БІПЕРИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

БІПЕРИН

(BIPERIN)

Склад:

діюча речовина: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату еквівалентно амлодипіну 5 мг; аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, целюлоза мікро-кристалічна, крохмаль прежелатинізований, кальцію карбонат, полісорбат 80, вода очищена, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; суміш для плівкового покриття:Опадрай ІІ 85F18422 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з гіпертензією, які мають три супутніх фактори серцево-судинного ризику, нормальний або помірно підвищений рівень холестерину, не мають клінічних проявів ішемічної хвороби серця, у випадках коли вважається доцільним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину, при неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

-Підвищена чутливість до дигідропіридинів, амлодипіну та аторвастатину або до допоміжних речовин препарату;

- активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;

- комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- шок (включаючи кардіогенний шок);

- обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня); - гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда (у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда).

Спосіб застосування та дози. Біперин призначений для перорального застосування.

Застосовують дорослим 1 таблетку (5 мг/10 мг) 1 раз на добу.

Препарат можна приймати у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.

Біперин можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Необхідно уникати комбінації Біперину з фібратами.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів із порушенням ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Біперин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

Побічні реакції.

Небажані явища, які можуть спостерігатися при прийомі аторвастатину або амлодипіну окремо, можна розглядати як потенційні побічні ефекти при прийомі препарату Біперин.

Небажані явища, наведені нижче за системами органів і частотою згідно з MedDRA, стосуються окремо амлодипіну та аторвастатину.

Дуже часті: ³ 1/10, часті: ³ 1/100 і < 1/10, нечасті: ³ 1/1000 і < 1/100, поодинокі: ³ 1/1000 і < 1/100, рідкісні: < 1/10000, невідомо (частоту не можна оцінити з наявних даних).

Передозування.

Інформація про передозування Біперином у людей відсутня.

Є окремі дані про навмисне передозування амлодипіну у людей. Значне передозування може призвести до надмірної вазодилатації з наступною помітною та, ймовірно, тривалою системною артеріальною гіпотензією. Будь-яка артеріальна гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає моніторингу у відділенні інтенсивної терапії.

Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати вазоконстриктор. Амлодипін не піддається діалізу.

Специфічне лікування передозування аторвастатином відсутнє. Якщо сталося передозування, пацієнта потрібно лікувати симптоматично і розпочинати, при необхідності, підтримувальні заходи. Необхідно вести моніторинг функції печінки та рівнів креатинфосфокінази (КФК). Через значне зв’язування препарату з білками плазми не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Біперин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Жінкам репродуктивного віку слід вживати відповідних контрацептивних заходів. Холестерин та його похідні дуже важливі для розвитку плода, тому під час вагітності ризик пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає над користю, що очікується від лікування статином.

При виявленні вагітності під час лікування прийом Біперину необхідно припинити.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає амлодипін у материнське молоко, однак, оскільки аторвастатиновий компонент Біперину все ж потрапляє в нього, Біперин протипоказаний під час годування груддю.

Діти. Безпека та ефективність Біперину для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати Біперин для цієї категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Вплив на печінку

Результати печінкових тестів необхідно визначати перед початком лікування, періодично після лікування, а також у разі появи симптомів, що свідчать про ураження печінки, якщо рівні трансаміназ підвищені, необхідно контролювати їх до нормалізації показників.

Якщо рівні АЛТ або АСТ залишаються підвищеними більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

Через наявність аторвастатинового компонента, Біперин необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, мають з печінкову недостатність та/чи з захворювання печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м’язи

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м’язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (>10-кратної ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності, а у рідкісних випадках можуть бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, регулярний контроль рівнів КФК або інших м’язових ферментів не потрібен. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м’язів та пацієнтів з м’язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед початком лікування

Пацієнтам зі схильністю до гострого некрозу скелетних м’язів Біперин необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень креатинфосфокінази необхідно вимірювати у таких випадках:

- у людей літньогу віку (понад 70 років);

- при нирковій недостатності;

- при гіпотиреозі;

- при спадкових м’язових розладах в особистому або сімейному анамнезі;

- при м’язовій токсичності, пов’язаній із застосуванням статинів або фібратів в анамнезі;

- при зловживанні алкоголем.

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і рекомендується вести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (>5-кратної ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання креатинфосфокінази

Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини ймовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо рівні КФК у 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування

Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість м’язів через незрозумілі причини, особливо якщо вони супроводжуються загальною слабкістю чи підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнти отримують лікування, необхідно виміряти їх рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратної ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють незручності у повсякденному житті, можливе припинення лікування, навіть якщо рівні КФК не перевищують п´ятикратної ВМН.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можливе повторне застосування Біперину при ретельному моніторингу.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проведено жодного дослідження для з’ясування впливу Біперину на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Однак беручи до уваги фармакологічні властивості амлодипінового компонента Біперину, при керуванні транспортними засобами або при роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Супутнє лікування іншими лікарськими засобами

Не рекомендується комбінація Біперину з дантроленом (інфузія), гемфіброзилом та іншими фібратами.

Як і у випадку з іншими лікарськими препаратами класу статинів, ризик гострого некрозу м’язів та міопатії зростає при сумісному прийомі Біперину та лікарських засобів, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі, таких як: імуносупресори, наприклад циклоспорин; макролідні антибіотики, наприклад еритроміцин; кларитроміцин; азольні протигрибкові засоби, наприклад інтраконазол, кетоконазол, нефазодон; ліпідомодифікаційні дози ніацину; гемфіброзил, інші похідні фіброєвої кислоти або інгібітори протеази ВІЛ.

Не рекомендується комбінація аторвастатину та фузидової кислоти. При лікуванні фузидовою кислотою, можливо, буде доцільно тимчасово призупинити прийом аторвастатину.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину

Серед пацієнтів без ішемічної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA), ризик геморагічного інсульту є вищим у пацієнтів, які початково отримують 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо. Підвищений ризик відзначається, зокрема, у пацієнтів з передуючим геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та позитивних ефектів 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легенів

Під час лікування деякими статинами спостерігалися виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні. Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом

Дослідження взаємодії лікарських препаратів у разі прийому 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину свідчить, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 %.

Дослідження лікарської взаємодії Біперину з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, що описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Небажана комбінація

Дантролен (інфузія): у тварин при внутрішньовенному введенні верапамілу і дантролену незмінно спостерігалася летальна фібриляція шлуночків.

Необхідно уникати комбінації амлодипіну і дантролену.

Комбінації, що вимагають обережності

Баклофен: посилює гіпотензивну дію. Необхідно вести моніторинг артеріального тиску та коригувати при необхідності дозу гіпотензивного препарату.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, рифампін): ризик зниження рівнів блокаторів кальцієвих каналів у плазмі внаслідок підсилення цими індукторами печінкового метаболізму. Необхідно вести клінічний моніторинг. Корекцію дози амлодипіну, при необхідності, проводять під час лікування такими індукторами та після припинення їх прийому.

Комбінації, на які слід звернути увагу:

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підсилення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підсилення гіпотензивної дії внаслідок додавання небажаних ефектів. Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: гіпотензивна дія і ризик підсилення ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): ризик артеріальної гіпотензії та серцевої недостатності у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю (негативний інотропний ефект дигідропіридинів in vitro залежить від препаратів, які можуть підсилити негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування при наявності бета-блокаторів може мінімізувати діючу групу симпатичних рефлексивних реакцій у випадку надмірної гемодинамічної реперкусії.

Кортикостероїд, тетракозактид: ослаблення гіпотензивної дії (ефект утримання води та натрію).

Інші гіпотензивні препарати: сумісне застосування амлодипіну з іншим гіпотензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензину ІІ, діуретиком, інгібітором АПФ) може підсилити гіпотензивну дію амлодипіну. Необхідно з обережністю призначати лікування тринітратом, нітратами або іншими вазодилаторами.

Силденафіл: одноразова доза силденафілу 100 мг не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну у суб’єктів з ідіоматичною гіпертензією. При застосуванні комбінації амлодипіну і силденафілу кожен препарат впливав на зниження артеріального тиску незалежно.

У дослідженнях взаємодії показано також, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливали на фармакокінетику амлодипіну.

Взаємодії, пов’язані з аторвастатином

Протипоказані комбінації

Інтраконазол, кетоконазол: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Телітроміцин: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів (знижений метаболізм аторвастатину).

Небажана комбінація

Гемфіброзил та інші фібрати: підвищений ризик небажаних ефектів (дозозалежних), таких як гострий некроз скелетних м’язів.

Комбінації, що вимагають обережності

Інгібітори цитохрому P450 3A4: аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Взаємодія може мати місце, коли аторвастатин приймають з інгібіторами цитохрому P450 3A4 (наприклад імуносупресорами, такими як циклоспорин, макролідними антибіотиками, наприклад еритроміцином і кларитроміцином, нефазодоном, азольними протигрибковими засобами та інгібіторами протеази ВІЛ). Сумісний прийом може призвести до підвищених плазмових концентрацій аторвастатину. Тому, коли аторвастатин застосовується у поєднанні з такими лікарськими засобами, необхідно вживати спеціальні застережні заходи.

У випадку коли вважається необхідним прийом цих лікарських засобів одночасно з аторвастатином, необхідно проаналізувати користь та ризик такого супутнього лікування. Тому при прийомі із зазначеними вище препаратами може бути доцільним зниження початкових та підтримувальних доз аторвастатину.

Інгібітори транспортерів: аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортерів, які можуть пригнічуватися супутніми лікарськими препаратами, такими як циклоспорин, що в результаті збільшує біодоступність аторвастатину. Сумісний прийом 10 мг аторвастатину та 5,2 мг/кг/добу циклоспорину веде до зростання в 7,7 разу експозиції аторвастатину. У разі коли сумісний прийом аторвастатину і циклоспорину вважається необхідним, доза аторвастатину не має перевищувати 10 мг.

Індуктори цитохрому P450 3A4: сумісний прийом аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренцом, рифампіном, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифабутином або звіробоєм) може призвести до змінного зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Це зниження може досягати максимального значення 80 % при застосуванні рифампіну. Для забезпечення ефективності необхідно вести моніторинг рівнів холестерину.

Інгібітори протеази: сумісний прийом аторвастатину та інгібіторів протеази, відомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, був пов’язаний з підвищеними плазмовими концентраціями аторвастатину.

Варфарин: одночасний прийом аторвастатину може підсилити антикоагулянтний ефект варфарину, що веде до ризику кровотечі. Необхідно проводити моніторинг стану пацієнта, оскільки може виникнути потреба в корекції дозування перорального антикоагулянту.

Фузидова кислота: у пост маркетингових дослідженнях застосування аторвастатину та фузидової кислоти, які приймали одночасно, повідомлялося про пов’язані з м’язами явища, включаючи гострий некроз скелетних м’язів, що характерно і для інших статинів. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Потрібно проводити ретельний моніторинг стану пацієнта і, може бути доцільним тимчасово припиняти лікування.

Ніацин: ризик міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази при одночасному прийомі ліпідомодифікаційних доз ніацину зростає, і в поодиноких випадках результатом стає гострий некроз скелетних м’язів з нирковою дисфункцією, вторинною відносно міоглобінурії. Тому необхідно зважити користь та ризик супутнього лікування.

Комбінації, на які слід звернути увагу

Антацид: сумісний прийом аторвастатину з пероральною суспензією антациду (гідроксиди алюмінію та магнію) знижує плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту приблизно на 35 %. Однак зниження холестерину ЛНЩ не змінювалося.

Грейпфрутовий сік: зростання плазмових концентрацій гіполіпідемічних препаратів з ризиком настання небажаних явищ, таких як м’язові явища.

Пероральні контрацептиви: сумісний прийом аторвастатину з пероральним контрацептивом зумовлює зростання плазмових концентрацій норетиндрону і етинілестрадіолу. Призначаючи дози пероральних контрацептивів, необхідно врахувати підвищення концентрації.

Колестипол: при сумісному прийомі колестиполу з аторвастатином плазмові концентрації аторвастатину та його активного метаболіту є нижчими (приблизно на 25 %). Однак ліпідні ефекти сильніші тоді, коли аторвастатин та колестипол приймаються сумісно, ніж коли їх приймають окремо.

Інші взаємодії:

Дилтіазем HCl: сумісний прийом 40 мг аторвастатину з 240 мг дилтіазему призводить до 51 % зростання експозиції аторвастатину.

Феназон: сумісний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстрував незначний або ж непомітний вплив на кліренс феназону. Не спостерігалося ніякої взаємодії з НПЗП, антибіотиками, гіпоглікемічними засобами, циметидином та дигоксином.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Біперин як комбінація амлодипіну з аторвастатином має подвійний механізм дії: дія амлодипіну як дигідропірединового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) і дія пригнічення аторвастатином ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипіновий компонент Біперину пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладких м’язів судин і м’язів серця. Аторвастатиновий компонент є потужним селективним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що конвертує 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А у мевалонат - попередник стеролів, у тому числі і холестерину.

Для комбінації амлодипіну з аторвастатином не спостерігається модифікації впливу амлодипіну на систолічний артеріальний тиск порівняно з монотерапією амлодипіном.

Аналогічно в комбінації амлодипіну з аторвастатином не спостерігається модифікації впливу аторвастатину на холестерин ЛНЩ порівняно з монотерапією аторвастатином.

Комбінація амлодипіну з аторвастатином призводить до суттєвого зниження ризику у композитній первинній кінцевій точці летальної ІХС та нелетального інфаркту міокарда (ІМ) порівняно з комбінаціями амлодипін + плацебо і атенолол + аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижується при обох режимах лікування, але значно більше при режимі амлодипін + аторвастатин, ніж при режимі атенолол + аторвастатин.

Амлодипін знижує кількість летальних ІХС і нелетальних ІМ та летальність з усіх причин тією ж мірою, що й хлорталідон.

80 мг аторвастатину знижують ризик летальної ІХС або нелетального ІМ смертельного або несмертельного інсульту на 15 % порівняно з плацебо. 80 мг аторвастатину знижують частоту ішемічного нападу і підвищують частоту геморагічного інсульту порівняно з плацебо. Ризик геморагічного інсульту зростає у пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом, а ризик ішемічного нападу для цих груп є подібним. Ризик геморагічного інсульту зростає у пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом, але знижується також ризик ішемічного нападу у цих пацієнтів. Можливо, ризик інсульту зростає у пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом, які отримують 80 мг аторвастатину на добу.

Фармакокінетика

Комбінація амлодипін + аторвастатин

Після перорального прийому спостерігаються два чітких піки плазмових концентрацій. Перший, у межах від 1 до 2 годин після прийому, зумовлений аторвастатином; другий, між 6 і 12 годинами після прийому, зумовлений амлодипіном. Швидкість і ступінь всмоктування (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину у комбінації амлодипін + аторвастатин несуттєво відрізняється від біодоступності амлодипіну та аторвастатину при сумісному прийомі окремо таблеток амлодипіну та аторвастатину.

На біодоступність амлодипіну у комбінації амлодипін + аторвастатин не впливає прийом препарату після їди. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування аторвастатину із комбінації амлодипін + аторвастатин приблизно на 32 % та 11 % відповідно, за оцінками Cmax і AUC, аналогічні зниження плазмових концентрацій після їди спостерігаються для аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛНЩ (див. нижче).

Амлодипін

Всмоктування: після перорального прийому терапевтичних доз тільки амлодипіну всмоктування призводить до появи піка плазмових концентрацій у межах 6-12 годин після прийому дози препарату. За оцінками, абсолютна біодоступність знаходиться у межах від 64 до 80 %.

Об’єм розподілу складає приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не змінюється при прийнятті їжі.

Розподіл: у пацієнтів з гіпертензією приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується білками плазми.

Біотрансформація: амлодипін інтенсивно (близько 90 %) конвертується в неактивні метаболіти шляхом печінкового метаболізму.

Екскреція: виведення амлодипіну з плазми є двофазним процесом з кінцевим періодом напіввиведення близько 30-50 годин. Плазмові рівні стабільного стану досягаються після 7-8 днів безперервного прийому препарату. З сечею виводиться 10 % вихідного амлодипіну і 60 % його метаболітів.

Аторвастатин

Всмоктування: аторвастатин швидко всмоктується, максимальні плазмові концентрації досягаються у межах від 1 до 2 годин. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний препарат) приблизно 12 %, а системна біодоступність для пригнічення ГМГ-КоА-редуктази складає приблизно 30 %. Низька системна біодоступність пов’язана з пресистемним кліренсом у шлунково-кишковій слизовій оболонці та/чи пресистемним печінковим метаболізмом. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування приблизно на 25 % і 9 % відповідно, за оцінками Cmax і AUC, зниження холестерину ЛНЩ подібне, незалежно від того, чи аторвастатин приймають з їжею, чи без неї. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно на 30 % для Сmax і AUC) після вечірнього прийому препарату порівняно з ранковим прийомом. Однак зниження холестерину ЛНЩ таке ж саме, незалежно від часу доби прийому препарату.

Розподіл: середній об’єм розподілу аторвастатину приблизно 381 літр. Понад 95 % аторвастатину зв’язується з білками плазми.

Метаболізм:аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення. Пригніченняin vitro ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентне такому ж пригніченню аторвастатином. Приблизно 70 % інгібіторної активності щодо циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами.

Екскреція: аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму. Однак цей препарат, очевидно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми у людей складає приблизно 14 годин, а період напівжиття інгібіторної активності для ГМГ-КоА-редуктази складає від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому аторвастатину із сечею виділяється менше 2 % дози.

Застосування амлодипіну та аторвастатину в особливих популяціях

Пацієнти літнього віку: час досягнення максимальних концентрацій амлодипіну у плазмі подібний як у пацієнтів літнього віку подібний до такого, як і у більш молодих людей. Кліренс амлодипіну проявляє тенденцію до зниження, що веде до збільшення AUC та періоду напіввиведення. Зростання AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів з застійною серцевою недостатністю є такими, як очікувались.

Плазмові концентрації аторвастатину у здорових суб’єктів літнього віку (понад 65 років) вище (приблизно на 40 % для Cmax та 30 % для AUC), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані дозволяють припустити більше зниження рівня ЛНЩ у популяції людей літнього віку порівняно з молодими дорослими людьми при будь-якій дозі аторвастатину.

Діти: фармакокінетичні дані щодо популяції дитячого віку відсутні.

Стать: концентрації аторвастатину у плазмі у жінок відрізняються від концентрацій у плазмі у чоловіків (приблизно на 20 % вище для Сmax і на 10 % менше для AUC). Ці відмінності не є клінічно значимими і не призводять до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди для чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність не впливає суттєво на фармакокінетику амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу. Тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати звичайну початкову дозу амлодипіну.

Ниркова недостатність не впливає на плазмові концентрації аторвастатину або на зниження холестерину ЛНЩ, таким чином для пацієнтів з нирковою дисфункцією немає необхідності корегувати дозу аторвастатину.

Печінкова недостатність:у пацієнтів з печінковою недостатністю знижений кліренс амлодипіну, що призводить до зростання AUC приблизно на 40-60 %. Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Плазмові концентрації аторвастатину у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) помітно підвищуються (приблизно 16-кратно для Cmax і 11-кратно для AUC).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого кольору овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «АА» з одного боку.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

1.Актавіс АТ.

2. Актавіс Лтд.

Місцезнаходження. 1.Рейк’явікурвегур 78, IC-220, Хафнарфйордур, Ісландія.

2. БЛБ 016, Промислова зона Бюлебель, Зейтун, ZNТ3000, Мальта.