КЛОПІДАЛ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛОПІДАЛ®

( KLOPIDAL®)

Склад:

діюча речовина: клопідогрел (clopidogrel);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клопідогрелу 75 мг (у вигляді клопідогрелу бісульфату);

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований модифікований; натрію кроскармелоза; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; бутилгідрокситолуол (E 321); гліцерол дибегенат; Sepisperse dry 5212 Rose (гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожевого до червонувато-рожевого кольору, з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Клопідогрел селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами P2Y12 тромбоцитів і подальшу АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb/IIIa, тим самим інгібуючи агрегацію тромбоцитів. Завдяки безповоротному зв'язуванню, тромбоцити, що піддалися   дії  клопідогрелу,   стають   пошкодженими  до  кінця  їх  життєвого  циклу  (приблизно

7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Агрегація тромбоцитів, викликана агоністами, відмінними від АДФ, також інгібується за рахунок блокади посиленої активації тромбоцитів АДФ, що вивільняються.

При щоденному прийомі клопідогрелу у дозі 75 мг з першого дня прийому відзначається значне пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, яке поступово збільшується і потім впродовж 3-7 днів виходить на постійний рівень (досягши стану рівноваги). У цьому стані агрегація тромбоцитів пригнічується в середньому на 40-60 %. Після припинення прийому клопідогрелу агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до початкового рівня, в середньому впродовж 5 днів.

Фармакокінетика

Всмоктування. При одноразовому і повторному прийомі внутрішньо клопідогрелу в дозі 75 мг на добу клопідогрел швидко абсорбується. Середні значення максимальних концентрацій у плазмі незміненого клопідогрелу (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразового прийому внутрішньо в дозі 75 мг) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому. Виходячи з даних по виведенню метаболіту клопідогрелу із сечею, абсорбція клопідогрелу становить не менше 50 %.

Розподіл. Клопідогрел і основний (неактивний) метаболіт оборотньо зв'язуються з білками плазми кровіin vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв'язуванняin vitro у широкому діапазоні концентрацій не насичується.

Метаболізм. Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. В умовахin vitro іin vivo клопідогрел метаболізується згідно з двома головними метаболічними шляхами: за посередництва естераз, що веде до гідролізу до його неактивних похідних карбонової кислоти (85 % циркулюючих метаболітів), та за посередництва цитохромів P450. Клопідогрел метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу.

Подальший метаболізм проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелу призводить до утворення активного метаболіту – тіолового похідного клопідогрелу.In vitro, цей метаболічний шлях опосередкований за допомогою CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 і CYP2B6. Активний тіоловий метаболіт, який був ізольованийin vitro, швидко і безповоротно зв'язувався з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи, таким чином, агрегацію тромбоцитів.

Виведення. Після прийому внутрішньо клопідогрелу, міченого 14С, близько 50 % виділяється із сечею і близько 46 % з калом впродовж 120 годин після прийому. Після одноразового перорального   прийому клопідогрелу у дозі 75 мг період напіввиведення становить близько 6 годин. T1/2 основного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийомів.

Після повторних прийомів клопідогрелу у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким ураженням нирок (кліренс креатиніну – від 5 до 15 мл/хв), інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25 %) у порівнянні з таким у здорових добровольців, проте збільшення часу кровотечі було подібним до такого у здорових добровольців, що отримували клопідогрел у дозі 75 мг на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Після щоденного прийому клопідогрелу впродовж 10 днів у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким ураженням печінки інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до такого ж у здорових добровольців. Збільшення середнього часу кровотечі було також порівнянне в обох групах.

Клінічні характеристики

Показання.

Профілактика атеротромботичних станів у дорослих:

• у пацієнтів, що перенесли інфаркт міокарда (починають терапію через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (починають лікування через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у пацієнтів, у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

• у пацієнтів із гострим коронарним синдромом:

- із гострим коронарним синдромом без підйому сегментаST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубцяQ), у тому числі у пацієнтів, яким був встановлений стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

- із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегментаST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування і яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.Клопідогрел у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клопідогрелу або до будь-якого компонента препарату; тяжка печінкова недостатність; гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив); спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози/галактози.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пероральні антикоагулянти: одночасний прийом клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки можливе посилення інтенсивності кровотечі. Хоча застосування клопідогрелу у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелу та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрел необхідно з обережністю приймати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Ацетилсаліцилова кислота (AСК): АСК не змінює індуковану АДФ-агрегацію тромбоцитів внаслідок введення клопідогрелу, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, що індукується колагеном. Проте одночасний прийом 500 мг AСК 2 рази впродовж доби не викликав значного збільшення часу кровотечі внаслідок прийому клопідогрелу.

Оскільки вірогідна фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Проте є повідомлення,  що  клопідогрел  і  АСК  приймали  паралельно  упродовж

1 року (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепарин: у клінічному дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, при прийомі клопідогрелу не потрібна була зміна дози гепарину, клопідогрел не змінював впливу гепарину на коагуляцію. При одночасному застосуванні гепарин не чинив впливу на гальмування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелом. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелом і гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасний прийом цих препаратів вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Тромболітичні засоби: безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітиків та гепарину оцінювали за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота виникнення клінічно значущої кровотечі була подібна до частоти виникнення, яка спостерігалася при одночасному прийомі тромболітичних засобів і гепарину з AСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасний прийом клопідогрелу і напроксену збільшував кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Проте, зважаючи на недостатню кількість досліджень відносно взаємодії препарату з іншими НПЗП, до теперішнього часу не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелу з іншими НПЗП.

Тому необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелом (див. разділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну:оскільки селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну порушують активацію тромбоцитів і збільшують ризик розвитку кровотечі, при одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з клопідогрелем слід дотримуватися обережності.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрел частково метаболізується до його активного метаболіту CYP2C19, застосування препаратів, які інгібують активність цього ферменту, може призвести до зниження рівня активного метаболіту. Клінічна значущість цієї взаємодії точно не відома. З метою безпеки слід уникати одночасного застосування препаратів, які інгібують CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, які є потужними або помірними інгібіторами CYP2C19: омепразол і езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на

40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та на 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелу та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, наприклад, такі як Н2-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелу.

Комбінована терапія з іншими лікарськими засобами: було проведено ряд клінічних досліджень одночасного застосування клопідогрелу з іншими лікарськими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Ніякої клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при одночасному прийомі клопідогрелу з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не спостерігалося.

Крім того, на фармакодинамічну активність клопідогрелу, одночасний прийом фенобарбіталу або естрогену практично не впливав.

Фармакокінетика дигоксину або теофіліну не змінювалася при одночасному прийомі з клопідогрелем. Антациди не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.

Дані досліджень мікросом печінки людини свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому P450 2C9. Це може викликати потенційне підвищення в плазмі рівня таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, а також НПЗП, що метаболізуються за допомогою цитохрому P450 2C9. Ці дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Окрім інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими препаратами, приведеними вище, дослідження відносно взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, що зазвичай призначаються пацієнтам з атеросклеротичними ураженнями зі схильністю до тромбозу, не проводилися.

Проте пацієнти, включені у клінічні дослідження по клопідогрелу, отримували різні супутні лікарські препарати, включаючи діуретики, β-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину (ХС), коронарні вазоділататори, протидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби і антагоністи Gp IIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної взаємодії.

Особливості застосування.

Кровотечі і гематологічні порушення.

У зв'язку з ризиком розвитку кровотечі і гематологічних побічних реакцій вимагається негайно провести загальний аналіз крові і/або інші відповідні дослідження, незалежно від того, виникають або ні упродовж курсу лікування клінічні симптоми, що вказують на кровотечу (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і інші антитромбоцитарні лікарські засоби, клопідогрел необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, операції або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які приймають AСК, гепарин, інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa або НПЗП, зокрема інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs). Необхідно уважно стежити за будь-якими проявами кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо впродовж перших тижнів лікування і/або після інвазивних процедур на серці і операцій.

Одночасний прийом клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки може посилитися інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій»).

У разі планової операції, якщо протитромботичний ефект є тимчасово небажаним, прийом клопідогрелу необхідно припинити за 7 днів до хірургічного втручання. Пацієнти повинні інформувати лікаря, в тому числі стоматолога, про те, що вони приймають клопідогрел, перед плануванням будь-яких оперативних втручань і перед прийомом будь-якого іншого лікарського препарату.

Клопідогрел збільшує час кровотечі, тому препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотечі (особливо шлунково-кишкової і внутрішньоочної).

Пацієнта необхідно попередити, що під час лікування клопідогрелом (окремо або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) кровотеча може зупинятися пізніше звичайної, і пацієнт повинен повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП).

Дуже рідко спостерігалися випадки TTП після застосування клопідогрелу, іноді ‒ після його короткочасного застосування. Цей стан супроводжувався тромбоцитопенією і гемолітичною анемією з мікроангіопатією, неврологічними проявами, дисфункцією нирок або гарячкою. TTП є потенційно летальним станом, при якому потрібне проведення невідкладної терапії, зокрема плазмаферезу.

Набута гемофілія.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелу. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечою, слід розглянути питання про діагностування набутої гемофілії. Пацієнти, з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелу повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

У зв'язку з недостатньою кількістю даних, застосування клопідогрелу не рекомендується упродовж перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелу у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрел частково метаболізується в активний метаболіт під дією CYP2C19, очікується, що застосування препаратів, які інгібують активність цього ферменту, приведе до зниження рівня активного метаболіту клопідогрелу у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехрестну реактивність поміж тієнопіридинів(див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг на перехресну реактивність.

Ниркова недостатність.

Клінічний досвід терапії клопідогрелом пацієнтам з порушенням функції нирок обмежений, тому таким хворим препарат призначають з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність.

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірним порушенням функції печінки обмежений, оскільки вірогідне виникнення геморагічного діатезу. Таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Призначати клопідогрел у період вагітності або годування груддю не рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Клопідогрел не впливає або незначно впливає на швидкість реакції при управлінні транспортом або роботі з іншими механічними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку.

Клопідогрел призначають внутришньо. Приймають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

- У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегментаST(нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелом розпочинають з одноразової ударної дози 300 мг, а потім продовжують застосування препарату в дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах підвищує ризик кровотечі, не рекомендують перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату впродовж 12 місяців, а максимальний ефект відмічали через 3 місяці лікування.

- У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST  клопідогрел  призначають  по

75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової ударної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітиків або без них. Лікування пацієнтів старше 75 років починають без ударної дози клопідогрелу.

Комбіновану терапію слід починати як можна раніше після виникнення симптомів і продовжувати, принаймні, 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелу з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрел застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску дози:

– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

–  якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості і ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрел не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату.

Передозування.

Симптоми. Збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями.

Лікування. Симптоматичне. Антидот клопідогрелу невідомий. При необхідності невідкладної корекції часу кровотечі, що подовжився, – вираженість дії клопідогрелу може бути знижена переливанням тромбоцитарної маси.

Побічні реакції.

Побічні ефекти класифіковані в наступні групи за їх частотою: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1,000 до <1/100); рідко (від ≥1/10,000 до <1/1,000); дуже рідко (<1/10,000), частота невідома. Частота побічних явищ показана в порядку зниження серйозності по системах організму:

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи:

нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.

З боку імунної системи:

дуже рідко – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; частота невідома – перехресна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки:

дуже рідко – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку ЦНС:

нечасто – внутрішньочерепні крововиливи (у деяких випадках з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення; дуже рідко – спотворення смакових відчуттів.

З боку органів зору:

нечасто – кровотеча в ділянці ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху і рівноваги:

рідко – вертиго.

З боку серцево-судинної системи:

часто – гематоми; дуже рідко – тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння:

часто – носова кровотеча; дуже рідко – кровотечі з респіраторного тракту (гемоптиз, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ):

часто – шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто ‒ виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм;

рідко – ретроперитонеальні крововиливи; дуже рідко – шлунково-кишкові і ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом, панкреатит, коліт (виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит, зміна показників функції печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

часто – підшкірні крововиливи; нечасто – шкірні висипания, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипания, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією та системними проявами (DRESS синдром), екзема, червоний плаский лишай.

З боку статевих органів і молочної залози:

рідко – гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини:

дуже рідко – кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок і сечовидільної системи:

нечасто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

Загальний стан та реакції у місці введення:

часто – кровотечі в місці ін'єкції; дуже рідко – гарячка.

Лабораторні дослідження: нечасто – збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофільних гранулоцитів і тромбоцитів.

Термін придатності. 1 рік.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Первинна: по 10 таблеток у перфорованому блістері з алюмінієвої фольги і плівки PVC/TE/PVdC.

Вторинна: по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Алкалоїд АД Скоп’є, Республіка Македонія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бульвар Олександра Македонського 12, 1000 Скоп’є.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

КЛОПИДАЛ®

(KLOPIDAL®)

Состав:

действующее вещество: клопидогрел (clopidogrel);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрела 75 мг (в виде клопидогрела бисульфата;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный модифицированный; натрия кроскармелоза; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; бутилгидрокситолуол (E 321); глицерол дибегенат; Sepisperse dry 5212 Rose (гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до красновато-розового цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТС  B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами P2Y12 тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты, которые подверглись воздействию клопидогрела, становятся поврежденными до конца их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем в течение 3-7 дней выходит на постоянный уровень (при достижении состояния   равновесия).   В   этом   состоянии  агрегация  тромбоцитов  подавляется  в  среднем  на

40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.

Фармакокинетика.

Всасывание.При однократном и повторном приеме внутрь клопидогрела в дозе 75мг всутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средние значения максимальных концентраций в плазме неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75мг) достигались примерно через 45минут после приема. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%.

Распределение.Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Связываниеin vitro в широком диапазоне концентраций не насыщается.

Метаболизм.Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. В условияхin vitro иin vivo, клопидогрел метаболизируется согласно двум главным метаболическим путям: при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), и при посредничестве цитохромов P450. Клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрел. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита тиолового производного клопидогрела.In vitro, этот метаболический путь опосредован помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолированin vitro, быстро и необратимо связывался с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом агрегацию тромбоцитов.

Выведение. После приема внутрь клопидогрела, меченного 14С, около 50% выделяется с мочой и около 46% с калом в течение 120 часов после приема. После однократного перорального приема клопидогрела в дозе 75мг, период полувыведения составляет около 6 часов. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина – от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако увеличение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени, ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Увеличение среднего времени кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика атеротромботических состояний увзрослых:

• упациентов, перенесших инфаркт миокарда (начинают терапию через несколько дней, нонепозднее чем через 35дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения через 7дней, нонепозднее чем через 6месяцев после возникновения), илиупациентов, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;

• упациентов сострым коронарным синдромом:

- сострым коронарным синдромом без подъема сегментаST (нестабильная стенокардия илиинфаркт миокарда без зубцаQ), втом числе упациентов, которым был установлен стент входе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики вкомбинации сацетилсалициловой кислотой;

- сострым инфарктом миокарда сподъемом сегментаST вкомбинации сацетилсалициловой кислотой (упациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение икоторым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических явлений при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых есть по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых явлений, при которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность кклопидогрелу илилюбому компоненту препарата; тяжелая печеночная недостаточность; острое кровотечение (например, пептическая язва иливнутричерепное кровоизлияние); наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа илинарушение мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела спероральными антикоагулянтами нерекомендуется, поскольку может усилиться интенсивность кровотечения.

Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в  сутки  не  изменяет  фармакокинетический  профиль

S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения за счет независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел необходимо состорожностью применять упациентов, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (AСК): АСК неменяет индуцированную АДФ-агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, ноклопидогрел усиливает действие АСК наагрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременный прием 500мг AСК 2раза всутки напротяжениисуток невызвал значительного увеличения времени кровотечения вследствие приема клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом иАСК сповышением риска кровотечения, одновременный прием этих препаратов требует осторожности (см. раздел«Особенности применения»). Однако есть сообщения, что клопидогрел иАСК принимали параллельно напротяжении 1года (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепарин: вклиническом исследовании, проведенном сучастием здоровых добровольцев, приприеме клопидогрела нетребовалось изменения дозы гепарина, клопидогрел неизменял влияния гепарина накоагуляцию. Приодновременном применении гепарин неоказывал влияния наторможение агрегации тромбоцитов, вызванную клопидогрелом. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом игепарином сповышением риска кровотечения, одновременный прием этих препаратов требует осторожности (см. раздел«Особенности применения»).

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических илифибриннеспецифических тромболитиков игепарина оценивали приучастии пациентов сострым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобна частоте появления, которая наблюдалась приодновременном приеме тромболитических средств игепарина сAСК (см.раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):вклиническом исследовании, проведенном наздоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела инапроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия препарата сдругими НПВП, донастоящего времени невыяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения приприменении клопидогрела сдругими НПВП. Поэтому необходимо соблюдать осторожность приодновременном применении НПВП, вчастности ингибиторов ЦОГ-2, склопидогрелом (см.раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:поскольку селективные ингибиторы захвата серотонина нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении селективных ингибиторов захвата серотонина с клопидогрелем следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрел частично метаболизируется до его активного метаболита CYP2C19, применение препаратов, которые ингибируют активность этого фермента, может привести к снижению уровня активного метаболита. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не известна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения препаратов, которые ингибируют CYP2C19 (см. разделы«Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, которые являются мощными или умеренными ингибиторами CYP2C19: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПН): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением угнетения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

По результатам обоих (обсервационного и клинического) исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности одновременно с клопидогрелем не следует применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось снижением среднего показателя угнетения агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 %, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например, такие как Н2-блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Комбинированная терапия сдругими лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований одновременного применения клопидогрела сдругими лекарственными препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических ифармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия приодновременном приеме клопидогрела сатенололом,нифедипином илисобоими препаратами ненаблюдалось. Кроме того, нафармакодинамическую активность клопидогрела одновременный приемфенобарбитала илиэстрогенов практически невлиял.

Фармакокинетикадигоксина илитеофиллина неизменялась приодновременном приеме склопидогрелем. Антациды невлияли науровень абсорбции клопидогрела.
Данные исследований микросом печени человека свидетельствуют отом, что карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это может вызывать потенциальное повышение вплазме уровня таких лекарственных средств, какфенитоин итолбутамид, атакже НПВП, метаболизирующихся спомощью цитохрома P450 2C9. Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин итолбутамид можно безопасно применять одновременно склопидогрелом.

Кроме информации овзаимодействии соспецифическими лекарственными препаратами, приведенными выше, исследования относительно взаимодействия клопидогрела слекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам сатеросклеротическим поражением сосклонностью ктромбозу, непроводились. Однако пациенты, включенные вклинические исследования поклопидогрелу, получали различные сопутствующие лекарственные препараты, включая диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина (ХС), коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства иантагонисты Gp IIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного взаимодействия.

Особенности применения.

Кровотечения игематологические нарушения.

Всвязи сриском развития кровотечения игематологических побочных действий требуется немедленно провести общий анализ крови и/илидругие соответствующие исследования, независимо оттого, возникают илинет напротяжении курса лечения клинические симптомы, указывающие накровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как идругие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел необходимо применять состорожностью пациентам сповышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции илидругих патологических состояний, атакже пациентам, принимающим AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa илиНПВП, вчастности ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Необходимо внимательно следить залюбыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно напротяжении первых недель лечения и/илипосле инвазивных процедур насердце иоперации. Сопутствующий прием клопидогрела спероральными антикоагулянтами нерекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вслучае плановой операции, если противотромботический эффект является временно нежелательным, прием клопидогрела необходимо прекратить за7дней дохирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача, в том числе стоматолога, отом, что они принимают клопидогрел перед планированием любых оперативных вмешательств иперед приемом любого другого лекарственного препарата.  Клопидогрел увеличивает время кровотечения, поэтому препарат следует состорожностью применять пациентам сповышенным риском развития кровотечения (особенно желудочно-кишечного ивнутриглазного).

Пациента необходимо предупредить, что вовремя лечения клопидогрелом (отдельно, иливкомбинации сацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позднее обычного, ипациент должен сообщать врачу окаждом случае непривычного (поместу, илипродолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ( TTП).

Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда ‒ после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией игемолитической анемией смикроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек илилихорадкой. TTП является потенциально летальным состоянием, прикотором необходимо проведение неотложной терапии, вчастности плазмафереза.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Всвязи снедостаточным количеством данных применение клопидогрела нерекомендуется напротяжении первых 7дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19).

Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 отмечается более низкая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит под действием CYP2C19, ожидается, что применение препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). 

Перекрестная реактивность среди тиенопиридинов.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на перекрестную реактивность.

Почечная недостаточность.

Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов снарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат назначают состорожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печёночная недостаточность.

Опыт применения препарата для лечения упациентов сумеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку вероятно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать состорожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Назначать клопидогрел впериод беременности или кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрел невлияет илинезначительно влияет наскорость реакции при управлении транспортом идругими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Клопидогрел назначают внутрь. Принимают по75мг 1раз всутки независимо отприема пищи.

- Упациентов сострым коронарным синдромом без подъема сегментаST (нестабильная стенокардия илиинфаркт миокарда без зубцаQ наЭКГ) лечение клопидогрелом начинают соднократной ударной дозы 300мг, азатем продолжают применение препарата вдозе 75мг 1раз всутки (сацетилсалициловой кислотой вдозе 75-325мг в сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты ввысоких дозах повышает риск кровотечения, нерекомендуют превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют впользу применения препарата в течение12месяцев, амаксимальный эффект отмечали через 3месяца лечения.

- Упациентов сострым инфарктом миокарда сподъемом сегментаST клопидогрел назначают по75мг 1раз всутки, начиная соднократной ударной дозы 300мг вкомбинации сацетилсалициловой кислотой сприменением тромболитиков илибез них.Лечение пациентов старше 75лет начинают без ударной дозы клопидогрела.

Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов ипродолжать, покрайней мере, 4недели. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам  с  фибрилляцией  предсердий  клопидогрел  применять  в  однократной  суточной  дозе

75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки).

В случае пропуска дозы:

‒ если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло меньше 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время;

‒ если прошло больше 12 часов, пациент должен принимать последующую очередную дозу в обычное время, но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет никаких данных об эффективности препарата.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата упациентов спочечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата упациентов сзаболеваниями печени средней тяжести ириском возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Передозировка.

Симптомы.Увеличение времени кровотечения споследующими осложнениями.

Лечение. Симптоматическое. Антидот клопидогрела неизвестен. Принеобходимости неотложной коррекции увеличения времени кровотечения, выраженность действия клопидогрела может быть снижена переливанием тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Побочные эффектыклассифицированы вследующие группы поих частоте: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1,000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000), частота неизвестна. Частота побочных явлений показана впорядке снижения серьезности посистемам организма:

Состороны системы кроветворения илимфатической системы:

нечасто– тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко– нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко– тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Состороны иммунной системы:

очень редко– сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна ‒ перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Состороны психики:

очень редко– галлюцинации, спутанность сознания.

Состороны центральной нервной системы (ЦНС):

нечасто– внутричерепные кровоизлияния (внекоторых случаях слетальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко– искажение вкусовых ощущений.
Состороны органов зрения:

нечасто– кровотечение вобласти глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Состороны органов слуха иравновесия:

редко– вертиго.

Состороны сердечно-сосудистой системы:

часто– гематомы; очень редко– тяжелое кровоизлияние, кровотечение изоперационной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто– носовое кровотечение; очень редко– кровотечения изреспираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Состороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):

часто– желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто– язва желудка идвенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко– ретроперитонеальные кровоизлияния; очень редко– желудочно-кишечные иретроперитонеальные кровотечения слетальным исходом, панкреатит, колит (язвенный илилимфоцитарный), стоматит.

Состороны гепатобилиарной системы:

очень редко– острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени.

Состороны кожи иподкожной клетчатки:

часто– подкожные кровоизлияния; нечасто– кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко– буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром), экзема, красный плоский лишай.

Со стороны половых органов и молочной железы:

редко– гинекомастия.

Состороны опорно-двигательного аппарата исоединительной ткани:

очень редко– костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Состороны почек и мочевыводящей системы:

нечасто– гематурия; очень редко– гломерулонефрит, повышение уровня креатинина всыворотке крови.

Общее состояние иреакции вместе введения:

часто– кровотечения вместе инъекции; очень редко – лихорадка.

Лабораторные исследования:

нечасто– увеличение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов итромбоцитов.

Срок годности.1 год.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Первичная: по 10 таблеток в перфорированном блистере из алюминиевой фольги и пленки PVC/TE/PVdC.

Вторичная: по 3 блистера в картонной коробке. 

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Алкалоид АД Скопье, Республика Македония.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бульвар Александра Македонского 12, 1000 Скопье.