися у разі застосування комбінації долутегравір + абакавір/ламівудин, при аналізі зведених даних із клінічних досліджень фаз IIb - IIIb у цілому відповідають профілям побічних реакцій для окремих компонентів: долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних реакцій при застосуванні комбінації і окремих компонентів не було.

Таблиця 2

Резюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінацією долутегравір + абакавір/ламівудин в аналізі зведених даних отриманихпід час клінічних випробовувань фаз IIb - IIIb або післяреєстраційного застосування, та побічних реакцій на долутегравір, абакавір і ламівудин з клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування при їх застосуванні з іншими антиретровірусними засобами

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції гіперчутливості.

Абакавір і долутегравір пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості, які найчастіше спостерігалися при застосуванні абакавіру. Реакції гіперчутливості для кожного з цих препаратів (описані нижче) мають деякі спільні риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучення багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних з абакавіром і долутегравіром, зазвичай становив 10-14 діб, хоча реакції внаслідок застосування абакавіру можуть розвинутися в будь-який момент в ході лікування. Лікування Тріумеком слід негайно припинити, якщо реакції гіперчутливості не можна виключити на основі клінічних даних. Терапію Тріумеком або іншими препаратами, що містять абакавір і долутегравір, не можна поновлювати пізніше. Для докладної інформації з ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіперчутливості до Тріумеку див. розділ «Особливості застосування».

Гіперчутливість до долутегравіру

Симптоми включали висипання, системні зміни та іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки.

Гіперчутливість до абакавіру

Ознаки і симптоми цієї реакції гіперчутливості перераховані нижче. Вони були ідентифіковані в клінічних дослідженнях або протягом післяреєстраційного застосування. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутливості повідомлялося принаймні не менше ніж у 10 % пацієнтів, ці прояви виділено жирним шрифтом.

Майже всі пацієнти, у яких розвиваються реакції гіперчутливості, мали пропасницю та/або висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки) як частину цього синдрому, проте реакції виникали і без висипання або пропасниці. Інші ключові симптоми включають шлунково-кишкові, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання (таблиця 3).

Таблиця 3

Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутливості, можуть погіршитися з продовженням лікування, бути загрозливими для життя пацієнта і в рідкісних випадках - летальними.

Відновлення прийому абакавіру після реакцій гіперчутливості може призвести до швидкого повернення симптомів впродовж декількох годин. Такі рецидиви реакцій гіперчутливості зазвичай більш тяжкі, ніж на початку лікування, і можуть включати напади загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки.Подібні реакції також виникають нечасто після повторного застосування абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутливості (див. вище) до припинення застосування абакавіру; і дуже рідко спостерігалися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх симптомів гіперчутливості (тобто пацієнти попередньо демонстрували належну переносимість до абакавіру).

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу, іноді летальні, як правило пов’язані з тяжкою гепатомегалією і стеатозом печінки, при застосуванні аналогів нуклеозидів (див. розділ «Особливості застосування»).

Параметри метаболізму.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальноприйнятими факторами ризику, ВІЛ-захворюванням на пізній стадії або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновлення імунної відповіді

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігалися в умовах відновлення імунної відповіді; проте час до початку захворювання був варіабельним і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни в лабораторних показниках

Збільшення кількості креатиніну в сироватці крові виявляли протягом першого тижня застосування долутегравіру, і цей показник залишався стабільним протягом 96 тижнів.У дослідженні SINGLE середнє відхилення від початкового рівня на 12,6мкмоль/л спостерігалося через 96 тижнів після лікування. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни у швидкості клубочкової фільтрації.

Також повідомлялося про асимптоматичне підвищення рівнів креатинінфосфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженнями при застосуванні долутегравіру.

Коінфекція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнях фази III включали пацієнтів із гепатитом B та/або C, які отримували долутегравір, за умови, що початкові значення печінкових проб не перевищували верхню межу норми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, був подібним до того, який спостерігався у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцією вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.

Діти

Дані клінічних досліджень про застосування Тріумеку дітям відсутні. За участю дітей віком від 12 до 17 років досліджували окремі компоненти засобу.

Через обмежену кількість наявних даних щодо застосування тільки долутегравіру у комбінації з іншими антиретровірусними засобами для лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не було виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, які спостерігали у дорослих пацієнтів.

Монопрепарати абакавіру і ламівудину досліджували окремо і в нуклеозидній комбінації, у поєднанні з антиретровірусною терапією для лікування двох груп ВІЛ-інфікованих дітей, які не отримували раніше антиретровірусну терапією і які отримували це лікування (дані на основі застосування абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялося про додаткові типи побічних реакцій, за винятком тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Термін придатності 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим. Не виймати поглинач вологи з флакону. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та поглинач вологи з силікагелю у непрозорих білих флаконах з поліетилену високої щільності із поліпропіленовими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленовою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.