МІТОМІЦИН-С КІОВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІТОМІЦИН-С КІОВА

(M I TOMYCIN-c К YOWA )

Склад:

діюча речовина:mitomycin;

1 флакон містить 10 мг або 20 мг мітоміцину;

допоміжна речовина:натрію хлорид.

Лікарська формаПорошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок голубувато-фіолетового кольору.

Фармакотерапевтична група

Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Мітоміцин.

Код АТС  L01D C03.

Фармакологічні властивості

ФармакодинамікаМітоміцин-С КІОВА має широкий спектр протипухлинної активності і сильної дії проти пересаджених пухлинних клітин, наприклад, карцинома Ерліха, саркома 180, Лейкемія Р388, саркома Йошида.

Мітоміцин-С КІОВА здатний комбінуватися з ДНК у ракових клітинах і уповільнювати репродукцію ДНК за допомогою утворення перехресного зв'язку з подвійною скрученою ДНК, що забезпечує протипухлинний ефект. Було доведено, що клітини в другій половині пребіосинтетичного періоду (G 1) і у першій половині біосинтетичного періоду (S) ДНК високочутливі до цих препаратів.

Фармакокінетика. Зміни рівня у сироватці крові в онкологічних хворих, що одержали Мітоміцин-С КІОВА одноразово внутрішньовенно при різноманітних дозуваннях препарату, були такими: на ранній стадії після введення препарату підтримується високий рівень його концентрації і виявляється виражений дозозалежний характер. При введенні Мітоміцину-С КІОВА в дозі  2 мг  він  проявляється у сироватці крові протягом 30 хвилин, у дозі 10 мг – 60 хвилин, а при дозуванні 20 мг та 30 мг – протягом 120 хвилин після введення.

Період напіввиведення Мітоміцину-С КІОВА із сироватки становить 54 хвилин.

Виведення

При одноразовому внутрішньовенному введенні Мітоміцину-С КІОВА онкологічним хворим через 4 години було виведено з сечею 4,3 - 3,8 % неметаболізованого препарату.

Клінічні характеристики

Показання.

Зменшення суб’єктивних і об’єктивних симптомів, пов’язаних з онкологічними захворюваннями, у тому числі: пухлини голови та шиї, рак молочної залози, рак легень (особливо недрібноклітинний), рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, колоректальний рак,  рак шийки матки та ендометрія, рак сечового міхура, хронічна лімфатична лейкемія, хронічна мієлогенозна лейкемія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату. Тромбоцитопенія, порушення згортання крові та підвищена схильність до кровотеч. Період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні мітоміцину з препаратами, що спричиняють мієлотоксичну та нефротоксичну дію, а також у поєднанні з променевою терапією можливе посилення токсичності.

При попередньому або одночасному введенні Мітоміцину-С КІОВА та алкалоїдів барвінку рожевого виникаєзадишка і виражений бронхоспазм.Порушення дихання може  відзначатися через декілька хвилин або годин після введення алкалоїдів барвінку. Показано симптоматичне лікування.

Описані випадки гострих порушень дихання у пацієнтів, які отримували препарат сумісно з іншими хіміопрепаратами перед хірургічною операцією, у разі застосування під час операції дихальної суміші вміст кисню в якій перевищував 50%.У зв'язку з цим до оксигенотерапії таких хворих слід підходити з обережністю, призначаючи кисень у концентрації, необхідній для забезпечення достатнього насичення артеріальної крові.

При застосуванні Мітоміцину-С КІОВА у комбінації з тамоксифеном посилюється ризик розвитку уремічного гемолітичного синдрому.

Вінбластин посилює легеневу токсичність мітоміцину.

Антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати, тромболітичні засоби підвищують ризик кровотеч при застосуванні одночасно з мітоміцином.

Особливості застосування.

Препарат застосовують в умовах спеціалізованих лікувальних закладів.

Щоб уникнути ангіалгії, флебіту і тромбозу, внутрішньовенне введення препарату слід проводити так повільно, як тільки це можливо, приділяючи ретельну увагу вибору місця і методу проведення ін'єкції.

Внутрішньовенне введення слід проводити з обережністю, щоб не допустити екстравазації препарату, тому що потрапляння лікарського засобу за межі судини може спричинити місцеві виразки, целюліт, склероз або некроз тканин. У випадку екстравазації необхідно негайно інфільтрувати цю ділянку 8,4 % розчином натрію бікарбонату, після чого зробити ін’єкцію 4 мг дексаметазону. Системне введення 200 мг Вітаміну В6 може покращити відновлення пошкоджених тканин.

Препарат може спричинити серйозні побічні реакції, такі як пригнічення функції кісткового мозку, тому необхідно часто проводити лабораторні дослідження (контроль гематологічних показників, печінкові проби, дослідження функції нирок) та звертати особливу увагу на периферичний аналіз крові, включаючи кількість тромбоцитів. При будь-яких відхиленнях від норми слід проводити відповідну корекцію – зменшити дозу або припинити застосування лікарського засобу. Лікування можна проводити, якщо кількість лейкоцитів вища за 3 x 109/л та кількість тромбоцитів 90 x 109 або вища. Максимальне зниження виникає приблизно після 4-х тижнів лікування, токсичність є кумулятивною, з підвищенням ризику після кожного курсу лікування.

Внутрішньоартеріальне введення може спричинити ураження шкіри, яке може проявлятися такими симптомами як біль, почервоніння, еритема, пухирі, ерозії та виразки, причиною таких проявів є некроз шкіри або м’язів.

При введенні через печінкову артерію з причини потрапляння розчину препарату в інші місця, окрім цільового призначення може виникнути гастродуоденальна виразка, геморагії, перфорація та інші ускладнення. Локалізація кінця катетера та ділянка  розподілення лікарського засобу повинні бути підтверджені рентгенографічно або іншим способом, звертаючи увагу на можливе відхилення або зміщення катетеру та швидкість інфузії. У разі розвитку симптомів необхідно припинити введення препарату та вжити  відповідні заходи.

Довгострокове застосування варто проводити з великою обережністю через можливість  виникнення тяжких і тривалих побічних реакцій.

Іноді повідомлялося про тяжку ниркову токсичність після лікування, тому функцію нирок необхідно контролювати до початку лікування і після кожного курсу лікування.

Слід звернути особливу увагу у випадку застосування Мітоміцину-С КІОВА дітям  і пацієнтам з наступними станами:

- з такими побічними ефектами, як порушення функції печінки або нирок, оскільки вони можуть посилитися;

- пригнічення функції кісткового мозку та схильність до кровотеч, оскільки можливе посилення кровотеч;

- інфекційними захворюваннями, оскільки вони можуть стати більш тяжкими через пригнічення функції кісткового мозку;

- слід звернути особливу увагу на виявлення або збільшення тенденцій до інфекційних захворювань і кровотечі;

- з вітряною віспою (можливі системні порушення з летальним наслідком).

У разі застосування пацієнтам репродуктивного віку та дітям слід взяти до уваги можливість негативного впливу на статеві залози. Безпека Метаміцину-С КІОВА щодо застосування дітям не вивчалася. Необхідно звертати особливу увагу на прояви побічних реакцій при застосуванні дітям.

Оскільки відбувається пригнічення фізіологічних функцій у пацієнтів літнього віку, пригнічення функції кісткового мозку може бути довготривалим і може виникнути порушення функції нирок. Цій групі пацієнтів необхідно застосовувати Мітоміцин-С КІОВА з обережністю, ретельно слідкувати за станом пацієнтів і звертати особливу увагу на дозування та інтервал введення.

Виникнення гострого лейкозу (у деяких випадках – фаза прелейкемії) і мієлодиспластичного синдрому можуть відзначатися у пацієнтів при одночасному застосуванні Мітоміцину-С КІОВА та інших протипухлинних лікарських засобів.

Мітоміцин-С КІОВА несумісний із низьким значенням рН у процесі приготування розчину препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності препарат протипоказаний, оскільки є повідомлення про можливий ембріотоксичний вплив мітоміцину.

У період лікування слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Слід утримуватися від  керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, якщо відзначається генералізована слабкість та летаргія.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати  дорослим в умовах спеціалізованих лікувальних закладів.

Дозу та тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від тяжкості захворювання, стану та віку пацієнта.

Внутрішньовенний шлях введення

При внутрішньовенному шляху введення дозу необхідно вводити якомога повільніше і з великою обережністю, щоб уникнути екстравазації.

Зазвичай доза знаходиться в діапазоні 4-10 мг (0,06-0,15 мг/кг) яку застосовують з інтервалом 1-6 тижнів.

Доза залежить від того, які інші лікарські засоби застосовуються у комбінованій терапії та  від відновлення кісткового мозку.

Послідовне застосування: зазвичай застосовують по 2 мг  1 раз на добу.

У комбінованій терапії зазвичай застосовують 2-4 мг 1-2 рази на тиждень.

Можна застосовувати більш високі дози при монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Періодичне застосування: зазвичай застосовують по 10-30 мг 1-3 (або більше) рази на тиждень.

Дози більше 0,6 мг/кг не демонструють більшу ефективність, але демонструють більшу токсичність, ніж нижчі дози.

Через кумулятивну мієлосупресію, пацієнтам слід проходити повне обстеження  після кожного курсу. У разі прояву токсичного впливу необхідно знизити дозу.

Окрім внутрішньовенного введення мітоміцин можна вводити внутрішньоартеріально,  внутрішньоплеврально та внутрішньочеревинно у дозах 2-10 мг 1 раз на добу. Дозу можна розподілити залежно від віку пацієнта і тяжкості симптомів.

Внутрішньоартеріальний шлях введення застосовують для доставки лікарського засобу артерією безпосередньо у пухлину.

Розчин для ін’єкції готують перед застосуванням, безпосередньо у флакон мітоміцину додають у співвідношенні 5 мл води для ін'єкцій на 2 мг мітоміцину (до концентрації     0,4 мг/мл).

Застосування  пацієнтам  з пухлинами сечового міхура

Для лікування поверхневого раку сечового міхура зазвичай доза становить 20-40 мг мітоміцину (розчиненого у 20-40 мл розчинника). Вводити у сечовий міхур через уретральний катетер, 1 раз або 3 рази на тиждень, у цілому 20 доз. Пацієнту необхідно утримати дозу протягом як мінімум однієї години. Протягом цього часу необхідно перевертати пацієнта кожні 15 хвилин, щоб забезпечити контакт лікарського засобу з усіма ділянками слизової оболонки сечового міхура.

Після спорожнення сечового міхура  необхідно переконатися, що локально пахова ділянка  та геніталії не забруднені лікарським засобом.

Для профілактики рецидивів поверхневих пухлин сечового міхура можна застосовувати різні дози. А саме – 20 мг у 20 мл розчинника кожні 2 тижні і 40 мг у 40 мл розчинника     1 раз на місяць або 3 місяці. В обох випадках дозу слід скоригувати відповідно до віку і стану хворого.

У разі прогресування захворювання після двох курсів лікування слід припинити застосування лікарського засобу, оскільки шанси на відповідь мінімальні.

Діти.

Дітям препарат не призначати. Безпека та ефективність Мітоміцину-С КІОВА у дітей не встановлена.

Передозування.

Можливе посилення побічних ефектів, включаючи такі як гарячка, нудота, блювання, мієлосупресія.

Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Основні побічні реакції, описані в літературі, були лейкопенія у 130 (40,2 %) з 323 пацієнтів, тромбоцитопенія у 75 (24,7 %) з 304 пацієнтів, анорексія у 58 (21,8 %) з 266 пацієнтів, нудота/блювання у 41 (15,4 %) з 266 хворих, нездужання у 15 (5,6 %) з 266 пацієнтів, втрата маси тіла у 18 (5,5 %) з 329 пацієнтів, схильність до кровотеч у 12 (3,6 %) з 329 пацієнтів і анемії у 10 (3 %) з 329 пацієнтів.

Відзначали легеневу токсичність (набряк легенів, інтерстиціальна пневмонія і легеневий фіброз), що супроводжуються гарячкою, кашлем, задишкою, аномальною рентгенографією легень та еозинофілією. У випадку проявів легеневої токсичності слід припинити лікування і вжити відповідних заходів, наприклад, призначення преднізолону.

Шкірна токсичність виникала у невеликої кількості хворих, проявлялася у вигляді алопеції (хоча менш часто і з менш тяжкими проявами, ніж із деякими іншими цитотоксичними агентами); кровотеча, були зареєстровані висипання і виразки у роті.

Повідомлялося про наступні побічні реакції у місці введення лікарського засобу: судинний біль, флебіт, тромбоз, інфільтрати або некроз у місці введення, біль, почервоніння, еритема, пухирі, ерозії та виразки, які можуть призвести до некрозу шкіри/м'язів.

Інфекції:бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції, сепсис та септичний шок.

Новоутворення:мієлодиспластичний синдром, гостра мієлоїдна лейкемія, гостра лейкемія.

З боку системи крові та лімфатичної системи:мієлосупресія, панцитопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, лейкопенія, еритропенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура,  тромбоцитопенія, схильність до кровотеч, еозинофілія.

З боку імунної системи:можуть виникати реакції гіперчутливості, у тому числі шок або анафілактоїдні реакції, у таких випадках пацієнти повинні бути під ретельним спостереженням. Якщо виникають такі симптоми як свербіж, висип, припливи, пітливість, задишка і зниження артеріального тиску, лікування необхідно негайно припинити і вжити відповідні заходи.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:шкірні висипання; свербіж, екзема, дерматит, включаючи десквамаційний дерматит, целюліт; алопеція; посилене потовиділення, гарячка; лейкоцитопластичний васкуліт, пурпура.

З боку серцево-судинної системи:артеріальна гіпертензія; припливи.

З боку органів дихання та середостіння:інтерстиціальна пневмонія, бронхоспазм, пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту:

нудота і блювання, іноді одразу після лікування, але вони, як правило, легкі і нетривалі;

діарея, запор, дискомфорт у животі, стоматит, анорексія.

З боку гепатобіліарної системи:паренхіматозні розлади печінки,  холецистит, жовтяниця.

Введення у печінкову артерію може спричинити гастродуоденальні виразки, геморагії, перфорації, розладів печінки і жовчовивідних шляхів, таких як холецистит, холангіт (склероз), білома, некроз жовчних протоків і паренхіматозні захворювання печінки.

З боку нирок:

ниркова недостатність, включаючи гостру, розлади функції нирок, цистит, гемолітичний уремічний синдром або протеїнурія (альбумінурія), гематурія, тяжка нефропатія, набряки.

З боку сечовидільної системи:

внаслідок інстиляції препарату у сечовий міхур  можливі цистит, атрофія сечового міхура, скорочення сечового міхура (полакіурія, дизурія), кальциноз, некроз сечового міхура, перфорація сечового міхура і некроз статевого члена.

Загальні розлади:нездужання, гіпертермія, озноб, набряки, генералізована слабкість та летаргія.

Термін придатності.4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не змішувати в одному шприці з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 1 або 5 флаконів по 10 мг або 20 мг у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Кіова Хакко Кірин Ко.,  Лтд., Японія/Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Japan.

СВУС Фарма, а.с., Чеська Республіка/SVUS Pharma, a.s., Czech Republic.

Нордік Фарма с.р.о., Чеська Республіка/Nordic Pharma s.r.o., Czech Republic.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

1188 Шимотогарі, Нагайзумі-Чо, Сунто-Ган, Шизуока Префектуре, 411-8731, Японія/

1188 Shimotogari, Nagaizumi-Cho, Sunto-Gun, Shizuoka Prefecture, 411-8731, Japan.

Сметаново набережна 1238/20a, 500 02 Храдек Кралове, Чеська Республіка/

Smetanovo nabrezi 1238/20a, 500 02 Hradec Kralove, Czech Republic.

Над Свахем 1766/6, 140 00 Прага 4, Чеська Республіка/

Nad Svahem 1766/6, 140 00 Praha 4, Czech Republic.

Заявник.

Нордік Фарма с.р.о., Чеська Республіка/Nordic Pharma s.r.o., Czech Republic.

Місцезнаходження заявника.

К Рибніку 475, 252 42 Єсеніце, Прага, Чеська Республіка/

K Rybniku 475, 252 42 Jesenice, Praha, Czech Republic.