КАМПТО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КАМПТО

(CAMPTO®)

Склад:

діюча речовина:іринотекан;

1 флакон містить 100 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини:D-сорбіт, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Кампто застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану, виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Кампто.

• Період годування груддю.

• Рівень білірубіну вище верхньої межи норми більш ніж у 3рази.

• Тяжка недостатність кісткового мозку.

• Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.

• Супутнє лікування звіробоєм.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для лікування виключно дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Кампто слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирають каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Кампто з флакона та вводять дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Ретельно перемішують розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії препарат Кампто зазвичай призначають 1 раз на 3тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідно більш ретельне спостереження або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Кампто становить 350мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату Кампто у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») - Кампто та 5-ФУ/ФК через кожні 2тижні. Рекомендована доза препарату Кампто становить 180мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз на 2тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай, застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Кампто слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Кампто та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1-2тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату Кампто та/або 5-ФУ слід знизити на 15-20 %:

- гематотоксичність (нейтропенія 4 ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3‑4ступеня, що супроводжується гарячкою 2‑4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4ступеня));

- негематологічна токсичність (3‑4 ступеня).

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Кампто слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприпустимої токсичності.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу препарату Кампто необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5раза рекомендована доза препарату Кампто становить 350мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3рази рекомендована доза препарату Кампто становить 200мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3рази не слід застосовувати Кампто (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Кампто у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Кампто пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Кампто слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки -  слід негайно змити водою.

Утилізація.

Всі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу, що застосовуються до цитотоксичних препаратів.

Побічні реакції.

Описані у цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, що були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічним реакціям, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, акнеподібні висипання 88 %).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним суттєвим фактором ризику, що супроводжував додавання бевацизумабу до схеми лікування болюсним іринотеканом/ 5-ФУ/ФА. Також при застосуванні цієї схеми дещо збільшувалась частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості порівняно з пацієнтами, які отримували лише болюсний іринотекан/5-ФУ/ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну та іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані у таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості:тромбоз/емболія.

Часто, побічні реакції усіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції 3-4 ступенів тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію щодо побічних реакцій на капецитабін див. у інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3 та 4 ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Часто, побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості:  нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія та ішемія/інфаркт міокарда.

Про перелічені нижче побічні реакції, розцінені як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням препарату Кампто, повідомлялося для 765пацієнтів, які отримували препарат як монотерапію в рекомендованій дозі 350мг/м2 поверхні тіла, та для 145пацієнтів, які отримували Кампто у комбінації з 5-ФУ або ФК кожні 2тижні у рекомендованій дозі 180мг/м2 поверхні тіла.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24години після застосування препарату, є проявом токсичності, що лімітує дозу препарату Кампто.

• Монотерапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14 % пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення Кампто.

• Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувались рекомендацій щодо лікування діареї. Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9 % пацієнтів.

Були описані нечасті випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота та блювання.

• Монотерапія: нудота та блювання тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували антиблювотні засоби.

• Комбінована терапія: спостерігалася нижча частота розвитку нудоти та блювання тяжкого ступеня (2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, що зазвичай було пов’язане з діареєю та/або блюванням. У пацієнтів зі зневодненням, що асоціювалося з діареєю та/або блюванням мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов’язаних із застосуванням препарату Кампто та/або лопераміду, спостерігалися  з наступною частотою:

• монотерапія: менш ніж у 10 % пацієнтів;

• комбінована терапія: 3,4 % пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишечнику. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль у животі та мукозит. Із терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного та безсимптомного панкреатиту.

Розлади з боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, що лімітує дозу. Нейтропенія мала зворотний та некумулятивний характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

• Монотерапія: нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів; при цьому у 22,6 % від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 18 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 7,6 % – нижче рівня 500клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 22-го дня. Про розвиток гарячки з тяжкою нейтропенією повідомлялося для 6,2 % пацієнтів в 1,7 % циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивались приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % циклів лікування). Приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у 2 випадках призвели до летального наслідку. Приблизно для 58,7 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 8 % рівень гемоглобіну був менше ніж 8 г/дл, а у 0,9 % – менше ніж 6,5 г/дл). У 7,4 % пацієнтів (1,8 % циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100000/мм3); у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів) кількість тромбоцитів знижувалась до ≤50000/мм3. Майже у всіх пацієнтів одужання наставало до 22 дня.

• Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, при цьому у 9,8 % із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500клітин/мм3). Протягом циклів лікування, що піддавались оцінці, у 67,3 % пацієнтів число нейтрофілів знижувалось нижче рівня 1000 клітин/мм3, а у 2,7 % – нижче рівня 500клітин/мм3. Зазвичай повне одужання наступало до 7‑8 дня. У 3,4 % пацієнтів та у 0,9 % циклів лікування виникала гарячка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування); приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % циклів лікування) інфекційні захворювання були пов’язані з тяжкою нейтропенією та у одному випадку призвели до летального наслідку. У 97,2 % пацієнтів повідомлялося про анемію (у 2,1 % рівень гемоглобіну був меншим за 8 г/дл). Тромбоцитопенія (<100000 тромбоцитів/мм3) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та у 21,8 % циклах лікування. Випадків тяжкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів <50000/мм3) не спостерігалося.

У постмаркетинговому періоді застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу та серцевої діяльності.

Системні розлади та реакції у місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які при монотерапії, та у 1,4 % пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея та різноманітні інші симптоми, такі як біль у животі, кон’юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо- та слиновиділення, що виникали під час інфузії чи протягом 24годин після інфузії препарату Кампто. Ці симптоми зникали після введення атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10 % пацієнтів при монотерапії та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв’язку із застосуванням препарату Кампто не було. Гарячка за відсутності інфекційного захворювання та супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12 % пацієнтів при монотерапію, та у 6,2 % пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто та були легкого ступеня.

Розлади з боку серця.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії чи після її завершення.

Розлади з боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеції зворотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня та про рідкісні випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Розлади з боку кістково-м’язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, та парестезія.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2 % пацієнтів), лужної фосфатази (8,1 % пацієнтів) або білірубіну (1,8 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3 % пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (легкого або помірного ступеня тяжкості).

При комбінованій терапії за відсутності прогресуючих метастазів у печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15 % пацієнтів), АСТ (11 % пацієнтів), лужної фосфатази (11 % пацієнтів) або білірубіну (10 % пацієнтів) у сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1 або 2 ступенем тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3 ступеня спостерігалося, відповідно, у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів. Випадків підвищення 4 ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням.

Розлади нервової системи.

У постмаркетинговому періоді були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мови, пов’язані із застосуванням препарату Кампто.

Клінічні дослідження.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 100-125 мг/м2 поверхні тіла 1раз на тиждень.

Застосування іринотекану оцінювали у 3 дослідженнях за участю 304пацієнтів з метастатичними карциномами товстої або прямої кишки, що після курсу лікування, який базувався на 5-ФУ, прогресували або рецидивували. 5 (1,6 %) летальних наслідків були потенційно пов’язані із застосуванням лікарського засобу. У цих 5 пацієнтів спостерігалася сукупність  реакцій (мієлосупресія, нейтропенічний сепсис без гарячки, обструкція тонкого кишечнику, накопичення рідини, стоматит, нудота, блювання, діарея та дегідратація), що є відомими ефектами іринотекану. У інших 9 пацієнтів розвинулась нейтропенічна лихоманка (визначається як поєднання нейтропенії 4 ступеня за NCI та гарячки 2 або вище ступеня). Пацієнти одужали після проведення підтримуючої терапії.

81 пацієнт (26,6 %) був госпіталізований через розвиток реакцій, розцінених як пов’язані із застосуванням іринотекану. Основними причинами госпіталізації, пов’язаної із застосуванням препарату, були діарея (з нудотою та/або блюванням або без), нейтропенія/лейкопенія (з діареєю та/або гарячкою або без), а також нудота та/або блювання. Протягом циклу лікування та у подальших циклах корекція дози іринотекану здійснювалася базуючись на індивідуальній переносимості лікування пацієнтами. Найчастішими підставами для зниження дози були пізня діарея, нейтропенія та лейкопенія. 13 пацієнтів (4,3 %) припинили застосування іринотекану через розвиток побічних реакцій.

• Клінічні дослідження монотерапії іринотеканом у дозах 300-350 мг/м2 поверхні тіла 1раз на 3тижні.

В 2 дослідженнях іринотекан отримали 316 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що прогресував після попереднього курсу терапії 5-ФУ. 3 ( 1 %) летальних випадки (інфекційне захворювання на тлі нейтропенії, діарея 4 ступеня та астенія) були потенційно пов’язані з лікуванням іринотеканом. 60 % пацієнтів, які отримували іринотекан, були хоча б один раз госпіталізовані внаслідок виникнення серйозних побічних реакцій, пов’язаних чи ні із застосуванням іринотекану. Виникнення побічних реакцій стало причиною припинення застосування іринотекану у 8 % пацієнтів.

• Перелік побічних реакцій.

- Пов’язані, на думку дослідників, із застосуванням лікарського препарату побічні реакції (ступенів 1-4 за NCI), що були зареєстровані у більш ніж 10 % з 304 учасників 3-х досліджень застосування препарату 1 раз на тиждень, наведені у таблиці нижче за групами за системами органів та у порядку зниження частоти.

* Включаючи стенокардію, тромбоз артерій, інфаркт мозку, порушення мозкового кровообігу, тромбофлебіт глибоких вен, емболія судин нижніх кінцівок, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, порушення периферичного кровообігу, емболія легеневої артерії, раптова смерть, тромбофлебіт, тромбоз, порушення з боку судин.

Побічні реакції 3 або 4 ступенів, що були зареєстровані у клінічних дослідженнях зі схемами дозування 1 раз на тиждень або на 1 раз на 3 тижні (N=620), перелічені у таблицях нижче.

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у більш ніж 10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у 1-10 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

- Пов’язані з лікарським препаратом побічні реакції 3-4 ступенів (за NCI), що спостерігалися у менш ніж 1 % пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях:

У клінічних дослідженнях повідомлялося про додаткові реакції, пов’язані із застосуванням препарату, але такі реакції не задовольняють зазначені вище критерії (реакції 1- 4 ступенів за NCI, що зустрічаються у більш ніж 10 % учасників, або явища 3-4 ступенів за NCI, пов’язані із застосуванням препарату). Такими реакціями є риніт, посилене слиновиділення, міоз, сльозотеча, підвищена пітливість, почервоніння обличчя, брадикардія, запаморочення, синдром розпаду пухлини та утворення виразок товстої кишки.

Післяреєстраційне спостереження.

• Розлади з боку серцево-судинної системи.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію.

• Порушення  з боку шлунково-кишкового тракту.

Були описані нечасті випадки обструкції травного тракту, кишкової непрохідності, розширення товстої кишки або шлунково-кишкової кровотечі, а також рідкісні випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного та виразкового коліту. У деяких випадках коліт був ускладнений утворенням виразок, кровотечею, кишковою непрохідністю або розвитком інфекційного захворювання. Також повідомлялося про випадки непрохідності без попереднього коліту. Повідомлялося про рідкісні випадки перфорації кишкового тракту.

У рідкісних випадках спостерігалися випадки розвитку безсимптомного панкреатиту або безсимптомного підвищення рівня ферментів підшлункової залози.

• Гіповолемія.

Мали місце рідкісні випадки порушення функцій нирок та гострої ниркової недостатності, зазвичай у пацієнтів з інфекційними захворюваннями та/або зниженням об’єму циркулюючої крові, спричиненого шлунково-кишковою токсичністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом спостерігалися нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

• Розлади з боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, у тому числі тяжких анафілактичних або анафілактоїдних реакцій.

• Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м’язові скорочення або судоми, а також парестезія.

• Розлади з боку нервової системи.

У пацієнтів, які застосовували іринотекан, повідомлялося про порушення мовлення, як правило, транзиторне. У окремих випадках порушення мовлення пов’язували  з холінергічним синдромом, що розвивався  під час інфузії іринотекану або протягом короткого часу після інфузії.

• Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Повідомлялося про розвиток такої ранньої реакції, як задишка. Також повідомлялося про розвиток гикавки.

• Дослідження.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гіпонатріємії, що переважно були пов’язані з діареєю та блюванням. Дуже рідко повідомлялося про підвищення рівнів трансаміназ (тобто АЛТ та АСТ) у сироватці крові за відсутності прогресуючих метастазів у печінку.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Кампто не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Кампто під час вагітності за винятком крайньої необхідності.

Жінки, які можуть завагітніти.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності протягом лікування та 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи виділяється іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Кампто годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.Препарат призначений для лікування виключно дорослих.

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках Кампто необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2.

- У окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельне спостереження в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24години після застосування препарату Кампто, та в будь-який момент до  початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5днів з моменту введення препарату Кампто. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³ 2 та жінки. За відсутності належного лікування діарея може складати загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Кампто. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Кампто.

Рекомендоване на сьогоднішній день протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4мг на перше застосування та по 2мг через кожні 2години). Лікування слід проводити протягом 12годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше ніж 48годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше ніж 12годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів нижча за 500 клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнт необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

Протягом лікування препаратом Кампто рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38°C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам із ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано знизити дозу в подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На вихідному рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3рази - див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Кампто рекомендується з профілактичною метою застосовувати антиблювотні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

За відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різноманітними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25мг атропіну сульфату підшкірно.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Кампто рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо  ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Кампто слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Кампто до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Досліджень цієї категорії пацієнтів не проводили (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій, та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Променева терапія.

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії на тлі лікування іринотеканом. Лікувати пацієнтів, які раніше зазнавали масштабного опромінення, слід з обережністю. Залежно від обраної схеми лікування для цієї групи пацієнтів можуть бути застосовані особливі рекомендації щодо дозування.

Інші фактори.

Оскільки цей препарат містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом 3-х місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24годин після застосування препарату Кампто та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Кампто чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію, та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P450 3A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути обумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 %, а AUC метаболіту SN-38 знижувалась на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»). У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (потужний інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих 2 препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тробмоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. За наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К, необхідно частіше, ніж звичайно, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для внутрішнього застосування та протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказано одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Кампто.

- Вакцина проти жовтої гарячки - через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Кампто.

- Живі атенуйовані вакцини (за виключенням вакцини проти жовтої гарячки) – через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекційних захворювань). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

- Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Кампто слід з обережністю.

- Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною, порівняно з іринотеканом, відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до S-фази клітинного циклу.

Було, що іринотекан та SN-38in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном  мультирезистентним білком  та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активностіin vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоку підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р388). Крім протипухлинної активності препарату Кампто найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень.

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

· У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою та 5-фторурацилом.

Дослідження ІІІ фази було проведено за участю 385пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1 раз на 2тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2тижні» на 1-й день після введення препарату Кампто у дозі 180мг/м2 поверхні тіла (1раз на кожні 2тижні) проводять інфузії фолінієвої кислоти (200мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-ФУ (400мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600мг/м2 поверхні тіла протягом 22годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день фолінієву кислоту та 5-фторурацил вводять у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення препарату Кампто у дозі 80мг/м2 поверхні тіла проводять інфузії фолінієвої кислоти (500мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-фторурацилу (2300мг/м2 поверхні тіла протягом 24годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двохописаних вище режимів лікування ефективність препарату Кампто оцінювали у 198пацієнтів.

НЗ: Не значущий.

 *: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували Кампто, та 25,6 % - у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм3) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували Кампто, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням препарату Кампто була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р = 0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування препаратом Кампто був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням Кампто були трохи кращими (хоча й не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування Кампто у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

· У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з препаратом Кампто/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації препарату Кампто/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці нижче.

 а - 5мг/кг через кожні 2тижні;

 б - порівняно з контрольною групою.

· У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 за участю 599 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій 5-фторурацилу/фолінієвої кислоти (5-ФУ/ФК) (599пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувались диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці нижче.

 ДІ - довірчий інтервал.

· У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-хтижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350мг/м2 поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250мг/м2 поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день 1). Всі цикли лікування проводили з інтервалом в 3тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1‑6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0‑8,3 місяця) для XELIRI (р = 0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну в початковій дозі 800мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних 2-х тижнів з 3-х) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2тижнів з 7-денною перервою), іринотекан (200мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хв у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‑90 хв у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні); загалом 118пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2тижнів з

7-денною перервою), оксаліплатин (130мг/м2 поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1 день кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‑90 хв у 1-й день кожного циклу тривалістю 3тижні). Виживання без прогресування через 6місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % - у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

- Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3тижні для лікування більш ніж 980пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність препарату Кампто оцінювали у 765пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання на при застосуванні 5-ФУ.

 НЗ : не застосовно.

 * : Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених за участю 455пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння за участю 304пацієнтів, яким вводили препарат у дозі 125мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90хв щотижня протягом 4тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення препарату 1 раз на 3тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11днів.

- У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували в 2-х клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балам.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці нижче.

ДІ - довірчий інтервал.

1 - частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців).

2 - частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р = 0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату Кампто (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувались рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різноманітних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. 1 особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього фермента. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4 ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На сьогоднішній день недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика

У дослідженні І фази за участю 60пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний характер. Середній кліренс препарату з плазми становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) дорівнював 157л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі дорівнював 12 хв, у другій фазі – 2,5годинам, а період напіввиведення дорівнював 14,2годинам. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість періоду напіввиведення цієї сполуки дорівнює 13,8годинам. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34мкг•год/мл та 451 нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різноманітних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно дозі СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв’язування з білками плазмиin vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % - із сечею.

Кожен з 2-х наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон'югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5 % дози іринотекану). Вважають, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5‑3рази, кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200мг/м2 поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350мг/м2 поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору, без видимих частинок.

Несумісність.Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Термін придатності.3 роки.

Особливі заходи безпеки при зберіганні.

Розчин препарату Кампто у розчинах для інфузій (0,9 % розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5 % розчин (маса/об’єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом до 28днів за умови захищення від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при 5 °C або 30 °C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність до 3 днів.

Водночас, з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням, та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2‑8 °C протягом не довше ніж 24години.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 25 °C у захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

Упаковка .

По 5 мл концентрату для розчину для інфузій у поліпропіленовому флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Пфайзер (Перс) Пті Лімітед, Австралія/

Pfizer (Perth) Pty Limited, Australia.

Місцезнаходження.

15 Броді Холл Драйв, Технолоджі Парк, Бентлі ВА 6102, Австралія/

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, WA 6102, Australia.