ЕКЗЕМЕСТАН-ТЕВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕКЗЕМЕСТАН-ТЕВА

(E XEMESTAN - TEVA )

Склад:

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 25 мг екземестану;

допоміжні речовини:маніт (Е 421), коповідон, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат;

оболонка Advantia Prime White 190100BA01:гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2-3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природнім чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами.

Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Протипоказання.

Екземестан-Тева протипоказаний пацієнткам з гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або до будь-якого іншого компонента препарату. Препарат також протипоказаний жінкам у передменопаузальному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнтки літнього віку

Препарат рекомендується приймати по 25 мг один раз на добу щоденно, бажано після їди.

У хворих на ранніх стадіях раку молочної залози лікування за допомогою Екземестану-Тева повинно продовжуватися до завершення п’ятирічної комбінованої послідовної ад’ювантної гормональної терапії (тамоксифен, потім екземестан) або до появи рецидивів пухлинної хвороби.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування Екземестаном-Тева повинно продовжуватися, доки прогресія пухлини очевидна.

Для пацієнток із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна.

Побічні реакції.

Екземестан зазвичай добре переноситься при застосуванні стандартної дози 25 мг один раз на день. Побічні ефекти, що відмічаються, незначні чи помірно виражені. Найбільш поширеними небажаними явищами були припливи, артралгія та підвищена втомлюваність.

Більшість небажаних явищ може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Метаболізм і розлади обміну речовин:анорексія.

З боку психіки:безсоння, депресія.

З боку нервової системи:головний біль, запаморочення, зап'ястний тунельний синдром,  сонливість, парестезія.

Судинні розлади:припливи.

З боку травного тракту:нудота, біль у животі, блювання, закреп, диспепсія, діарея.

З боку шкіри та підшкірної тканини:підвищення потовиділення, висипання, алопеція,кропив’янка, свербіж, гострий генералізований екзантематозний пустульоз

З боку кістково-м 'язової системи:біль у суглобах і м’язах (включаючи артралгію та, меншою мірою, біль у кінцівках, у спині, остеоартрит, артрит, міалгію, скутість у суглобах), остеопороз, переломи.

Загальні розлади:підвищена втомлюваність, біль, периферичні набряки, набряки ніг, астенія.

З боку системи крові та лімфатичної системи:тромбоцитопенія, лейкопенія, зниження кількості лімфоцитів.

Гепатобіліарні розлади:підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, гепатит, холестатичний гепатит.

З боку імунної системи:підвищена чутливість.

Постмаркетинговий досвід

З боку імунної системи:нечасто –підвищена чутливість.

З боку нервової системи:часто–парестезія.

З боку гепатобіліарної системи:рідко–гепатит, холестатичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини:часто –кропив’янка, свербіж;рідко–гострий генералізований екзантематозний пустульоз

Передозування.

Дані про застосування екземестану в разових дозах 600-800 мг свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза екземестану, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. При спостереженні на тваринах летальність реєструвалася після введення одноразової дози, що еквівалентна відповідно 2000 і 4000 рекомендованої людської дози в мг/м2. Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування. Показані загальні підтримуючі заходи, в тому числі частий контроль ознак життєдіяльності і ретельне спостереження за станом пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому екземестан протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Годування груддю. Екземестан також не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у періменопаузальному періоді або з потенціалом народжувати.

З жінками, які мають потенціал завагітніти, лікар має обговорити необхідність у відповідній контрацепції, а також із жінками, які знаходяться у періменопаузальному або нещодавно перейшли у постменопаузальний період, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю вивчений.

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Особливості застосування.

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів
25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов’язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам з дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Екземестан-Тева не слід призначати жінкам із пременопаузальним ендокринним статусом.

У тих випадках, коли необхідність застосування препарату клінічно обумовлена, постменопаузальний статус необхідно підтверджувати визначенням рівня ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Екземестан-Тева слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки та нирок.

Враховуючи, що Екземестан-Тева є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів, можна очікувати зменшення мінеральної щільності кісток. Впродовж ад’ювантної терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз, або є ризик його виникнення, слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії на початку лікування. За пацієнтами, які застосовують Екземестан-Тева, потрібно спостерігати, а при необхідності розпочати терапію остеопорозу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLсr < 30 мл/хв) рівень експозиції екземестану був вдвічі вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне. 

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2-3 рази вищий порівняно зі здоровими добровольцями. Коригування дози не потрібне. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Зареєстровані повідомлення про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення під час застосування препарату. Пацієнт повинен знати, що фізичні і/або розумові здібності, необхідні для керування різними механізмами та автотранспортом, можуть погіршуватися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Результати дослідженьin vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому   Р450   (CYP)   3А4   та    альдокеторедуктаз    і    не    блокує    жодного    з    основних

CYP-ізоферментів. У ході клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP3А4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

При вивченні взаємодії рифампіцину, потужного індуктора CYP450, у дозі 600 мг на добу і екземестану в одноразовій дозі 25 мг AUC eкземестану зменшувався на 54 % і Cmax – на 41 %. Оскільки клінічне значення цього ефекту не досліджували, одночасне застосування препаратів, таких як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад, фенітоїн і карбамазепін), та фітопрепаратів, що містять звіробій, який є індуктором CYP3A4, може зменшити ефективність Екземестану-Тева.

Препарат слід з обережністю застосовувати з препаратами, які метаболізуються через CYP3А4 і мають вузьке терапевтичне вікно. Не зареєстровано позитивних клінічних випадків застосування екземестану з іншими протираковими препаратами.

Екземестан-Тева не повинен застосовуватися з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при паралельному застосуванні вони мають негативну фармакологічну дію.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібний за своєю структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози в жінок у постменопаузі. У жінок у постменопаузі екземестан достовірно знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (>90 %) досягається при застосуванні дози 10-25 мг. У пацієнток у постменопаузі з діагнозом «рак молочної залози», які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, ймовірно, пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. При тривалому щоденному застосуванні екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон. У зв'язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне підвищення рівнів ЛГ та ФСГ у сироватці відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і в жінок у постменопаузі).

Ад'ювантна терапія ранніх стадій раку молочної залози

Екземестан-Тева також значно знижує ризик контралатерального раку молочної залози. Тенденція до покращення загальної тривалості життя краща для екземестану порівняно з тамоксифеном. Статистично значущим є також зниження ризику смерті для екземестану порівняно з тамоксифеном.

У жінок, які приймали екземестан наступні 2-3 роки після лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Після 2 років лікування товщина ендометрію у пацієнток, яким застосовували екземестан, в середньому на
33 % менша порівняно з відсутністю помітних змін у пацієнток, що приймали тамоксифен.

Лікування раку молочної залози

Екземестан-Тева у добовій дозі 25 мг продемонстрував статистично значуще продовження тривалості життя порівняно зі стандартним гормональним лікуванням мегестролу ацетатом пацієнтів у періоді постменопаузи з поширеним раком молочної залози, який прогресував після або під час лікування тамоксифеном або ад'ювантної терапії чи терапії першої лінії для пізніх стадій захворювання.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Доза, що поглинається з травного тракту, висока. Абсолютну біологічну доступність не встановлено, хоча розповсюдження повинно бути обмежено ефектом першого проходження. Подібний ефект приводив до абсолютної біодоступності у тварин 5 %.

При одноразовому прийомі дози 25 мг після їди середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і дорівнює 18 нг/мл. Встановлено, що їжа покращує всмоктування: рівень у плазмі при цьому на 40 % вищий, ніж у пацієнток, які приймали препарат натщесерце.

Розподіл.  Об’єм  розподілу  екземестану,  без  поправки  на  біодоступність,  становить  близько

20000 л. Кінетика лінійна, і кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить 24 години. Зв'язування з білками плазми становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан та його метаболіти не зв'язуються з еритроцитами крові.

Екземестан не накопичується несподіваним чином після введення повторних доз.

Метаболізм та екскреція.  Екземестан  метаболізується  шляхом  окиснення  метиленової  групи

(6) за участі ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участі альдокеторедуктази і подальшої кон'югації. Кліренс екземестану становить 500 л/годину. Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Після перорального прийому одноразової дози екземестану, міченого радіоактивним ізотопом 14С, було встановлено, що елімінація препарату та його метаболітів в основному завершувалася протягом тижня, при цьому рівні частини дози виводились із сечею та з калом (40 %). 0,1-1 % радіоактивної дози виділявся із сечею у вигляді незміненого радіоактивно міченого екземестану.

Спеціальні групи

Вік. Ніяка істотна кореляція між системним виділенням екземестану і віком не спостерігалася.

Пацієнти з порушенням функцій нирок та печінки. Див. розділ «Особливості застосування».

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «25» з одного боку та гладкі з іншого.

Термін придатності 3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

ЕйрДжен Фарма Лтд.;

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження. 

Вестсайд Бізнес Парк, Олд Кілміден Роуд, Ватерфорд, Ірландія;

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.