ІТРАКОНАЗОЛ

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ІТРАКОНАЗОЛ

( ITRACONAZOLE )

Склад:

діюча речовина: іtraconazole;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, сахароза.

Лікарська форма Капсули.

Фармакотерапевтична група

Похідні триазолу. Код АТС  J02A C02.

Клінічні характеристики

Показання.Гінекологічні захворювання: вульвовагінальні кандидози; дерматологічні/ офтальмологічні грибкові захворювання: висівкоподібний лишай, дерматомікоз, грибковий кератит та оральні кандидози; оніхомікози, спричинені дерматофітами, дріжджами, плісневими грибами; системні мікози: системні аспергільози або кандидози, криптококози (включаючи криптококовий менінгіт), гістоплазмози, споротрихози, паракокцидіоїдози (паракокцидіоїдомікози), бластомікози та інші системні мікози, що зустрічаються вкрай рідко, або тропічні мікози.

Протипоказання.

Гіперчутливість до препарату або його компонентів.

Спосіб застосування та дози Для оптимальної абсорбції препарату необхідно

вживати капсули Ітраконазолу відразу після ситної їжі. Капсули слід ковтати цілими.

Біодоступність ітраконазолу при пероральному прийомі може бути знижена у деяких пацієнтів з вадами імунної системи, наприклад, у хворих на нейтропенію, хворих на СНІД або з трансплантованими органами. В таких випадках може знадобитися подвоєння дози.

Оніхомікози:

пульс-терапія (див. табл. нижче).

Один курс пульс-терапії складається з прийому двох капсул Ітраконазолу двічі на добу (по 200 мг 2 рази на добу) протягом 1 тижня. Для лікування грибкових уражень нігтьових пластинок на руках рекомендується два курси. Для лікування грибкових уражень нігтьових пластинок ступнів рекомендується три курси пульс-терапії. Проміжок між курсами, протягом якого прийом препарату не потрібний, становить 3 тижні.

Клінічні результати будуть проявлятись після завершення лікування у міру відростання нігтів.

Або безперервне лікування:по 2 капсули на день (200 мг на добу) протягом 3 місяців.

Виведення Ітраконазолу з тканин шкіри або нігтів здійснюється повільніше, ніж із плазми. Таким чином, оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 2 - 4 тижні після припинення курсу лікування інфекцій шкіри та через 6 - 9 місяців після припинення лікування інфекції нігтьових пластинок.

Побічні реакції

Лімфатична система та кров: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Імунна система: ангіоневротичний набряк, анафілактичні та анафілоктоїдні реакції, сироваткова хвороба, реакції гіперчутливості.

Метаболічні розлади: гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Нервова система:головний біль,периферична нейропатія, запаморочення, парестезія, гіпестезія.

Органи зору: порушення зору, включно із диплопією, відчуття пелени перед очима.

Органи слуху та вестибулярний апарат: шум у вухах, тимчасова чи стійка втрата слуху.

Травний тракт: біль у животі, диспепсія, здуття, запор, нудота, блювання, діарея, дисгезія, панкреатит.

Гепатобіліарна система: серйозна гепатотоксичність (включаючи поодинокі випадки гострої та летальної печінкової недостатності), гепатит, гіпербілірубінемія, оборотне зростання активності печінкових ферментів.

Шкіра та підшкірні тканини: свербіж, висипання, кропив’янка, синдром Стівенса-Джонсона, риніт, синусит, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, алопеція, світлочутливість.

Опорно-рухова система та сполучні тканини: міальгія, артралгія.

Нирки та сечовивідні шляхи: полакіурія, нетримання сечі.

Репродуктивна система: розлади менструального циклу, еректильна дисфункція.

Загальні порушення: інфекції верхніх дихальних шляхів, набряки, пірексія, застійна серцева недостатність та набряк легень.

Передозування Повідомлень про випадки передозування немає. Якщо трапилось випадкове передозування, слід вжити підтримуючих заходів. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід провести промивання шлунка. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю. При призначенні високих доз ітраконазолу самкам щурів у стані вагітності (40 мг/кг/день) та мишам (80 мг/кг/день чи більше) було доведено, що препарат підвищує частоту виникнення аномалій плода та негативно впливає на ембріон. Відповідні дослідження щодо призначення ітраконазолу вагітним жінкам не проводились. Враховуючи зазначене, Ітраконазол у капсулах слід призначати вагітним тільки у випадках системного мікозу, який загрожує життю, коли потенційна користь перевищує ризик негативного впливу на зародок.

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тобто при годуванні груддю необхідно порівнювати можливий ризик внаслідок застосування препарату з очікуваним ефектом.

У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Діти.Протипоказано (див. "Використання в педіатрії" у розділі "Особливості застосування").

Особливості застосування. Визначено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект. Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Ітраконазолу. Ітраконазол не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, щосупроводжуються набряками. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування потрібно проводити з обережністю. Під час лікування необхідно моніторувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Ітраконазолу необхідно припинити.

Ітраконазол потенційно небезпечний щодо важливих клінічних проявів взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій").

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу в кишковому тракті з капсул Ітраконазолу погіршується.Пацієнти, які приймають препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають робити це не раніше ніж за 2 години після прийому Ітраконазолу. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД, чи тим, хто приймає Н2-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Ітраконазолу з колою.

Використання в педіатрії: оскільки клінічних відомостей про застосування Ітраконазолу в капсулах дітям недостатньо, рекомендується призначати ітраконазол для таких пацієнтів тільки в тому випадку, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули Ітраконазолу, слід вживати відповідних контрацептивних заходів протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

При застосуванні Ітраконазолу дуже рідко зустрічаються випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої та летальної печінкової недостатності. Зафіксовані випадки спостерігались у пацієнтів, які раніше мали захворювання печінки, лікувались за систематичними показаннями і/або приймали гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику з боку печінковихзахворювань. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі і перших тижнів. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, якіприймають Ітраконазол. Пацієнтів необхідно інструктувати про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів, що прередбачають гепатит, а саме: анорексія, нудота, блювання, втома, абдомінальний біль або сеча темного кольору. Пацієнтам з такими симптомами необхідно терміново припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або тим, хто мав випадки печінкової токсичності при застосуванні інших препаратів, лікування рекомендується не розпочинати, крім тих випадків, коли очікуваний результат перевищує ризик гепатопорушень. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Порушення функції печінки: ітраконазол в основному метаболізується в печінці. Період напіввиведення ітраконазолу у хворих на цироз печінки дещо збільшений. Біодоступність препарату при пероральному прийомі у пацієнтів з цирозом печінки дещо зменшується. У цьому випадку можна розглядати питання щодо коректування дози.

Порушення функції нирок: біодоступність ітраконазолу при пероральному прийомі у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку можна розглядати питання щодо коректування дози.

Лікування слід припинити при виникненні невропатії, яка може бути пов’язана з прийомом капсул Ітраконазолу.

Інформації про наявність перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими агентами немає. Таким чином, слід з обережністю призначати Ітраконазол у капсулах пацієнтам, які мають гіперчутливість до інших препаратів азолової групи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Не спостерігалась.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Вивчення лікарської взаємодії було проведено з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. При дослідженні було встановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу та гідроксиітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшення ефективності препарату. Таким чином, одночасний прийом ітраконазолу з цими препаратами, які є потенційними індукторами ферментів, не рекомендується. Досліджень взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид, не проводили, але можна очікувати аналогічних взаємодій.

Оскільки ітраконазол в основному розщеплюється ферментом CYP3А4, потенційні інгібітори цього ферменту можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу. Прикладами можуть бути ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин.

Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, що розщеплюються ензимами родини цитохрому 3А. Результатом цього може бути посилення або пролонгування їх дії, включаючи побічні реакції. Після припинення лікування рівні ітраконазолу в плазмі знижуються поступово, залежно від доз та тривалості лікування (див. розділ "Фармакокінетика"). Це слід брати до уваги при оцінці інгібуючого ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, які призначають одночасно.

Лікарські засоби, які не можна призначати під час лікування ітраконазолом.Терфенадин, астемізол, мізоластин, цизаприд, триазолам, пероральний мідазолам, дофетилід, хінідин, пімозид, препарати, що розщеплюються ферментом CYP3А4 - інгібітори редуктази ГМГ-КоА, такі як симвастатин та ловастатин.

Блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу; ітраконазол може зменшувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. При одночасному прийомі ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно проявляти обережність.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації в плазмі, дією та побічними ефектами(при їх сумісному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів, при необхідності, слід зменшувати):

· пероральні антикоагулянти;

· інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір; · деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

· блокатори кальцієвих каналів, що розщепляються ферментом CYP3A4, такі як дигідропіридин та верапаміл;

· деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сіролімус);

· інші препарати: дигоксин, капбамазепін, буспірон, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам IV, рифабутин, метилпреднізолон, ебастин, ребоксетин.

Взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) та флувастатином не виявлена.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

Вплив на зв’язування білка.

Дослідженняin vitro продемонстрували, що при зв’язуванні з білками плазми немає взаємодії між ітраконазолом та такими препаратами, як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід, сульфаметазин.

Фармакологічні властивості

ФармакодинамікаІтраконазол - похідний триазолу. Активний відноcно інфекцій, спричинених дерматофітами (Trichophyton spp ., Microsporum spp ., Epidermophyton floccosum), дріжджами (Cryptococcus neoformans , Pityrosporum spp ., Candida spp .,включаючиC . albicans , C . glabrataтаC . krusei),Aspergillus spp ., Histoplasmaspp ., Paracoccid і oides brasiliensis , Sporothrix schenckii , Fonsecaea spp ., Cladosporium spp ., Blastomyces dermatitidis та іншими різновидами дріжджів та грибків. Дослідженняin vitro показали, що ітраконазол послаблює синтез ергостеролу в грибкових клітинах. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка. Інгібіція його синтезу в результаті призводить до протигрибкового ефекту.

ФармакокінетикаМаксимальна біологічна доступність ітраконазолу при внутрішньому застосуванні спостерігається при прийомі препарату відразу після ситної їжі. Максимальні рівні в плазмі досягаються через 3-4 години після внутрішнього застосування. Виведення з плазми двофазне, з кінцевим періодом напіввиведення від 1 до 1,5 днів.

При тривалому застосуванні стабільний стан досягається за 1-2 тижні. Стабільні концентрації ітраконазолу в плазмі через 3-4 години після прийому лікарського засобу досягають 0,4 мг/мл (при прийомі 100 мг 1 раз на добу), 1,1 мг/мл (при прийомі 200 мг 1 раз на добу) та 2 мг/мл (при прийомі 200 мг 2 рази на добу).

Зв’язування ітраконазолу білками плазми становить 99,8 %. Концентрація ітраконазолу в цільній крові дорівнює 60 % від концентрації в плазмі.

Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази вище, ніж у плазмі, а його виведення залежить від регенерації епідермісу. На відміну від рівнів у плазмі, які не піддаються визначенню вже через сім днів після припинення терапії, терапевтичні рівні в шкірі зберігаються протягом 2-4 тижнів після припинення 4-тижневого курсу лікування. Концентрації ітраконазолу виявляються в кератині нігтів уже через тиждень після початку лікування, зберігаються щонайменше 6 місяців після завершення 3-місячного курсу терапії. Ітраконазол також міститься у виділеннях сальних залоз шкіри і меншою мірою - в поту.

Ітраконазол також значною мірою накопичується в тканинах, які піддаються грибковим ураженням. Рівні концентрації в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці, м’язах у 2-3 рази перевищували відповідні концентрації в плазмі.

Терапевтичні рівні в тканинах піхви зберігаються ще протягом 2 днів після припинення 3-денного курсу лікування в дозі 200 мг на добу та 3 днів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів.

Одним з таких метаболітів є гідроксиітраконазол, який маєin vitroпорівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію. Протигрибкові концентрації препарату, визначеного методом біопроби, приблизно в 3 рази перевищували концентрації, визначені за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.

Виведення з калом вихідної лікарської речовини становить від 3 до 18 % прийнятої дози. Виведення вихідної лікарської речовини нирками досягає менш ніж 0,03 % дози. Приблизно 35 % дози виділяється у вигляді метаболітів з сечею протягом 1 тижня.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: капсули жовто-зеленого кольору. Вміст капсул - пелети від білого до сірого кольору. Допускається неоднорідність пелет.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС у сухому, захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 капсул у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ "АВАНТ", Україна (фасування із форми in bulk фірми-виробника "ЛОК-БЕТА Фармасьютікалс (I) ПВТ. ЛТД.", Індія).

Місцезнаходження.

Україна, 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.