ЗИДОВУДИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Склад:

діюча речовина: зидовудин;

1 мл розчину містить зидовудину 10 мг;

допоміжні речовини:мальтит, гліцерин, кислота лимонна безводна, натрію бензоат (Е 211), сахарин натрію, ароматизатор полуничний, ароматизатор суничний, вода очищена.

Лікарська формаРозчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна або світло-жовтого кольору рідина з характерним полуничним запахом.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  J05А F01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Зидовудин - противірусний засіб з високою активністю відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи в клітину (як в інфіковану, так і в інтактну), зидовудин за участю клітинних кіназ фосфорилюється з утворенням моно-, ди- і трифосфатних сполук. Зидовудин-трифосфат діє як інгібітор і одночасно як субстрат для зворотної транскриптази вірусу. Утворення вірусної ДНК також блокується завдяки вбудовуванню зидовудину фосфату у відповідні ланцюжки її молекули з подальшим розривом ланцюжків. Конкуруюча взаємодія зидовудину трифосфату зі зворотною транскриптазою вірусу імунодефіциту людини приблизно в 100 разів сильніша, ніж з людською a-полімеразою.

Комбінація зидовудину та ламівудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD4-клітин. Останні клінічні дані свідчать, що зидовудин у комбінації з ламівудином або в інших режимах лікування, що містять ламівудин, значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Зидовудин широко застосовують як компонент антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Дослідженняin vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз більш ефективна для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.

Фармакокінетика

Зидовудин швидко і практично повністю абсорбується з кишечнику, біодоступність зидовудину становить 60-70 %. Максимальна концентрація зидовудину в сироватці крові досягається через 30хвилин і при пероральному застосуванні препарату у дозі 5 мг/кг маси тіла кожні 4 години становить 7,1 мікроМ (1,9 мкг/мл). Зв’язування з білками плазми крові становить 34-38 %.

Проникає крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єри. Концентрація в спинномозковій рідині становить приблизно 50 % від вмісту препарату в плазмі. Виявляється в спермі, грудному молоці, амніотичній рідині, крові плода. Зидовудин не кумулюється. Концентрація препарату в плазмі крові дитини при народженні аналогічна концентрації препарату в плазмі крові матері під час пологів.

Піддається розпаду в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. Основний метаболіт - 5-глюкуронілазидотимідин - екскретується нирками і не виявляє противірусної активності. 30 % препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

При нирковій недостатності можливе накопичення метаболітів, що підвищує ризик токсичної дії. При печінковій недостатності та у хворих на цироз печінки можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивності зв’язування препарату з глюкуроновою кислотою. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не впливають на елімінацію зидовудину.

У дітей віком від 5-6 місяців фармакокінетичний профіль зидовудину подібний до такого у дорослих.

Клінічні характеристики

Показання.

Застосування в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Профілактика трансплацентарного інфікування плода та первинна профілактика ВІЛ-інфекції у новонароджених.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Аномально низька кількості нейтрофілів (менше 0,75х109/л) або аномально низький рівень гемоглобіну (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л).

Гіпербілірубінемія у новонароджених, що потребує додаткового, відмінного від фототерапії лікування, або з підвищенням більше ніж у п’ять разів від норми рівня трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але визначають препарати, при призначенні яких слід бути обережними.

Атоваквон. Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак, відповідно до фармакокінетичних даних, атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовудину до рівня його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33 %, а пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненоїPneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин.Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих засобів.

Ламівудин.Помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн.Повідомлялося про низький рівень фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували зидовудин, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Вальпроєва кислота, флуконазол або метадон.Було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується AUC зидовудину з відповідним зниженням його кліренсу. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість цього явища невідома. Пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Пробенецид.За обмеженими даними, пробенецид збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою «концентрація/час» зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується в присутності пробенециду. Пацієнти, які отримують обидва ці препарати, повинні знаходитись під наглядом для виявлення ознак гематологічної токсичності.

Рибавірин.Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити зидовудин іншим препаратом у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин.За обмеженими даними, сумісне застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 ±34 %. Це може спричинити повну або часткову втрату ефективності зидовудину. Сумісного застосування зидовудину та рифампіцину слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»), проте клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин.Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші взаємодії.Інші активні речовини, серед яких ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для довготривалого лікування, в комбінації із зидовудином.

Сумісне застосування, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії зидовудину. Коли спільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності - зменшувати дозу одного або кількох препаратів.

Оскільки деякі хворі, які отримують зидовудин, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на зидовудин.

Особливості застосування.

Хворих необхідно застерегти щодо одночасного самостійного застосування препарату з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або ставудину із зидовудином.

Хворим необхідно повідомити, що лікування не попереджає трансмісію ВІЛ іншим особам при статевому контакті або контакті із зараженою кров’ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.

Зидовудин не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що не лікувалися зидовудином. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на фоні тривалого лікування зидовудином ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування зидовудином з метою попередження ВІЛ-трансмісії до плода, мають знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції.

У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на фоні лікування зидовудином можна очікувати розвитку анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка спостерігається раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (вторинної відносно нейтропенії), що відбувається частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг (120-150 мл) на добу) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналіз крові не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають нечасто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1-3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів від 0,75х109/л до 1,0х109/л може виникнути необхідність у зменшенні дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання - коротка (2-4 тижні) перерва у лікуванні зидовудином. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову розпочати терапію зидовудином у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози зидовудину не виключає необхідності гемотрансфузій (див. розділ «Протипоказання»).

Лактоацидоз.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. Більшість таких випадків спостергілась у жінок. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, коінфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибаверином.

За пацієнтами, які мають підвищений ризик, необхідний подальший нагляд.

Мітохондріальні дисфункції.

Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів у внутрішньоутробний або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів у період внутрішньоутробного розвитку, потребує клінічного та лабораторного нагляду та повного дослідження щодо можливого виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див розділ «Побічні реакції»).

Тоді як при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з клінічним станом.

Хвороби печінки.

Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5-6 за шкалою Чайлда-П’ю) є подібним до такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу зидовудину не потрібно. Для пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7-15 за шкалою Чайлда-П’ю) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через значну різницю експозицій зидовудину, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які приймають комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і потребують медичного нагляду. У разі появи ознак ускладнення хвороби печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci ( P . Carinii ) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно негайно дослідити, а за необхідності - розпочати їх лікування.

Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається не з’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим аналогом зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Даних про вплив зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність.

Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними про застосування зидовудину в період вагітності, застосовувати зидовудин до 14 тижнів вагітності можна лише тоді, коли потенційна користь для жінки буде вищою, ніж можливий ризик для плода.

Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів під час внутрішньоутробного періоду або під час пологів. Клінічне значення цього невідоме. Є також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинний взаємозв’язок між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів під час внутрішньоутробного періоду або під час пологів не встановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів при лікуванні вагітних з метою запобігання вертикальній трансмісії ВІЛ.

Трансмісія від матері до дитини.

Застосування зидовудину жінкам з терміном вагітності більше 14 тижнів та подальше лікування новонароджених призвело до значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до дитини (23% у плацебо-групі порівняно з 8 % у групі, яка лікувалась зидовудином). Пероральну терапію зидовудином починали між 14-м і 34-м тижнем вагітності і продовжували до початку пологів. Під час пологів зидовудин застосовувався внутрішньовенно. Новонароджені отримували зидовудин до досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, які не могли перорально приймати зидовудин, призначали препарат внутрішньовенно.

За даними Таїландського дослідження CDC, застосування лише пероральної форми зидовудину з 36-го тижня вагітності до початку пологів зменшувало рівень трансмісії ВІЛ від матері до дитини з 19 % у плацебо-групі до 9 % у групі, що отримувала зидовудин. У цьому дослідженні ніхто з матерів не годував дитину груддю.

Даних про віддалений вплив зидовудину на плід та немовля немає. З огляду на дані досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних щодо інфікованих і неінфікованих немовлят, яким застосовують зидовудин, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися зидовудином, мають знати про це.

Годування груддю

Експерти охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості утримуватися від годування груддю, щоб запобігти передачі ВІЛ. Після застосування одноразової дози зидовудину 200 мг (20 мл) ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові була приблизно однаковою. Враховуючи, що зидовудин і вірус потрапляють у грудне молоко, жінкам, які приймають препарат, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу зидовудину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. З огляду на дані фармакології активної речовини, не очікується будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди враховувати загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.

Терапію зидовудином повинен починати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Застосування для лікування дорослих та дітей, маса тіла яких становить не менше 30 кг.Рекомендованою дозою зидовудину у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 250мг (25 мл) або 300 мг (30 мл) 2 рази на добу.

Діти.

Діти, маса тіла яких становить від 9 до 30 кг. Рекомендованою дозою зидовудину є 9 мг/кг маси тіла 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Максимальна доза не повинна перевищувати 300 мг (30 мл) 2 рази на добу.

Діти, маса тіла яких становить від 4 до 9 кг.Рекомендованою дозою зидовудину є 12 мг/кг маси тіла 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Діти, маса тіла яких менше 4 кг. Наявні дані не дають можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї групи дітей.

Попередження трансмісії від матері до дитини.

Було встановлено, що ефективними є такі режими дозування зидовудину.

Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) - 500 мг (50 мл) на добу перорально (100 мг (10 мл) 5 разів на добу) до початку пологів. Під час пологів зидовудин призначають внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом години з подальшою внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год до моменту перерізання пуповини.

Новонародженим зидовудин призначають у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, яким неможливо давати препарат перорально, призначають зидовудин внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.

Дослідження Таїландських центрів контролю захворюваності.

Рекомендованою дозою зидовудину для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності є 300 мг (30 мл) 2 рази на добу до початку пологів, потім 300 мг (30 мл) препарату кожні 3 години від початку пологів до народження дитини.

Ниркова недостатність.

Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <10 мл/хв) відповідною дозою буде 300-400 мг (30-40 мл) на добу. Подальша корекція дози може бути необхідною на підставі гематологічних показників.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг (10 мл) кожні 6 або 8 годин.

Печінкова недостатність.

У хворих на цироз печінки спостерігається кумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. При відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.

Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується в межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів - у межах від 0,75х109/л до 1,0х109/л, може бути необхідним зменшення дози (дозу розраховують на основі ознак відновлення кісткового мозку залежно від індивідуального клінічного стану пацієнта) або перерва (2-4 тижні) у лікуванні зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі літнього віку.

Фармакокінетика зидовудину у хворих віком понад 65 років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування зидовудину.

Діти.

Зидовудин у вигляді розчину орального застосовують у педіатричній практиці, починаючи з народження дитини.

Передозування.

Симптоми.Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції» (підвищена втомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. Повідомлялося, що при прийомі пацієнтом невідомої кількості зидовудину рівень зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищував нормальні терапевтичні рівні, але при цьому не спостерігалося короткострокових клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.

Лікування. У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації (див. розділ «Побічні реакції») та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають незначний вплив на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Побічні реакції.

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

На фоні лікування зидовудином спостерігаються нижченаведені побічні ефекти.

З боку крові та лімфатичної системи.

Анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг (120-150 мл) на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може виникнути необхідність у зменшенні дози або відміні терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці.

Тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку; істинна еритроцитарна анемія; апластична анемія.

Порушення метаболізму.

Гіперлактатемія; лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»), анорексія. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Порушення психіки.

Неспокій, депресія.

З боку нервової системи.

Головний біль; запаморочення; безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

З боку серцево-судинної системи.

Кардіоміопатія.

З боку дихальної системи.

Задишка; кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота; блювання, біль у животі, діарея; метеоризм; пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, диспепсія, панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну; печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Висип, свербіж; пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин.

Міальгія, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часте сечовиділення.

З боку статевих органів та молочної залози.

Гінекомастія.

Інші.

Погане самопочуття; пропасниця, генералізований біль, астенія; озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти та інших частих побічних реакцій суттєво зменшується після кількох тижнів терапії зидовудином.

Побічні ефекти при попередженні трансмісії від матері до дитини

У ході плацебоконтрольованого дослідження зидовудин у рекомендованих дозах добре переносився вагітними. Частота побічних реакцій була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувались зидовудином, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія проходила через 6 тижнів після завершення лікування зидовудином. Інші побічні реакції та зміни лабораторних даних були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась зидовудином. Даних про віддалений вплив препарату на плід та немовля немає.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота виникнення цього побічного ефекту невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.2 роки.

Розчин оральний придатний до застосування протягом одного місяця після першого розкриття.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 оС.Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 200 мл у банці зі скла. По 1 банці разом зі шприцом місткістю 10 мл у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лек арственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав:

действующее вещество: зидовудин;

1 мл раствора содержит зидовудина 10 мг;

вспомогательные вещества:мальтит, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат (Е 211), сахарин натрия, ароматизатор клубничный, ароматизатор земляничный, вода очищенная.

Лекарственная форма.Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость с характерным клубничным запахом.

Фармакотерапевтическая группа.Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Зидовудин.

Код АТС  J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Зидовудин - противовирусное средство с высокой активностью относительно ретровирусов, включая вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Конкурентно блокирует обратную транскриптазу, избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как инфицированную, так и в интактную), зидовудин при участии клеточных киназ фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений. Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы вируса. Образование вирусной ДНК также блокируется благодаря встраиванию зидовудина фосфата в соответствующие цепочки ее молекулы с последующим разрывом цепочек. Конкурирующее взаимодействие зидовудина трифосфата с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита человека приблизительно в 100 раз сильнее, чем с человеческой a-полимеразой.

Комбинация зидовудина и ламивудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD4-клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что зидовудин в комбинации с ламивудином или в других режимах лечения, содержащих ламивудин, значительно снижает риск прогрессирования болезни и смертность от нее.

Зидовудин широко применяют как компонент антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Исследованияin vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин быстро и практически полностью абсорбируется из кишечника, биодоступность зидовудина составляет 60-70 %. Максимальная концентрация зидовудина в сыворотке крови достигается через 30 минут и при пероральном применении препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 4 часа составляет 7,1 микроМ (1,9 мкг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет 34-38 %.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет приблизительно 50 % от содержания препарата в плазме. Выявляется в сперме, грудном молоке, амниотической жидкости, крови плода. Зидовудин не кумулируется. Концентрация препарата в плазме крови ребенка при рождении аналогична концентрации препарата в плазме крови матери во время родов.

Подвергается распаду в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин - экскретируется почками и не выявляет противовирусной активности. 30 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

При почечной недостаточности возможно накопление метаболитов, что повышает риск токсического действия. При печеночной недостаточности и у больных циррозом печени возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания препарата с глюкуроновой кислотой. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина.

У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина подобный такому у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

Профилактика трансплацентарного инфицирования плода и первичная профилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (меньше 0,75х109/л) или аномально низкий уровень гемоглобина (меньше 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, требующая дополнительного, отличительного от фототерапии лечения, или с повышением более чем в пять раз от нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но определяют препараты, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон. Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, в соответствии с фармакокинетическими данными, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до уровня его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызваннойPneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиваться частота побочных эффектов, связанных с более высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин.Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует придерживаться 2-часового интервала между применением этих средств.

Ламивудин.Умеренное увеличение Сmax (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин.Сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получающих зидовудин, хотя у одного больного был выявлен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон.Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается AUC зидовудина с соответствующим снижением его клиренса. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробеницид.По ограниченным данным, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида. Пациенты, получающие оба этих препарата, должны находиться под наблюдением для выявления признаков гематологической токсичности.

Рибавирин.Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Рифампицин.По ограниченным данным, совместное применение зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48 ±34 %. Это может вызвать полную или частичную потерю эффективности зидовудина. Совместного применения зидовудина и рифампицина следует избегать (см. раздел «Особенности применения»), однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин.Зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется совмещать с зидовудином.

Другие взаимодействия.Другие активные вещества, среди которых ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого угнетения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для длительного лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости - уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, получающие зидовудин, могут страдать оппортунистическими инфекциями, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличения частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Больных необходимо предупредить об одновременном самостоятельном применении препарата с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином.

Больным необходимо сообщить, что лечение не предупреждает трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому необходимо применять соответствующие средства безопасности.

Зидовудин не вылечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестный.

Беременные, решающие вопрос о лечении зидовудином з целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к плоду, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать возникновения анемии (обычно не раньше 6 недель от начала лечения, но иногда наблюдается раньше), нейтропении (обычно не раньше 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (вторичной относительно нейтропении), что происходит чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг (120-150 мл) в сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-инфекции.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализ крови не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 3месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов от 0,75х109/л до 1,0х109/л может возникнуть необходимость уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга; другой способ ускорить выздоровление - короткий (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий (см. раздел «Противопоказания»).

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. Большинство таких случаев наблюдались у женщин. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких или больше месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особенный риск составляют пациенты, коинфицированные гепатитом С и лечащиеся альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами, которые составляют повышенный риск, необходимо последующее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые подверглись влиянию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергся влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в период внутриутробного развития, требует клинического и лабораторного наблюдения и полного обследования относительно возможного возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антриретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений на дорсоцервикальных участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Так как при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или нескольких специфичных побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеуказанных побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушений распределения липидов следует проводить согласно клиническому состоянию.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда-Пью) является подобным к такому, который наблюдается у здоровых добровольцев, поэтому изменять дозу зидовудина нет необходимости. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда-Пью) специфичных дозовых рекомендаций сделать нельзя через значительную разницу экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применении этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и требуют медицинского наблюдения. В случае появления признаков осложнений болезни печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями илиPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления должны быть незамедлительно исследованы, а при необходимости - начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомитоз и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным, может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупресию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимающих зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцированной анемией в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность.

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченным данным относительно применения зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно только тогда, когда потенциальная польза для женщины будет выше, чем возможный риск для плода.

Существуют сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также единичные сообщения о задержке развития, приступах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время внутриутробного периода или во время родов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку.

Применение зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку (23 % в плацебо-группе по сравнению с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-ой и 34-ой неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применялся внутривенно. Новорожденные получали зидовудин до достижения возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применение только пероральной формы зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, получающей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Данных об отдаленном влиянии зидовудина на плод и младенцев нет. Ввиду данных исследования канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которым применяют зидовудин, неизвестна. Однако беременные, решающие лечится зидовудином, должны знать об этом.

Кормление грудью.

Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления грудью, чтобы предупредить передачу ВИЧ. После применения одноразовой дозы зидовудина 200 мг (20 мл) ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, женщинам, принимающим препарат, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследования влияния зидовудина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Ввиду данных фармакологии активного вещества, не предполагается какого-либо вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопросов о возможности выполнения этих видов деятельности.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют независимо от приема пищи.

Терапию зидовудином должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Применение для лечения взрослых и детей, масса тела которых составляет не менее 30 кг .Рекомендуемой дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами является 250 мг (25 мл) или 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки.

Дети.

Дети, масса тела которых составляет от 9 до 30 кг . Рекомендуемой дозой зидовудина является 9 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Максимальная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки.

Дети, масса тела которых составляет от 4 до 9 кг .Рекомендуемой дозой зидовудина является 12 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети, масса тела которых меньше 4 кг.Имеющиеся данные не дают возможности рекомендовать специальное дозирование для этой группы детей.

Предупреждение трансмиссии от матери к ребенку.

Было установлено, что эффективными являются следующие режимы дозирования зидовудина.

Рекомендуемая доза препарата для беременных женщин (беременность свыше 14 недель) - 500мг (50 мл) в сутки перорально (100 мг (10 мл) 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин назначают внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей внутривенной инфузией по 1 мг/кг/час до момента перерезания пуповины.

Новорожденным зидовудин назначают в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Младенцам, которым невозможно давать препарат перорально, назначают зидовудин внутривенно в дозе 1,5мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Исследования Таиландских центров контроля заболеваемости.

Рекомендуемой дозой зидовудина для беременных женщин после 36 недель беременности является 300 мг (30 мл) 2 раза в сутки до начала родов, потом 300 мг (30 мл) препарата каждые 3часа от начала родов до рождения ребенка.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) соответствующей дозой будет 300-400 мг (30-40 мл) в сутки. Дальнейшая коррекция дозы может быть необходима на основании гематологических показателей.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют значительного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемой дозой является 100 мг (10 мл) каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается кумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходимой коррекция дозы, но ввиду недостаточности данных четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов - в пределах от 0,75х109/л до 1,0х109/л, может быть необходимым уменьшение дозы (дозу рассчитывают на основании признаков восстановления костного мозга в зависимости от индивидуального клинического состояния пациента) или перерыв (2-4 недели) в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Но эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и во время применения зидовудина.

Дети.

Зидовудин в виде раствора орального применяют в педиатрической практике, начиная с роджения ребенка.

Передозировка.

Симптомы.Специфичных симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме приведенных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. Сообщалось, что при приеме пациентом неизвестного количества зидовудина уровень зидовудина в крови более чем в 16 раз превышал нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось краткосрочных клинических, биохимических или гематологических последствий.

Лечение.В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью выявления признаков интоксикации (см. раздел «Побочные реакции») и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции.

Характер побочных реакций у детей и взрослых подобный.

На фоне лечения зидовудином наблюдаются нижеперечисленные побочные эффекты.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Чаще это встречается при применении высоких доз (1200-1500 мг (120-150 мл) в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при плохом резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или отмене терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количества нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке.

Тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга; истинная эритроцитарная анемия; апластическая анемия.

Нарушения метаболизма.

Гиперлактатемия; лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную комбинацию антиретровирусных препаратов.

Нарушения психики.

Беспокойство, депрессия.

Со стороны нервной системы.

Головная боль; головокружение; бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной

активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы.

Одышка; кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота; рвота, боль в животе, диарея; метеоризм; пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Повышение уровня печеночных ферментов и билирубина; печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Высыпания, зуд; пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей.

Миалгия; миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частое мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы.

Гинекомастия.

Другие.

Плохое самочувствие; лихорадка, генерализованная боль, астения; озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

По данным клинических исследований, частота возникновения тошноты и других частых побочных реакций существенно уменьшается после нескольких недель терапии зидовудином.

Побочные эффекты при предотвращении трансмиссии от матери к ребенку.

В ходе плацебоконтролированного исследования зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных реакций была такой же, как и в группе, получающей плацебо.

По данным этого же исследования уровень гемоглобина у младенцев, которых лечили зидовудином, был немного ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия исчезала через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные реакции и изменения лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и в группе, которая лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влиянии препарата на плод и младенца нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, ассоциированных с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляцию жира у дорсоцервикальных участках («горб бизона»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, инсулинрезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом вначале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или долгосрочной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.2 года.

Раствор оральный пригодный к применению в течение одного месяца после первого вскрытия.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 оС.Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 200 мл в банке со стекла. По 1 банке вместе со шприцем вместимостью 10 мл в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.