ТРАЖЕНТА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРАЖЕНТА®

( TRAJENTA ® )

Склад:

діюча речовина:лінагліптин;

1 таблетка містить лінагліптину 5 мг;

допоміжні речовини:маніт (Е 421), крохмаль прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний, коповідон, магнію стеарат, покриття Opadry® рожеве (02F34337);

склад покриття Opadry ® рожеве (02F34337): гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування цукрового діабету II типу як доповнення до правильного режиму харчування та фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у дорослих.

Монотерапія:

- якщо метформін не прийнятний через непереносимість або протипоказаний через ниркову недостатність.

Комбінована терапія:

- з іншими лікарськими засобами для лікування діабету, включаючи інсулін, коли цими препаратами не вдається досягти задовільного контролю глікемії (інформацію щодо можливих комбінацій див. у розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Доза ТРАЖЕНТИ становить 5 мг 1 раз на день. Коли лінагліптин додають до метформіну, слід підтримувати дозування метформіну, а лінагліптин застосовувати супутньо.                При застосуванні лінагліптину в комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном слід розглянути застосування нижчої дози сульфонілсечовини або інсуліну з метою зниження ризику гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок.Для пацієнтів із порушенням функції нирок коригування дози ТРАЖЕНТИ не потрібне.

Порушення функції печінки.Фармакокінетичні дослідження вказують на те, що коригування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції печінки, але клінічний досвід застосування препарату таким пацієнтами є обмеженим.

Пацієнти літнього віку.Для цієї категорії хворих не потрібне коригування дози. Однак клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком > 80 років обмежений і слід виявляти обережність при лікуванні цієї групи пацієнтів.

Спосіб застосування.

ТРАЖЕНТУ можна приймати в будь-який час дня незалежно від прийому їжі. Якщо доза пропущена, її слід прийняти якнайшвидше. Не слід приймати подвійну дозу в один і той самий день.

Побічні реакції.

З огляду на вплив допоміжної терапії на побічні реакції (наприклад на гіпоглікемію) побічні реакції було проаналізовано та викладено на основі відповідних режимів лікування (монотерапія, додатково до метформіну, додатково до метформіну та сульфонілсечовини, додатково до інсуліну).

Побічні реакції подано за системами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначена як дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 - <1/10), нечасті (≥ 1/1000 - <1/100), поодинокі (≥1/10000 - < 1/1000), рідкісні (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Побічні реакції, про які повідомили пацієнти, які приймали ТРАЖЕНТУ 5 мг щоденно як монотерапію чи як додаткову терапію.

*На основі постмаркетингового досвіду.

**На основі оцінки ліпази (втричі більше верхньої межі норми), що проводилось під час клінічних досліджень

Передозування

Симптоми.Під час контрольованих клінічних досліджень за участю здорових добровольців разові дози до 600 мг лінагліптину (що еквівалентно дозі, яка у 120 разів перевищує рекомендовану) переносились добре. Немає досвіду застосування людині доз вище 600 мг.

Лікування.У випадку передозування слід провести промивання шлунка, встановити клінічне спостереження та, за необхідності, проводити симптоматичну терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування лінагліптину вагітними жінками. Як запобіжний захід, не слід застосовувати препарат під час вагітності.

Період годування груддю.

Не можна виключати ризик для дитини, яку годують грудним молоком. Рішення щодо припинення/продовження годування груддю слід приймати після оцінки користі годування груддю для дитини та користі терапії для жінки.

Фертильність.

Досліджень щодо впливу на фертильність не проводилось.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лінагліптину дітям дотепер не встановлені. Дані відсутні.

Особливості застосування.

ТРАЖЕНТУ не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом І типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Гіпоглікемія.Застосування лише лінагліптину показало частоту гіпоглікемії, співставну з такою при застосуванні плацебо. Під час клінічних досліджень лінагліптину як складової комбінованої терапії з лікарськими засобами, які, як відомо, не викликають гіпоглікемії (метформін), рівні гіпоглікемії при прийомі лінагліптину були співставні з такими у пацієнтів, які приймали плацебо.

При додаванні лінагліптину до сульфонілсечовини (на фоні метформіну) частота появи гіпоглікемії була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарати сульфонілсечовини та інсуліну, як відомо, викликають гіпоглікемію. Тому слід обережно застосовувати комбінацію лінагліптину з сульфонілсечовиною та/або інсуліном. Можна розглянути можливість зниження дози сульфонілсечовини або інсуліну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гострий панкреатит.Використання інгібіторів дипептидилпептидази-4 пов’язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. У постмаркетинговому періоді застосування лінагліптину були спонтанні повідомлення щодо побічної реакції гострого панкреатиту. Пацієнти мають бути проінформовані щодо характерних симптомів гострого панкреатиту. Якщо є підозра на панкреатит, то застосування ТРАЖЕНТИ слід припинити. Якщо діагноз гострий панкреатит підтверджено, застосування ТРАЖЕНТИ не слід поновлювати. ТРАЖЕНТУ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим панкреатитом в анамнезі.

Бульозний пемфігоїд.У ході постмаркетингових спостережень повідомляли про випадки бульозного пемфігоїду при застосуванні лінагліптину. При підозрі на бульозний пемфігоїд застосування препарату ТРАЖЕНТА потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ТРАЖЕНТА не впливає або має незначний  вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механічними засобами. Однак слід попередити пацієнтів щодо ризику гіпоглікемії, особливо у разі застосування препарату у комбінації із сульфонілсечовиною та/або інсуліном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оцінка взаємодії з іншими лікарськими засобами і n vitro .

Лінагліптин за механізмом дії є слабким конкурентним та слабким/помірним інгібітором CYP ізоферменту CYP3A4, але він не пригнічує інші ізоферменти CYP. Він не є індуктором ізоферментів CYP. Лінагліптин є субстратом глікопротеїну P та пригнічує опосередкований P-глікопротеїном транспорт дигоксину з низькою ефективністю. З огляду на ці результати та на дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобамиin vivo вважається малоймовірним, що лінагліптин спричиняє взаємодії з іншими субстратами P-глікопротеїну.

Оцінка взаємодії з іншими лікарськими засобами і n vivo .

Вплив інших лікарських засобів на лінагліптин .

Клінічні дані, описані нижче, вказують на те, що ризик клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні лікарських засобів є низьким.

Метформін. Одночасне застосування 3 рази на день 850 мг метформіну із 10 мг лінагліптину 1 раз на день клінічно значущо не вплинуло на фармакокінетику лінагліптину у здорових добровольців.

Сульфонілсечовина. Фармакокінетика 5 мг лінагліптину в стабільному стані не була змінена при одночасному застосуванні одноразової дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду).

Ритонавір. Одночасне застосування разової пероральної дози 5 мг лінагліптину та багаторазових пероральних доз 200 мг ритонавіру, потужного інгібітору P-глікопротеїну та CYP3A4, збільшило AUC та Cmax лінагліптину відповідно приблизно вдвічі та втричі.

Незв’язані концентрації, що зазвичай нижчі ніж 1 % при терапевтичній дозі лінагліптину, збільшувалися у 4-5 разів після одночасного застосування з ритонавіром. Моделювання концентрацій лінагліптину в плазмі у стабільному стані з чи без ритонавіру вказують на те, що збільшення експозиції не буде асоціюватись з підвищеним накопиченням. Ці зміни фармакокінетики лінагліптину не вважались клінічно значущими. Тому не очікується клінічно значущої взаємодії з іншими інгібіторами P-глікопротеїну/CYP3A4.

Рифампіцин.Багаторазове одночасне застосування лінагліптину з рифампіцином, потужним інгібітором P-глікопротеїну та CYP3A4, призвело до зниження на 39,6 % та 43,8 % AUC та Cmax лінагліптину в стабільному стані та до зниження приблизно на 30 % пригнічення дипептидилпептидази-4 на найнижчому рівні. Таким чином, очікується, що клінічна ефективність лінагліптину в комбінації з потужними індуктором P-глікопротеїну може не досягатися, особливо при тривалому сумісному застосуванні. Одночасне застосування з іншими потужними індукторами P-глікопротеїну та CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не досліджувалося.

Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби.

Під час клінічних досліджень, як описано нижче, лінагліптин не мав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину чи пероральних контрацептивів, надаючиin vivoдоказ малої схильності щодо взаємодії із субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-глікопротеїну та органічним катіонним транспортером (ОКТ).

Метформін. Одночасне щоденне застосування багаторазових доз 10 мг лінагліптину з 850 мг метформіну, субстрату органічного катіонного транспортера, клінічно значущо не вплинуло на фармакокінетику метформіну у здорових добровольців. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором опосередкованого ОКТ транспорту.

Препарати сульфонілсечовини. Одночасне застосування багаторазових пероральних доз 5 мг лінагліптину та разової пероральної дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду) призвело до клінічно незначущого зниження на 14 % AUC та Cmax глібенкламіду. Оскільки глібенкламід, головним чином, метаболізується за участю CYP2C9, ці дані також підтримують висновок, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно значущої взаємодії з іншими препаратами сульфонілсечовини (наприклад гліпізидом, толбутамідом та глімепіридом), які, як і глібенкламід, головним чином, виводяться за участю CYP2C9.

Дигоксин. Одночасне застосування багаторазових доз 5 мг лінагліптину з багаторазовими дозами 0,25 мг дигоксину не мало жодного впливу на фармакокінетику дигоксину у здорових добровольців. Тому лінагліптин не є інгібітором опосередкованого P-лікопротеїном транспортуin vivo .

Варфарин. Багаторазові щоденні дози 5 мг лінагліптину не вплинули на фармакокінетику S(-) чи R(+) варфарину, субстрату CYP2C9, що застосовувався у вигляді разової дози.

Симвастатин. Багаторазові щоденні дози лінагліптину мали мінімальний вплив на фармакокінетику симвастатину в стабільному стані, чутливого субстрату CYP3A4, у здорових добровольців. Після прийому дози, що перевищує терапевтичну,10 мг лінагліптину одночасно з 40 мг симвастатину щоденно протягом 6 днів, AUC симвастатину в плазмі збільшилася на 34%, Cmax у плазмі – на 10 %.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування з 5 мг лінагліптину не вплинуло на фармакокінетику левоноргестрелу чи етинілестрадіолу в стабільному стані.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.Лінагліптин – це інгібітор ферменту ДПП-4 (дипептидилпептидази 4, EC 3.4.14.5), ферменту, який залучений до інактивації гормонів інкретину GLP-1 та GIP (глюкагонподібного пептиду-1, глюкозозалежного інсулінотропічного поліпептиду). Ці гормони швидко розпадаються за участю ферменту ДПП-4. Обидва гормони інкретину залучені у фізіологічну регуляцію гомеостазу глюкози. Інкретини виділяються на низькому базальному рівні протягом всього дня, та рівні збільшуються відразу після прийому їжі. GLP-1 та GIP збільшують біосинтез інсуліну та секрецію з бета-клітин підшлункової залози у присутності нормальних та підвищених рівнів глюкози в крові. Більш того, GLP-1 також знижує секрецію глюкагону альфа-клітин підшлункової залози, призводячи до зниження викиду глюкози з печінки. Лінагліптин дуже ефективно зв’язується з ДПП-4 зворотно та, таким чином, призводить до стійкого збільшення та пролонгації рівнів активного інкретину. Лінагліптин залежно від рівня глюкози збільшує рівні секреції інсуліну та знижує секрецію глюкагону, таким чином призводячи до загального покращення гомеостазу глюкози. Лінагліптин селективно зв’язується з ДПП-4 та демонструє селективність, що більше ніж у 10000 разів перевищує активність ДПП-8 чи ДПП-9in vitro

Фармакокінетика

Після перорального застосування 5 мг дози здоровим добровольцям лінагліптин швидко всмоктувався з максимальними концентраціями в плазмі (середній Tmax) через 1,5 години після прийому дози.

Концентрації лінагліптину в плазмі знижуються трифазним способом з тривалим кінцевим періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення для лінагліптину становить більше ніж 100 годин), що більшою мірою пов’язано з насиченим, тісним зв’язуванням лінагліптину з ДПП-4, та не впливає на накопичення препарату. Ефективний період напіввиведення для накопичення лінагліптину, як визначено з перорального застосування багаторазових доз 5 мг лінагліптину, становить приблизно 12 годин. Після дозування 1 раз на день 5 мг лінагліптину концентрації в плазмі у стабільному стані досягаються третьою дозою. AUC лінагліптину в плазмі збільшилась приблизно на 33 % після доз 5 мг у стабільному стані порівняно з першою дозою. Коефіцієнти внутрішньоособистої та міжособистої варіації AUC лінагліптину були малими (відповідно 12,6 % та 28,5 %). Фармакокінетика лінагліптину не є лінійною; взагалі, AUC лінагліптину в плазмі збільшувалась меншою мірою, ніж пропорційно дозі. Фармакокінетика лінагліптину була зазвичай подібною у здорових добровольців та у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Абсорбція.Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30 %. Одночасний прийом  їжі  з  високим  вмістом жирів з лінагліптином подовжував час до досягнення Cmax на 2 години та знижував Cmax на 15 %, але не спостерігалось жодного впливу на AUC 0-72год.. Не очікується жодного клінічно значущого впливу змін Cmax та Tmax, тому лінагліптин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.У результаті зв’язування з тканинами середній уявний об’єм розподілу в стабільному стані після разової внутрішньовенної дози 5 мг лінагліптину здоровим добровольцям становить приблизно 1110 літрів, вказуючи на те, що лінагліптин екстенсивно розподіляється по тканинах. Зв’язування лінагліптину з білками плазми залежить від концентрації, знижуючись з 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при ≥ 30 нмоль/л, відображаючи насичення зв’язування з ДПП-4 зі збільшенням концентрації лінагліптину При високих концентраціях, коли ДПП-4 повністю насичується, 70-80 % лінагліптину зв’язувалося з іншими білками плазми, а не з ДПП-4, таким чином, в плазмі 30-20 % не були зв’язані.

Біотрансформація.Після перорального застосування 10 мг дози [14C]лінагліптину приблизно 5 % радіоактивності було виведено із сечею. Метаболізм відіграє другорядну роль у виведенні лінагліптину. Був виявлений один основний метаболіт з відносною експозицією 13,3 % лінагліптину в стабільному стані, який, як виявилось, є фармакологічно неактивним і, таким чином, не бере участі в інгібіторній активності лінагліптину в плазмі відносно дипептидилпептидази-4.

Виведення.Після перорального застосування дози [14C]лінагліптину здоровим добровольцям приблизно 85 % введеної радіоактивності було виведено з калом (80 %) чи з сечею (5 %) протягом 4 днів після застосування. Нирковий кліренс у стабільному стані становив приблизно 70 мл/хв.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок.

Було проведено відкрите дослідження застосування багатократних доз для оцінки фармакокінетики лінагліптину (доза 5 мг) у пацієнтів з різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими добровольцями. У дослідженні брали участь пацієнти з нирковою недостатністю, яка класифікувалась на основі кліренсу креатиніну як легка (від 50 до < 80мл/хв), помірна (від 30 до < 50 мл/хв) та тяжка (< 30 мл/хв), а також пацієнти з хронічною нирковою недостатністю на гемодіалізі. Крім того, пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з наявним тяжким порушенням функції нирок (< 30 мл/хв) порівнювали з пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу з нормальною функцією нирок. Кліренс креатиніну визначали на основі 24-годинного вимірювання кліренсу креатиніну сечі або оцінювали за сироватковим креатиніном за формулою Кокрофта – Голта. CrCl = (140 – вік) × вага / 72 × сироватковий креатинін [× 0,85 для жінок], де вік вимірювався у роках, вага – у кг, а сироватковий креатинін – у мг/дл.

У стабільному стані експозиція лінагліптину у пацієнтів з легким порушенням функції нирок була порівняльною з такою у здорових добровольців. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення експозиції (приблизно в 1,7 раза) порівняно з контрольною групою пацієнтів. Експозиція у пацієнтів з діабетом 2-го типу та тяжкою нирковою недостатністю збільшилася приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з діабетом 2-го типу та нормальною нирковою функцією. Прогнози щодо AUC лінагліптину в рівноважній концентрації у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказували на експозицію, яку можна порівняти із експозицією у пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня. Крім того, не очікується, що лінагліптин виводиться до терапевтично значущого ступеня за допомогою гемодіалізу чи перитонеального діалізу. Тому немає потреби в коригуванні дози лінагліптину для пацієнтів з будь-яким ступенем порушення функції нирок.

Порушення функції печінки.У пацієнтів без цукрового діабету з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (згідно з класифікацією Чайлд-П’ю) середні AUC та Cmax лінагліптину були подібними до відповідних значень у здорових добровольців після введення багаторазових доз 5 мг лінагліптину. Не пропонується коригувати дозу лінагліптину для пацієнтів з цукровим діабетом та з легкими, помірними чи тяжкими порушеннями функції печінки.

Індекс маси тіла ( ІМТ ) .З огляду на індекс маси тіла не потрібно проводити коригування дози. ІМТ не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину у результаті фармакокінетичного аналізу популяції даних досліджень.

Стать.Залежно від статі не потрібно проводити коригування дози. За даними досліджень фармакокінетичного аналізу популяції, стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину

Пацієнти літнього віку.Для пацієнтів віком до 80 років не потрібно проводити коригування дози, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину, за даними досліджень фармакокінетичного аналізу популяції. Пацієнти літнього віку (65-80 років, найстаршим пацієнтам було 78 років) мали порівняльні концентрації лінагліптину в плазмі, у порівнянні з такими у молодих пацієнтів.

Діти. У педіатричному дослідженні вивчали фармакокінетику та фармакодинаміку при застосуванні 1 мг та 5 мг лінагліптину дітям та підліткам ≥ 10 – <18 років із цукровим діабетом 2 типу. Отримані фармакокінетичні та фармакодинамічні дані відповідали таким у дорослих. Лінагліптин 5 мг показав перевагу порівняно з 1 мг щодо інгібування ДПП-4 (72% проти 32%, p = 0,0050) та чисельно більше зменшення скоригованої середньої зміни HbA1c (-0,63% проти -0,48%, що є незначущим) порівняно з вихідним рівнем. Через обмеженість даних результати потрібно тлумачити з обережністю.

Расова приналежність.Залежно від расової приналежності не потрібно проводити коригування дози. Расова приналежність не мала жодного явного впливу на концентрації лінагліптину в плазмі з огляду на аналіз доступних фармакокінетичних даних, включаючи пацієнтів європейського, латиноамериканського, африканського та азійського походженняДодатково було виявлено, що фармакокінетичні характеристики є подібними в дослідженнях І фази за участю здорових добровольців з Японії, Китаю та країн Європи.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-червоного кольору, зі скошеними краями, із символом компанії Берінгер Інгельхайм з одного боку і знаком «D5» з іншого боку.

т ермін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробництво, первинне та вторинне пакування, контроль яко ст і, випуск серії:

Вест-Вард Колумбус Інк., США/

West-Ward Columbus Inc., USA.

Вторинне пакування та випуск серії:

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG., Germany.

Місцезнаходження.

Виробництво, первинне та вторинне пакування, контроль яко ст і, випуск серії:

1809 Вільсон Роад Колумбус, Огайо 43228, США/

1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228, USA.

Вторинне пакування та випуск серії:

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.