КУТЕРН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КУТЕРН

(QTERN)

Склад:

діючі речовини: саксагліптин, дапагліфлозин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить саксагліптину гідрохлорид 5,95 мг у перерахунку на саксагліптин 5 мг та дапагліфлозину пропандіол 12,3 мг у перерахунку на дапагліфлозин 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид/кремнію діоксид стоматологічний, магнію стеарат, Опадрай ІІ білий, кислота хлористоводнева 1N, натрію гідроксид, Опадрай ІІ буттерскотч, чорнило Опакод синій.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:від світло-коричневого до коричневого кольору двоопукла кругла вкрита плівковою оболонкою таблетка з написом 5/10 на одному боці та написом 1122 на іншому боці синім чорнилом.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

У цьому лікарському засобі поєднано саксагліптин і дапагліфлозин, які мають взаємодоповнюючі механізми дії, для покращення глікемічного контролю. Саксагліптин шляхом селективного пригнічення дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) посилює глюкозозалежну секрецію інсуліну (інкретиновий ефект). Дапагліфлозин, селективний інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), пригнічує реабсорбцію глюкози в нирках незалежно від інсуліну. Дія обох лікарських засобів регулюється рівнем глюкози у плазмі крові.

Саксагліптин - високопотужний (Кі: 1,3 нМ), селективний, оборотний і конкурентний інгібітор ДПП-4, ферменту, що відповідає за розпад інкретинових гормонів. Це призводить до глюкозозалежного підвищення секреції інсуліну, і, таким чином, до зниження концентрації глюкози у крові натще та після прийому їжі.

Дапагліфлозин - високопотужний (Kі: 0,55 нМ), селективний та оборотний інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2). Дапагліфлозин блокує реабсорбцію відфільтрованої глюкози із сегменту S1 ниркових канальців, ефективно знижуючи рівень глюкози крові за глюкозозалежним та незалежним від інсуліну типом. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові шляхом зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Посилене виведення глюкози із сечею шляхом пригнічення НЗКТГ2 призводить до осмотичного діурезу і може спричиняти зниження систолічного артеріального тиску (АТ).

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу застосування саксагліптину призводило до пригнічення активності ферменту ДПП-4 протягом 24-годинного періоду. Пригнічення саксагліптином активності ДПП-4 у плазмі протягом щонайменше 24 годин після перорального застосування саксагліптину забезпечується завдяки високій потужності, високій афінності та тривалому зв’язуванню з активними ділянками. Після перорального навантаження глюкозою це призводить до зростання у 2−3 рази циркулюючих рівнів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП), зниження концентрацій глюкагону та посилення реактивності бета-клітин, у результаті чого підвищуються концентрації інсуліну та С-пептиду. Підвищення виділення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та зниження виділення глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози асоціювалося з нижчими концентраціями глюкози натще та зменшенням коливань рівнів глюкози після перорального навантаження глюкозою або прийому їжі.

Глюкозуретичний ефект дапагліфлозину спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. У здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. У пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину у дозі 10 мг на добу протягом 12 тижнів. Підтвердження стійкої екскреції глюкози спостерігалися у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг на добу протягом періоду до 2 років. Виділення із сечею сечової кислоти також було тимчасово (протягом 3-7 днів) підвищене і супроводжувалося стійким зниженням концентрації сечової кислоти у сироватці крові. Через 24 тижні зниження концентрації сечової кислоти у сироватці крові варіювало від -48,3 до -18,3 мкмоль/л (від -0,87 до -0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека

Безпеку та ефективність фіксованої комбінації доз 5 мг саксагліптину/ 10 мг дапагліфлозину оцінювали у трьох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих по плацебо та по активному препарату клінічних дослідженнях 3 фази за участю 1169 дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Одне клінічне дослідження з одночасним застосуванням саксагліптину і дапагліфлозину додатково до метформіну проводилося протягом 24 тижнів. Два клінічних дослідження додаткової терапії, у яких додавали або дапагліфлозин до комбінації саксагліптин + метформін, або саксагліптин до комбінації дапагліфлозин + метформін, також проводилися протягом 24 тижнів, після чого слідував період подовження лікування протягом 28 тижнів. Профіль безпеки комбінованого застосування саксагліптину і дапагліфлозину у цих клінічних дослідженнях протягом 52 тижнів був порівнянний з профілями безпеки окремих компонентів.

Глікемічний контроль

Супутня терапія саксагліптином і дапагліфлозином пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем при застосуванні метформіну

Загалом 534 дорослих пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем при застосуванні тільки метформіну (HbA1c ≥ 8 % і ≤ 12 %) брали участь у цьому 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому клінічному дослідженні з активним контролем препаратом порівняння для доказу переваги препарату, що проводилося з метою порівняння комбінації саксагліптину і дапагліфлозину, доданої до метформіну, із саксагліптином (інгібітор ДПП-4) або дапагліфлозином (інгібітор НЗКТГ2), доданим до метформіну. Пацієнти були рандомізовані до однієї із трьох подвійних сліпих груп лікування, у яких вони отримували саксагліптин 5 мг і дапагліфлозин 10 мг додатково до метформіну, саксагліптин 5 мг і плацебо додатково до метформіну або дапагліфлозин 10 мг і плацебо додатково до метформіну.

У групі застосування саксагліптину і дапагліфлозину було досягнуто більш значне зниження HbA1c порівняно з групою застосування саксагліптину або дапагліфлозину протягом 24 тижнів (див. таблицю 1).

Таблиця 1. HbA1c через 24 тижні дослідження з активним контролем, у якому порівнювали комбінацію саксагліптину і дапагліфлозину при додаванні до метформіну із саксагліптином або дапагліфлозином при додаванні до метформіну

1ППВ - поздовжні повторні вимірювання (з використанням показників перед вимушеною інтенсифікацією лікування)

2Рандомізовані та проліковані пацієнти з наявністю вихідних показників і принаймні 1 вимірювання ефективності після початку лікування.

3Середньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

4р-значення ˂0,0001.

5р-значення =0,0166.

Більшість пацієнтів у цьому дослідженні мали вихідне значення HbA1c ˃ 8 % (див. таблицю 2). При застосуванні комбінації саксагліптину і дапагліфлозину при додаванні до метформіну було продемонстровано стабільно більше зниження HbA1c незалежно від вихідного рівня HbA1c порівняно із застосуванням окремо саксагліптину або дапагліфлозину з метформіном. В окремому аналізі попередньо визначених підгруп середнє зниження HbA1c від вихідного рівня було загалом більшим у пацієнтів з вищими вихідними рівнями HbA1c.

Таблиця 2. Аналіз підгруп HbA1c за вихідним рівнем HbA1c через 24 тижні у рандомізованих пацієнтів

n - кількість пацієнтів з наявним вихідним рівнем і показником через 24 тижні

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c ˂ 7 %

У 41,4 % (95 % ДІ [34,5; 48,2]) пацієнтів у групі застосування комбінації саксагліптину і дапагліфлозину були досягнуті рівні HbA1c нижче 7 % порівняно з 18,3 % (95 % ДІ [13,0; 23,5]) пацієнтів у групі застосування саксагліптину і 22,2 % (95 % ДІ [16,1; 28,3]) пацієнтів у групі застосування дапагліфлозину.

Додаткова терапія дапагліфлозином у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії при застосуванні комбінації саксагліптин + метформін

У 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали послідовне додавання 10 мг дапагліфлозину до 5 мг саксагліптину і метформіну та додавання плацебо до 5 мг саксагліптину (інгібітор ДПП-4) і метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ≥ 7 % і ≤ 10,5 %). Триста двадцять (320) пацієнтів були порівну рандомізовані у групу лікування дапагліфлозином при додаванні до саксагліптину і метформіну або у групу лікування плацебо + саксагліптин + метформін. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період дослідження, могли брати участь у контрольованому 28-тижневому довготривалому продовженні дослідження (52 тижні).

Через 24 тижні у групі застосування дапагліфлозину при послідовному додаванні до саксагліптину і метформіну було досягнуто статистично значущо (р-значення ˂ 0,0001) більше зниження HbA1c порівняно з групою застосування плацебо при послідовному додаванні до саксагліптину і метформіну (див. таблицю 3). Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Додаткова терапія саксагліптином пацієнтів з недостатнім контролем глікемії при застосуванні комбінації дапагліфлозин + метформін

У 24-тижневому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу і недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ≥ 7 % і ≤ 10,5 %) при застосуванні тільки метформіну і дапагліфлозину, порівнювали послідовне додавання 5 мг саксагліптину до 10 мг дапагліфлозину і метформіну та додавання плацебо до 10 мг дапагліфлозину і метформіну; 153 пацієнти були рандомізовані у групу лікування саксагліптином при додаванні до дапагліфлозину і метформіну і 162 пацієнти були рандомізовані у групу застосування плацебо при додаванні до дапагліфлозину і метформіну. Пацієнти, які завершили початковий 24-тижневий період дослідження, могли брати участь у контрольованому 28-тижневому довготривалому продовженні дослідження (52 тижні). Профіль безпеки саксагліптину при додаванні до дапагліфлозину і метформіну у довготривалому періоді лікування відповідав такому, що попередньо спостерігався у клінічних дослідженнях супутньої терапії, а також такому, що спостерігався у 24-тижневому періоді лікування у даному дослідженні.

Через 24 тижні у групі застосування саксагліптину при послідовному додаванні до дапагліфлозину і метформіну було досягнуто статистично значущо (р-значення ˂ 0,0001) більше зниження HbA1c порівняно з групою застосування плацебо при послідовному додаванні до дапагліфлозину і метформіну (див. таблицю 3). Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Таблиця 3. Зміна HbA1c від вихідного рівня на 24 тижні, за винятком даних після вимушеної інтенсифікації терапії рандомізованих пацієнтів (дослідження MB102129 і CV181168)

*ППВ - поздовжні повторні вимірювання (з використанням показників перед вимушеною інтенсифікацією лікування).

†N - кількість рандомізованих та пролікованих пацієнтів з наявністю вимірювання вихідного рівня і принаймні 1 вимірюванням ефективності після початку лікування.

‡Середньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c ˂ 7 %

Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c ˂ 7,0 % через 24 тижні дослідження додаткової терапії із застосуванням дапагліфлозину додатково до комбінації саксагліптин + метформін, була вища у групі дапагліфлозин + саксагліптин + метформін і становила 38,0 % (95 % ДІ [30,9; 45,1]) порівняно з 12,4 % (95 % ДІ [7,0; 17,9]) у групі плацебо + саксагліптин + метформін. Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні. Частка пацієнтів, у яких був досягнутий рівень HbA1c ˂ 7,0 % через 24 тижні дослідження додаткової терапії із застосуванням саксагліптину додатково до комбінації дапагліфлозин + метформін, була вища у групі саксагліптин + дапагліфлозин + метформін і становила 35,3 % (95 % ДІ [28,2; 42,2]) порівняно з 23,1 % (95 % ДІ [16,9; 29,3]) у групі плацебо + дапагліфлозин + метформін. Вплив на рівень HbA1c, що спостерігався на 24 тижні, зберігався і на 52 тижні.

Маса тіла

У супутньому дослідженні відкоригована середня зміна маси тіла від вихідного рівня через 24 тижні (за винятком даних після вимушеної інтенсифікації лікування) становила -2,05 кг (95 % ДІ [-2,52; -1,58]) у групі саксагліптин 5 мг + дапагліфлозин 10 мг + метформін і -2,39 кг (95 % ДІ [-2,87; -1,91]) у групі дапагліфлозин 10 мг + метформін, тоді як у групі саксагліптин 5 мг + метформін зміни маси тіла не спостерігалося (0,00 кг) (95% ДІ [-0,48; 0,49]).

Артеріальний тиск

Лікування комбінованим лікарським засобом з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину призводило до зміни систолічного артеріального тиску від вихідного рівня у діапазоні від ˗1,3 мм рт. ст. до -2,2 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску у діапазоні від -0,5 мм рт. ст. до -1,2 мм рт. ст. у результаті його легкого діуретичного ефекту. Помірний ефект зниження АТ зберігався з часом, і подібна кількість пацієнтів у групах лікування мали систолічний АТ ˂ 130 мм рт. ст. або діастолічний АТ ˂ 80 мм рт. ст. через 24 тижні лікування.

Безпека застосування для серцево-судинної системи

За об’єднаними результатами трьох досліджень серцево-судинні (СС) події, які були розглянуті та підтверджені як СС події, спостерігалися загалом у 1,0% пацієнтів групи комбінації саксагліптину, дапагліфлозину та метформіну, у 0,6% пацієнтів групи комбінації саксагліптину та метформіну і в 0,9% пацієнтів групи комбінації дапагліфлозину та метформіну.

Дослідження серцево-судинних наслідків у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Дослідження серцево-судинних наслідків для оцінки застосування комбінації саксагліптину/дапагліфлозину не проводилися.

Оцінка судинних наслідків, що спостерігалися у пацієнтів з цукровим діабетом при застосуванні саксагліптину (дослідження тромболізису при інфаркті міокарда (SAVOR))

SAVOR - це дослідження серцево-судинних (СС) наслідків за участю 16492 пацієнтів з рівнем HbA1c ≥ 6,5 % і ˂ 12 % (12959 зі встановленим СС захворюванням; 3533 тільки з множинними факторами ризику), які були рандомізовані для отримання саксагліптину (n=8280) або плацебо (n=8212) додатково до місцевих стандартів лікування з приводу HbA1c і СС факторів ризику. До популяції дослідження були включені пацієнти віком ≥ 65 років (n=8561) і ≥ 75 років (n=2330), з нормальною функцією нирок або порушенням функції нирок легкого ступеня (n=13916), а також пацієнти з порушенням функції нирок середнього (n=2240) або тяжкого (n=336) ступеня.

Первинною кінцевою точкою безпеки (не гіршої за контроль) та ефективності (перевага над контролем) була комбінована кінцева точка, що складалася з часу до першого виникнення одного з таких серйозних побічних СС подій (МАСЕ): СС смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний ішемічний інсульт.

Після подальшого спостереження у середньому протягом 2 років у дослідженні була досягнута первинна кінцева точка безпеки, яка продемонструвала, що застосування саксагліптину не підвищує серцево-судинний ризик у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу порівняно з плацебо при додаванні до поточної основної терапії.

Переваг щодо МАСЕ або смертності з будь-яких причин не спостерігалося.

Один компонент вторинної комбінованої кінцевої точки, госпіталізація з приводу серцевої недостатності, спостерігався з більшою частотою у групі саксагліптину (3,5 %) порівняно з групою плацебо (2,8 %) з номінальною статистичною значущістю на користь плацебо [ВР=1,27; (95 % ДІ 1,07; 1,51); Р=0,007]. Неможливо остаточно встановити клінічно значущі фактори, за якими можна було б передбачити підвищений відносний ризик при лікуванні саксагліптином. Пацієнтів з вищим ризиком госпіталізації з приводу серцевої недостатності, незалежно від призначеного лікування, можна встановити за відомими факторами ризику серцевої недостатності, такими як серцева недостатність в анамнезі або порушення функції нирок. Однак пацієнти, які отримували саксагліптин, із серцевою недостатністю в анамнезі або порушенням функції нирок на вихідному рівні не мали підвищеного ризику порівняно з плацебо щодо первинної або вторинної комбінованої кінцевої точки або смертності з будь-яких причин.

Інша вторинна кінцева точка, смертність з будь-яких причин, спостерігалася з частотою 5,1 % у групі саксагліптину і 4,6 % у групі плацебо. Смерть від СС захворювань у групах лікування спостерігалася з однаковою частотою. Чисельна перевага випадків смерті від СС захворювань спостерігалася при застосуванні саксагліптину (1,8 %) порівняно з плацебо (1,4 %) [ВР=1,27; (95 % ДІ 1,00; 1,62); Р=0,051].

Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE)

Вплив дапагліфлозину на серцево-судинні події (DECLARE) - це міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження, проведене для визначення впливу дапагліфлозину в порівнянні з плацебо на серцево-судинні результати при додаванні до поточної базової терапії. Усі пацієнти мали цукровий діабет 2 типу та принаймні два додаткових фактори ризику серцево-судинних захворювань (вік ≥ 55років для чоловіків або ≥60років для жінок та одне або кілька з перелічених станів: дисліпідемія, артеріальна гіпертензія чи поточне вживання тютюну) або встановлене серцево-судинне захворювання.

Із 17160 рандомізованих пацієнтів 6974 (40,6%) мали встановлені серцево-судинні захворювання, а 10186 (59,4%) не мали встановлених серцево-судинних захворювань. 8582 пацієнти були рандомізовані до групи дапагліфлозину в дозуванні 10мг і 8578 - до групи плацебо, медіана спостереження за ними становила 4,2 року.

Середній вік досліджуваної популяції дорівнював 63,9 року, 37,4 % пацієнтів становили жінки. Загалом 22,4% мали діабет протягом ≤ 5років, середня тривалість діабету становила 11,9року. Середнє значення HbA1c становило 8,3%, а середнє значення ІМТ - 32,1кг/м2.

На початку дослідження 10,0 % пацієнтів мали в анамнезі серцеву недостатність. Середній рівень рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) становив 85,2мл/хв/1,73м2, 7,4% пацієнтів мали рШКФ<60мл/хв/1,73м2 і 30,3% пацієнтів мали мікро- або макроальбумінурію (співвідношення альбумін/креатинін в сечі [UACR] від ≥30 до ≤ 300мг/г або > 300мг/г відповідно).

Більшість пацієнтів (98%) приймали один або більше протидіабетичних лікарських засобів на початку дослідження, включаючи метформін (82%), інсулін (41%) і сульфонілсечовину (43%).

Первинними комбінованими кінцевими точками був час до першого виникнення одного з таких наслідків, як смерть унаслідок серцево-судинних захворювань, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (серйозні несприятливі серцево-судинні події [MACE]), і час до першої комбінованої події, що включає госпіталізацію через серцеву недостатність або смерть унаслідок серцево-судинного захворювання. Вторинними кінцевими точками були ниркова комбінована кінцева точка та смерть з будь-якої причини.

Серйозні несприятливі серцево-судинні події

Дапагліфлозин у дозуванні 10мг продемонстрував результат, не гірший, ніж плацебо, для таких наслідків, як смерть унаслідок серцево-судинного захворювання, інфаркт міокарда або ішемічний інсульт (однобічний р<0,001).

Серцева недостатність або смерть унаслідок серцево-судинної патології

Дапагліфлозин у дозуванні 10мг продемонстрував перевагу над плацебо в запобіганні госпіталізації через серцеву недостатність або смерті унаслідок серцево-судинного захворювання (рис.1). Різниця в ефекті лікування була обумовлена показником госпіталізації через серцеву недостатність без різниці щодо смерті внаслідок серцево-судинного захворювання (рис.2).

Користь від лікування дапагліфлозином у порівнянні з плацебо спостерігалась як у пацієнтів зі встановленим серцево-судинним захворюванням, так і без нього, як із серцевою недостатністю на початковому етапі, так і без неї, і була послідовною в різних підгрупах, зокрема за віком, статтю, функцією нирок (рШКФ) і регіоном.

Рисунок 1. Час до першої госпіталізації через серцеву недостатність або смерть унаслідок серцево-судинного захворювання.

Пацієнти групи ризику- це кількість пацієнтів, які перебувають у групі ризику на початку періоду.

ВР- відношення ризиків, ДІ- довірчий інтервал.

Результати первинних і вторинних кінцевих точок відображені на рис. 2. Перевага дапагліфлозину над плацебо не була продемонстрована для MACE (p=0,172). Ниркову комбіновану кінцеву точку та смерть з будь-якої причини не перевіряли як частину процедури підтверджувального тестування.

Рисунок 2. Ефекти лікування за первинними комбінованими кінцевими точками, їх компонентами, а також за вторинними кінцевими точками та їх компонентами.

Ниркова комбінована кінцева точка визначається як стійке підтверджене зниження рівня рШКФ ≥40% до рівня рШКФ <60мл/хв/1,73 м2 і/або термінальна стадія ниркової недостатності (діаліз ≥90 днів або трансплантація нирки, стійкий підтверджений рівень рШКФ<15мл/хв/1,73 м2) і/або ниркова смерть чи смерть унаслідок серцево-судинного захворювання.

p-значення є двобічними. p-значення для вторинних кінцевих точок і для окремих компонентів номінальні. Час до першої події було проаналізовано в моделі пропорційних ризиків Кокса. Кількість перших подій для окремих компонентів є фактичною кількістю перших подій для кожного компонента і не додається до кількості подій у комбінованій кінцевій точці.

ДІ- довірчий інтервал.

Нефропатія

Дапагліфлозин знижував частоту подій комбінованої точки: підтвердженого стійкого зниження рівня рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності, ниркової смерті чи смерті внаслідок серцево-судинного захворювання. Різниця між групами була обумовлена зменшенням кількості подій ниркових компонентів: стійкого зниження рШКФ, термінальної стадії ниркової недостатності і ниркової смерті (рис. 2).

Відношення ризику до часу виникнення нефропатії (стійке зниження рШКФ, термінальна стадія ниркової недостатності та ниркової смерті) дорівнювало 0,53 (95 % ДІ 0,43; 0,66) для дапагліфлозину в порівнянні з плацебо.

Крім того, дапагліфлозин зменшив нові епізоди стійкої альбумінурії (відношення ризиків 0,79 [95 % ДІ 0,72; 0,87]) і сприяв більшій регресії макроальбумінурії (відношення ризиків 1,82 [95 % ДІ 1,51; 2,20]) у порівнянні з плацебо.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок середнього ступеня ХХН 3А (рШКФ від ≥45 до < 60мл/хв/1,73 м2)

Дапагліфлозин

Ефективність дапагліфлозину оцінювали в спеціальному дослідженні за участю пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ від ≥ 45 до <60 мл/хв/1,73м2, у яких був недостатній глікемічний контроль при стандартному лікуванні. Лікування дапагліфлозином призвело до зниження рівня HbA1c та маси тіла порівняно з лікуванням плацебо (таблиця 4).

Таблиця4. Результати плацебо-контрольованого дослідження дапагліфлозину за участю

пацієнтів із цукровим діабетом з рШКФ від ≥45 до <60мл/хв/1,73 м2 на 24 тижні

аМетформін або метформіну гідрохлорид були частиною стандартного лікування у 69,4% пацієнтів у групі дапагліфлозину та 64,0% пацієнтів у групі плацебо.

бСередньоквадратичне середнє, відкориговане для вихідного значення.

вОтримано з середньоквадратичного середнього, відкоригованого для вихідного значення.

*p ≤ 0,001.

На 24-му тижні лікування дапагліфлозином продемонструвало зниження концентрації глюкози в плазмі крові натще (ГПН): ‒1,19 ммоль/л (‒21,46мг/дл) порівняно з ‒0,27ммоль/л (‒4,87 мг/дл) у групі плацебо (p≤0,001) та зниження рівня систолічного артеріального тиску у положенні сидячи (САТ): ‒4,8 мм рт. ст. порівняно з ‒1,7 мм рт. ст. у групі плацебо (р <0,05).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилось від зобов’язання щодо надання результатів досліджень препарату Кутерн в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні діабету 2-го типу (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин. Загалом застосування саксагліптину і дапагліфлозину у складі комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою не змінювало їх фармакокінетику порівняно із застосуванням саксагліптину і дапагліфлозину окремо.

Зазначена нижче інформація відображає фармакокінетичні властивості комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину, якщо не зазначено, що представлені дані характеризують застосування саксагліптину або дапагліфлозину.

Була підтверджена біоеквівалентність таблеток Кутерн 5 мг/10 мг та таблеток саксагліптину 5 мг і дапагліфлозину 10 мг при застосуванні разової дози натще здоровими добровольцями. Фармакокінетика дапагліфлозину, саксагліптину та його основного метаболіту у здорових добровольців і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу була подібною.

Застосування комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину з їжею з високим вмістом жирів знижує Cmax на 35 % і подовжує Tmax приблизно на 1,5 години, але не змінює AUC порівняно з прийомом препарату натще. Ці зміни не вважаються клінічно значущими. Впливу їжі на фармакокінетику саксагліптину не спостерігалося. Лікарський засіб Кутерн можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.Досліджень взаємодії комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину з іншими лікарськими засобами не проводилося. Такі дослідження були проведені для діючих речовин окремо.

Саксагліптин.У дослідженняхin vitro саксагліптин та його основний активний метаболіт не спричиняли ні інгібування CYP1A2, 2A6, 2B6, 2С8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4, ні індукції CYP1A2, 2B6, 2C9 або 3A4.

Дапагліфлозин.У дослідженняхin vitro дапагліфлозин не спричиняв ні інгібування ізоферментів цитохрому P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ні індукції CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Таким чином, не очікується, що дапагліфлозин змінюватиме метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються цими ферментами.

Всмоктування

Саксагліптин.Саксагліптин швидко всмоктувався після перорального прийому натще з досягненням максимальних плазмових концентрацій (Cmax) саксагліптину та його основного метаболіту протягом 2 та 4 годин (Tmax) відповідно. Значення Cmax та AUC саксагліптину та його основного метаболіту зростали пропорційно до величини збільшення дози саксагліптину; така пропорційність дозі спостерігалася в діапазоні до 400 мг. Після одноразового перорального прийому саксагліптину в дозі 5 мг здоровими добровольцями середні значення AUC плазми для саксагліптину та його основного метаболіту становили 78 нг год/мл та 214 нг год/мл відповідно. Відповідні значення плазмової Cmax дорівнювали 24 нг/мл та 47 нг/мл. Коефіцієнти варіації для Cmax та AUC саксагліптину в одного пацієнта були менше 12 %.

Дапагліфлозин. Дапагліфлозин швидко і добре всмоктувався після перорального застосування. Максимальна концентрація дапагліфлозину в плазмі крові (Cmax) звичайно досягалася протягом 2 годин після застосування препарату натще. Середні геометричні значення Cmax і AUCτ дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації після застосування дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу становили 158 нг/мл і 628 нг год/мл відповідно. Абсолютна біодоступність дапагліфлозину після перорального застосування препарату у дозі 10 мг становить 78 %.

Розподіл

Саксагліптин.Зв’язування саксагліптину та його активного метаболіту з білкамиin vitro в сироватці крові людини незначне. Таким чином, не очікується, що зміни рівнів білка в крові внаслідок різних патологічних станів (наприклад внаслідок порушення функції нирок або печінки) впливатимуть на розподіл саксагліптину. Об’єм розподілу саксагліптину становив 205 л.

Дапагліфлозин.Дапагліфлозин зв’язується з білками приблизно на 91 %. При різних захворюваннях зв’язування препарату з білками не змінювалося (наприклад при порушенні функції нирок або печінки). Середній об’єм розподілу дапагліфлозину при досягненні рівноважної концентрації становив 118 л.

Біотрансформація

Саксагліптин.Біотрансформація саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Основний метаболіт саксагліптину, 5-ОН-саксагліптин, також є селективним, оборотним, конкурентним інгібітором ДПП-4, потужність якого дорівнює половині потужності саксагліптину.

Дапагліфлозин.Дапагліфлозин широко метаболізується, в першу чергу з утворенням дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. Дапагліфлозин 3‑O-глюкуронід або інші метаболіти не забезпечують глюкозознижувальну дію. Утворення дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду опосередковане UGT1A9, ферментом у печінці та нирках, а метаболізм, опосередкований CYP, у людей був незначним шляхом для кліренсу.

Виведення

Саксагліптин.Середній період напіввиведення з плазми крові (t1/2) саксагліптину та його основного метаболіту становить 2,5 години і 3,1 години відповідно, а середнє значення t1/2 для інгібування ДПП-4 плазми крові дорівнювало 26,9 години. Саксагліптин виводиться як нирковим, так і печінковим метаболічними шляхами. Після разового перорального прийому дози 50 мг 14C-саксагліптину 24 %, 36 % та 75 % дози виводилося із сечею у вигляді саксагліптину, його активного метаболіту та загального радіоактивного матеріалу відповідно. Середній нирковий кліренс саксагліптину (~230 мл/хв) був вищим від середньої розрахованої швидкості клубочкової фільтрації (~120 мл/хв), що свідчить про певну роль активного виведення нирками.

Дапагліфлозин.Середній кінцевий період напіввиведення з плазми крові (t1/2) для дапагліфлозину у здорових учасників дослідження становив 12,9 години після разового перорального прийому дапагліфлозину в дозі 10 мг. Середній загальний системний кліренс дапагліфлозину при внутрішньовенному застосуванні становив 207 мл/хв. Дапагліфлозин і пов’язані з ним метаболіти в основному виводяться шляхом екскреції із сечею, причому менше 2 % дапагліфлозину виводиться у незміненому вигляді.

Лінійність

Саксагліптин.Cmax та AUC саксагліптину і його основного метаболіту зростали пропорційно до дози саксагліптину. Суттєвого накопичення саксагліптину або його основного метаболіту на фоні багаторазового прийому 1 раз на добу для жодної з доз не спостерігалось. Залежність кліренсу саксагліптину та його основного метаболіту від дози та часу протягом 14-денного прийому саксагліптину 1 раз на добу в діапазоні доз від 2,5 мг до 400 мг не спостерігалась.

Дапагліфлозин.Експозиція дапагліфлозину збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні від 0,1 до 500 мг, а його фармакокінетика не змінювалася з часом при повторному добовому дозуванні протягом періоду до 24 тижнів.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Саксагліптин.У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня (або з термінальною стадією ниркової недостатності), що визначалося на основі кліренсу креатиніну, після застосування разової дози значення AUC саксагліптину були у 1,2, 2,1 і 4,5 раза вищими відповідно, ніж значення AUC у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значення AUC 5-ОН-саксагліптину також були підвищені. Ступінь порушення функції нирок не впливав на Cmax саксагліптину або його основного метаболіту.

Дапагліфлозин.Середня системна експозиція дапагліфлозину у рівноважному стані (20 мг дапагліфлозину один раз на добу протягом 7 діб) у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та порушенням функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступенів (що визначається за плазмовим кліренсом йогексолу) була на 32 %, 60 % та 87 % відповідно вища за таку у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з нормальною функцією нирок. Добова екскреція глюкози із сечею при рівноважній концентрації препарату значною мірою залежала від функції нирок і становила 85, 52, 18 та 11 г глюкози/добу у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та нормальною функцією нирок або з порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня відповідно. Вплив гемодіалізу на експозицію дапагліфлозину невідомий.

Порушення функції печінки

Саксагліптин.У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю), середнього (клас В класифікацією Чайлда-П’ю) або тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) експозиція саксагліптину була в 1,1; 1,4 та 1,8 раза вищою відповідно, а експозиція BMS-510849 (метаболіт саксагліптину) - на 22 %, 7 % та 33 % нижчою відповідно, ніж у здорових добровольців.

Дапагліфлозин.У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас А і клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні значення Cmax і AUC дапагліфлозину були на 12 % і 36 % вищими відповідно, ніж у здорових учасників дослідження в контрольній групі. Такі відмінності не вважаються клінічно значущими. У пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середні показники Cmax і AUC дапагліфлозину були на 40 % і 67 % відповідно вищими, ніж у здорових учасників дослідження в контрольній групі.

Пацієнти літнього віку

Саксагліптин.У пацієнтів літнього віку (65−80 років) показник AUC саксагліптину був на 60 % вищим, ніж у молодих пацієнтів (18−40 років). Це не вважається клінічно значущим, тому корекція дози саксагліптину на основі тільки віку не рекомендується.

Дапагліфлозин.У пацієнтів віком до 70 років клінічно значущого збільшення експозиції препарату залежно тільки від віку не спостерігається. Однак можна очікувати підвищену експозицію препарату у зв’язку зі зниженням функції нирок з віком. Недостатньо даних для того, щоб зробити висновки щодо експозиції у пацієнтів віком ˃ 70 років.

Стать

Саксагліптин.У жінок показники системної експозиції саксагліптину були вищими приблизно на 25 %. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці саксагліптину у чоловіків і жінок не спостерігалося.

Дапагліфлозин.Середній показник AUCss дапагліфлозину у жінок був приблизно на 22 % вищим, ніж у чоловіків.

Расова приналежність

Саксагліптин.Було встановлено, що расова приналежність не є статистично значущою коваріатою для наявного кліренсу саксагліптину та його активного метаболіту.

Дапагліфлозин.Ніяких клінічно значущих відмінностей у системній експозиції препарату між представниками європеоїдної, негроїдної або азійської раси не спостерігалося.

Маса тіла

Дапагліфлозин.Експозиція дапагліфлозину знижувалася при збільшенні маси тіла. Отже, пацієнти з низькою масою тіла можуть мати дещо підвищену експозицію препарату, а пацієнти з високою масою тіла - дещо знижену експозицію препарату. Однак відмінності в експозиції не вважалися клінічно значущими.

Саксагліптин.Маса тіла мала невеликий і клінічно незначний вплив на експозицію саксагліптину. У жінок показники системної експозиції саксагліптину були вищими приблизно на 25 %, але ця різниця не вважається клінічно значущою.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Кутерн, фіксована комбінація доз саксагліптину і дапагліфлозину, показаний дорослим пацієнтам (віком від 18 років) з цукровим діабетом 2-го типу:

- для покращення глікемічного контролю, коли метформін та/або сульфонілсечовина, а також монотерапія одним із компонентів препарату Кутерн не забезпечують достатній глікемічний контроль;

- коли для лікування вже застосовується довільна комбінація дапагліфлозину і саксагліптину.

(Дані щодо досліджених комбінацій див. у розділах «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка».)

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, або наявність в анамнезі серйозних реакцій гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, анафілактичний шок і ангіоневротичний набряк, до будь-якого інгібітору дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) або до будь-якого інгібітору натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики

Застосування дапагліфлозину може збільшити діуретичний ефект тіазидних і петльових діуретиків, а також може збільшити ризик розвитку дегідратації та артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування з лікарськими засобами, здатними спричиняти гіпоглікемію

При застосуванні цього лікарського засобу у комбінації зі стимуляторами секреції інсуліну (сульфонілсечовиною) може бути потрібне зменшення дози сульфонілсечовини, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії

Саксагліптин. Метаболізм саксагліптину відбувається переважно за участю цитохрому P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Дапагліфлозин. Метаболізм дапагліфлозину відбувається в основному шляхом кон’югації з глюкуронідом, опосередкованої УДФ-глюкуронілтрансферазою 1А9 (UGT1A9).

Взаємодії з іншими пероральними протидіабетичними препаратами або лікарськими засобами, що впливають на серцево-судинну систему

Саксагліптин. Саксагліптин не впливав значним чином на фармакокінетику дапагліфлозину, метформіну, глібенкламіду, піоглітазону, дигоксину, дилтіазему або симвастатину. Ці лікарські засоби не впливали на фармакокінетику саксагліптину або його основного активного метаболіту.

Дапагліфлозин.Дапагліфлозин не впливав значним чином на фармакокінетику саксагліптину, метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, воглібозу, гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану або симвастатину. Ці лікарські засоби не впливали на фармакокінетику дапагліфлозину.

Вплив інших лікарських засобів на саксагліптин або дапагліфлозин

Саксагліптин.Одночасне застосування саксагліптину з помірним інгібітором CYP3A4/5 дилтіаземом призводило до збільшення Сmaxсаксагліптину на 63 % і AUC саксагліптину у 2,1 раза, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 44 % і 34 %. Ці фармакокінетичні ефекти не є клінічно значущими і не вимагають корекції дози.

Одночасне застосування саксагліптину з потужним інгібітором CYP3A4/5 кетоконазолом призводило до збільшення Сmaxсаксагліптину на 62 % і AUC саксагліптину у 2,5 рази, а відповідні показники для активного метаболіту знижувалися на 95 % і 88 % відповідно. Ці фармакокінетичні ефекти не є клінічно значущими і не вимагають корекції дози.

Одночасне застосування саксагліптину з потужним індуктором CYP3A4/5 рифампіцином призводило до зниження Сmaxі AUC саксагліптину на 53 % і 76 % відповідно. Рифампіцин не впливав на експозицію активного метаболіту та пригнічення активності ДПП-4 у плазмі у діапазоні доз (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування саксагліптину з іншими індукторами CYP3A4/5, крім рифампіцину, (такими як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал і фенітоїн) не досліджувалося і може призводити до зниження концентрації саксагліптину у плазмі крові та підвищення концентрації його основного метаболіту.

При одночасному застосуванні саксагліптину з потужним індуктором CYP3A4/5 слід ретельно контролювати рівень глюкози крові.

У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, метформін, глібенкламід, піоглітазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антацидні засоби і фамотидин не впливали значним чином ні на фармакокінетику саксагліптину, ні на фармакокінетику його основного активного метаболіту.

Дапагліфлозин. Після одночасного застосування дапагліфлозину з рифампіцином (індуктором різних активних переносників та ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалося зниження на 22 % системної експозиції (АUC) дапагліфлозину, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози із сечею. Корекція дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту при застосуванні з іншими індукторами (наприклад карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом) не очікується.

Після одночасного застосування дапагліфлозину з мефенамовою кислотою (інгібітором UGT1A9) спостерігалося збільшення системної експозиції дапагліфлозину на 55 %, але без клінічно значущої дії на добову екскрецію глюкози з сечею.

Вплив саксагліптину або дапагліфлозину на інші лікарські засоби

Саксагліптин. Саксагліптин не впливав значним чином на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду (субстрат CYP2C9), піоглітазону [субстрат CYP2С8 (основний) і CYP3А4 (другорядний)], дигоксину (субстрат P-gp), симвастатину (субстрат CYP3А4), діючих речовин комбінованих пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу і норгестимату), дилтіазему або кетоконазолу.

Дапагліфлозин.У дослідженнях взаємодії, проведених за участю здорових добровольців, із застосуванням в основному однієї дози препарату, дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону [субстрат CYP2С8 (основний) і CYP3А4 (другорядний)], ситагліптину, глімепіриду (субстрат CYP2C9), гідрохлоротіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину (субстрату P-gp) або варфарину (S‑варфарину, субстрату CYP2C9) або антикоагулянтні ефекти варфарину, що оцінювалися за МНВ. Поєднання разової дози дапагліфлозину 20 мг та симвастатину (субстрату CYP3A4) призводило до збільшення AUC симвастатину на 19 % і збільшення AUC симвастатинової кислоти на 31 %. Збільшення експозиції симвастатину і симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Вплив на результати аналізу на 1,5-ангідроглуцитол (1,5-AG)

Моніторинг глікемічного контролю за допомогою аналізу на 1,5-AG не рекомендується, оскільки показники 1,5-AG є недостовірними для оцінки контролю глікемії у пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ2. Для моніторингу глікемічного контролю рекомендується використовувати альтернативні методи.

Особливості застосування.

Гострий панкреатит

Застосування інгібіторів ДПП-4 було пов’язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту; стійкий, сильний біль у животі. За наявності підозри на панкреатит слід припинити застосування цього лікарського засобу; при підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту не слід поновлювати застосування препарату. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з панкреатитом в анамнезі.

При застосуванні саксагліптину у післяреєстраційний період були спонтанні повідомлення про таку побічну реакцію, як гострий панкреатит.

Порушення функції нирок

Глікемічна ефективність застосування дапагліфлозину залежить від функції нирок; ефективність препарату знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня і, ймовірно, відсутня у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (ШКФ < 60 мл/хв) побічні реакції у вигляді підвищення рівнів креатиніну, фосфору, паратиреоїдного гормону (ПТГ) і появи артеріальної гіпотензії спостерігалися частіше у пацієнтів, які приймали дапагліфлозин, ніж у тих, хто отримував плацебо. Не слід починати терапію цим лікарським засобом пацієнтам зі ШКФ <60мл/хв і варто її скасувати, якщо ШКФ постійно нижче 45мл/хв. Застосування комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину не вивчалося у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ <30мл/хв) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН).

Моніторинг ниркової функції рекомендується у таких випадках:

• перед початком лікування цим лікарським засобом і принаймні один раз на рік після початку лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»);

• перед початком застосування супутніх лікарських засобів, які можуть погіршити ниркову функцію, а також періодично після початку застосування препаратів;

• у разі такого стану ниркової функції, що наближається до порушення ниркової функції середнього ступеня, принаймні від 2 до 4 разів на рік. Якщо показники ниркової функції постійно знижуються до рівнів ШКФ < 45 мл/хв, застосування цього лікарського засобу слід припинити.

Застосування пацієнтам з ризиком зменшення об’єму міжклітинної рідини та/або розвитку артеріальної гіпотензії

Завдяки механізму дії дапагліфлозину цей лікарський засіб збільшує рівень діурезу, що може призвести до помірного зниження артеріального тиску, що спостерігалось у клінічних дослідженнях (див. розділ «Фармакодинаміка»). Це може бути більш виражено у пацієнтів з дуже високими рівнями глюкози в крові.

Слід дотримуватися обережності пацієнтам, для яких падіння артеріального тиску, спричинене застосуванням дапагліфлозину, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам з артеріальною гіпотензією в анамнезі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби, або пацієнтам літнього віку.

У разі наявності супутніх захворювань, що можуть призвести до зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад захворювання шлунково-кишкового тракту), рекомендується проводити ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску, лабораторні аналізи, включаючи рівень гематокриту) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких виникає зменшення об’єму міжклітинної рідини, рекомендується тимчасове припинення лікування цим лікарським засобом до того часу, поки зменшення об’єму міжклітинної рідини не буде усунено (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Досвід застосування препарату у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з порушенням функції печінки обмежений. Експозиція дапагліфлозину і саксагліптину збільшується у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину можна застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів. Пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня слід обстежувати перед початком та під час лікування. Цей лікарський засіб не рекомендується для застосування пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діабетичний кетоацидоз

Були отримані повідомлення про рідкі випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), у тому числі загрозливі для життя та летальні, у пацієнтів, які отримували інгібітори натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2), включаючи дапагліфлозин. У ряді випадків стан проявлявся атипово, тільки помірним підвищенням рівня глюкози у крові не більше ніж до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи виникає ДКА частіше при застосуванні більш високих доз дапагліфлозину.

Якщо у пацієнта спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвична втомлюваність або сонливість, cлід враховувати ризик розвитку діабетичного кетоацидозу. При виникненні таких симптомів незалежно від рівня глюкози крові необхідно негайно обстежити пацієнта щодо наявності кетоацидозу.

За наявності підозри на ДКА або при його діагностуванні лікування цим лікарським засобом слід негайно припинити.

Пацієнтам, госпіталізованим для проведення великих хірургічних втручань або з приводу серйозних гострих захворювань, лікування слід призупинити. У таких пацієнтів рекомендовано здійснювати моніторинг рівня кетонів. Перевагу віддають вимірюванню рівня кетонів у крові, аніж у сечі. Лікування дапагліфлозином можна відновити після нормалізації рівня кетонів та стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування цим лікарським засобом слід вивчити анамнез пацієнта щодо наявності факторів, які можуть сприяти розвитку кетоацидозу.

До пацієнтів, які можуть мати підвищений ризик розвитку ДКА, належать пацієнти з низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад пацієнти із цукровим діабетом 2-го типу з низьким рівнем С-пептиду або з латентним аутоімунним діабетом дорослих (LADA) або пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти зі станами, які призводять до обмеженого вживання їжі або тяжкого зневоднення, пацієнти, дози інсуліну для яких знижені, та пацієнти зі збільшеною потребою в інсуліні внаслідок гострого захворювання, хірургічного втручання або зловживання алкоголем. Застосовувати інгібітори натрійзалежного ко-транспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ2) таким пацієнтам слід з обережністю.

Відновлювати лікування інгібіторами НЗКТГ2 пацієнтам з попередньо перенесеним ДКА, що виник під час лікування інгібіторами НЗКТГ2, не рекомендується, окрім випадків, коли виявлено та усунено інший чіткий фактор розвитку ДКА.

Безпека та ефективність застосування комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу встановлені не були, а тому не слід його застосовувати для лікування пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу. Дані, отримані під час досліджень дапагліфлозину у пацієнтів із цукровим діабетом 1-го типу, свідчать про те, що ДКА виникає із загальною частотою.

Некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки некротизуючого фасціїту промежини (також відомого як гангрена Фурньє) у пацієнтів жіночої та чоловічої статі, які приймають інгібітори НЗКТГ2 (див.розділ «Побічні реакції».). Це є рідкісним, але серйозним та потенційно загрозливим для життя станом, що вимагає термінового хірургічного втручання та лікування антибіотиками.

Пацієнтам слід порадити звернутися за медичною допомогою, якщо вони відчувають поєднання симптомів болю, хворобливої чутливості, еритеми або набряку в ділянці статевих органів і промежини з лихоманкою або загальним нездужанням. Слід мати на увазі, що урогенітальна інфекція або абсцес промежини можуть передувати некротизуючому фасціїту. Якщо є підозра на гангрену Фурн’є, застосування препарату Кутерн слід припинити і негайно розпочати лікування (зокрема застосування антибіотиків і хірургічне втручання).

Реакції гіперчутливості

Цей лікарський засіб не можна застосовувати пацієнтам з будь-якими серйозними реакціями гіперчутливості до інгібітору ДПП-4 або інгібітору НЗКТГ2 в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

У період післяреєстраційного застосування саксагліптину, включаючи спонтанні повідомлення і дані клінічних досліджень, повідомлялося про такі побічні реакції при застосуванні саксагліптину: серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактична реакція, анафілактичний шок і ангіоневротичний набряк. Якщо виникає підозра на серйозну реакцію гіперчутливості, слід припинити застосування цього лікарського засобу. Необхідно провести обстеження щодо даної події та призначити альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції сечовивідних шляхів

Виведення глюкози із сечею може бути пов’язане з підвищеним ризиком розвитку інфекцій сечовидільної системи; таким чином, при лікуванні пієлонефриту або уросепсису може бути доцільним тимчасове припинення застосування цього лікарського засобу.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Пацієнти літнього віку мають більший ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини, а також частіше отримують лікування діуретиками.

Пацієнти літнього віку частіше мають порушення ниркової функції та/або отримують лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, що можуть спричиняти зміни ниркової функції такі як інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ-1) та блокатори рецепторів ангіотензину-ІІ типу 1 (БРА). Для пацієнтів літнього віку надаються ті ж самі рекомендації стосовно моніторингу ниркової функції, як і для всіх пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Терапевтичний досвід застосування цього лікарського засобу пацієнтам віком понад 65 років обмежений, а пацієнтам віком понад 75 років - дуже обмежений.

Порушення з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях саксагліптину повідомлялося про виразкові та некротичні ураження шкіри на кінцівках у мавп. У ході клінічних досліджень саксагліптину не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри. Були післяреєстраційні повідомлення про випадки шкірного висипу при застосуванні препаратів класу інгібіторів ДПП-4. Шкірний висип відзначався також як побічна реакція при застосуванні цього лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Таким чином, при проведенні регулярного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується моніторинг щодо уражень шкіри, таких як утворення пухирів, виразок або висипу.

Бульозний пемфігоїд

Після реєстрації лікарського засобу повідомлялося про випадки бульозного пемфігоїду, які вимагали негайної госпіталізації, при застосуванні інгібіторів ДПП-4, включаючи саксагліптин. У зареєстрованих випадках пацієнти, як правило, реагували на місцеве або системне лікування імунодепресантами та припинення застосування інгібітора ДПП-4. Якщо у пацієнта виникнуть пухирі або ерозії під час прийому саксагліптину та виявлять підозру на бульозний пемфігоїд, слід відмінити цей лікарський засіб та направити пацієнта до дерматолога для діагностики та відповідного лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцева недостатність

Досвід застосування дапагліфлозину в рамках клінічних досліджень пацієнтам з III-IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA відсутній.

Досвід застосування саксагліптину пацієнтам з III-IV класом серцевої недостатності за класифікацією NYHA обмежений.

У дослідженні SAVOR спостерігалося невелике підвищення частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності у групі лікування саксагліптином порівняно з групою плацебо, хоча причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений (див. розділ «Фармакодинаміка»). Додатковий аналіз не відзначив різниці між класами серцевої недостатності за класифікацією NYHA.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину пацієнтам, які мають фактори ризику щодо госпіталізації з приводу серцевої недостатності, такі як серцева недостатність або порушення функції нирок середнього або тяжкого ступеня в анамнезі. Пацієнтам слід розповісти про характерні симптоми серцевої недостатності та попросити їх негайно повідомляти про такі симптоми.

Артралгія

У післяреєстраційний період при застосуванні інгібіторів ДПП-4 повідомлялося про випадки болю у суглобах, іноді тяжкі (див. розділ «Побічні реакції»). Після відміни лікарського засобу у пацієнтів спостерігалося полегшення симптомів, у деяких пацієнтів розвивався рецидив симптомів після поновлення лікування тим самим препаратом або іншим інгібітором ДПП-4. Розвиток симптомів після початку терапії може спостерігатися одразу або після більш тривалих періодів лікування. Якщо у пацієнта виникає тяжкий біль у суглобах, слід індивідуально вирішувати питання про продовження терапії.

Пацієнти з ослабленим імунітетом

Пацієнти з ослабленим імунітетом, наприклад пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, або пацієнти, в яких діагностовано синдром імунодефіциту, не брали участі у дослідженнях у рамках клінічної програми застосування саксагліптину. Тому профіль ефективності та безпеки комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину у таких пацієнтів не встановлений.

Ампутація нижніх кінцівок

У довготривалих клінічних дослідженнях іншого інгібітора НЗКТГ2, що продовжуються, спостерігалося збільшення частоти випадків ампутації нижніх кінцівок (переважно пальців ступні). Невідомо, чи цей ефект характерний для даного класу лікарських засобів. Як і усім хворим на цукровий діабет, важливо рекомендувати пацієнтам рутинний профілактичний догляд за нижніми кінцівками.

Застосування з лікарськими засобами, здатними спричиняти гіпоглікемію

І саксагліптин, і дапагліфлозин окремо можуть підвищувати ризик гіпоглікемії при одночасному застосуванні у комбінації зі стимуляторами секреції інсуліну. При застосуванні цього лікарського засобу у комбінації зі стимуляторами секреції інсуліну (сульфонілсечовиною) може бути потрібно зменшити дозу сульфонілсечовини, щоб звести до мінімуму ризик гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Оцінка лабораторних аналізів сечі

З огляду на механізм дії дапагліфлозину, пацієнти, які отримують цей лікарський засіб, матимуть позитивні результати аналізу на глюкозу в сечі.

Застосування з потужними індукторами CYP3A4

Застосування таких індукторів CYP3A4, як карбамазепін, дексаметазон, фенобарбітал, фенітоїн і рифампіцин, може зменшувати ефективність цього лікарського засобу щодо зниження рівня глюкози крові. При одночасному застосуванні з потужним індуктором CYP3A4/5 слід контролювати рівень глюкози крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза

Таблетки містять лактозу (1 таблетка містить 40 мг). Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто можна вважати, що він не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування саксагліптину і дапагліфлозину вагітним жінкам немає. Дослідження саксагліптину на тваринах виявили репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз. Дослідження дапагліфлозину на щурах виявили токсичний вплив препарату на нирки у ході їх розвитку в період часу, що відповідає другому і третьому триместру вагітності у людини. Тому не слід застосовувати препарат Кутерн під час вагітності. При встановленні факту вагітності лікування препаратом Кутерн слід припинити.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється саксагліптин і дапагліфлозин та/або їх метаболіти у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах продемонстрували екскрецію саксагліптину та/або його метаболіту у молоко. Наявні дані, отримані у ході фармакодинамічних/токсикологічних досліджень на тваринах, продемонстрували екскрецію дапагліфлозину/метаболітів у молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений. Кутерн не слід застосовувати під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Вплив саксагліптину і дапагліфлозину на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок щурів застосування дапагліфлозину не впливало на фертильність при застосуванні препарату в будь-якій досліджуваній дозі. Вплив на репродуктивну функцію спостерігався при застосуванні саксагліптину самцям і самкам щурів у високих дозах, що спричиняли явні ознаки токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Кутерн не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати, що у ході досліджень комбінованого застосування саксагліптину і дапагліфлозину повідомляли про запаморочення. Крім того, пацієнтів слід попередити про ризик виникнення гіпоглікемії у разі застосування препарату у комбінації з іншими протидіабетичними лікарськими засобами, здатними спричиняти гіпоглікемію (наприклад із сульфонілсечовиною).

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза - одна таблетка, що містить 5 мг саксагліптину/ 10 мг дапагліфлозину, один раз на добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Не слід починати терапію препаратом Кутерн пацієнтам зі ШКФ < 60 мл/хв і варто її відмінити, якщо ШКФ постійно нижче 45 мл/хв. Препарат також не слід застосовувати пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Функція нирок не впливає на необхідність коригувати дозу.

Порушення функції печінки

Цей лікарський засіб можна застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів. Пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня слід обстежити перед початком терапії та періодично обстежувати під час лікування. Препарат не рекомендується для застосування пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Коригування дози, обумовлене віком пацієнта, не рекомендується. Cлід враховувати функцію нирок і ризик розвитку зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти

Профіль безпеки та ефективність застосування цього лікарського засобу дітям (віком від 0 до ˂ 18 років) наразі не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Препарат Кутерн слід приймати внутрішньо один раз на добу в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою.

Якщо прийом дози пропустили, а до прийому наступної дози ≥ 12 годин, пропущену дозу слід приймати. Якщо дозу пропустили, а до прийому наступної дози < 12 годин, пропущену дозу не слід приймати, а наступну дозу приймати у звичайний час.

Передозування.

Інформація щодо передозування комбінованого лікарського засобу з фіксованою дозою саксагліптину/дапагліфлозину відсутня. У разі передозування слід розпочати відповідне підтримувальне лікування, що визначається клінічним станом пацієнта. Саксагліптин та його основний метаболіт виводяться за допомогою гемодіалізу (23% дози протягом чотирьох годин). Виведення дапагліфлозину за допомогою гемодіалізу не вивчалося.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки комбінації саксагліптин + дапагліфлозин

Комбінацію саксагліптину 5 мг і дапагліфлозину 10 мг оцінювали у 1169 дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу (ЦД2Т) і недостатнім глікемічним контролем при застосуванні метформіну у ході трьох рандомізованих, подвійних сліпих, активний компонент/плацебо-контрольованих, багатоцентрових клінічних досліджень фази 3 у паралельних групах протягом 52 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Об’єднаний аналіз безпеки включав 3 групи лікування: саксагліптин + дапагліфлозин + метформін (492 пацієнти), саксагліптин + метформін (336 пацієнтів) і дапагліфлозин + метформін (341 пацієнт). Профіль безпеки застосування комбінації саксагліптин + дапагліфлозин + метформін був порівнянний з таким при застосуванні відповідних компонентів окремо.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлені в таблиці 4 і ґрунтуються на об’єднаних даних з безпеки, отриманих у ході клінічних досліджень комбінації саксагліптин/дапагліфлозин. Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою. Категорії частоти визначалися згідно з такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частоту не можна визначити з доступних даних).

Таблиця 5. Зведена таблиця побічних реакцій

АПобічні реакції, що спостерігалися у ході об’єднаного аналізу безпеки у ≥ 2 % пацієнтів, які отримували комбінацію саксагліптин + дапагліфлозин, або у ˂ 2 % пацієнтів у ході об’єднаного аналізу безпеки і ґрунтувалися на даних для окремих компонентів.

БЧастота усіх побічних реакцій, що спостерігалися нечасто, визначена на основі даних для окремих компонентів.

ВПобічна реакція, дані про яку отримані у період післяреєстраційного застосування саксагліптину або дапагліфлозину.

ГПобічні реакції, що спостерігалися у ≥ 2 % пацієнтів при застосуванні одного із компонентів препарату окремо і частіше на ≥ 1%, ніж у групі плацебо, але отримані не у ході об’єднаного аналізу.

ДЗначення гематокриту ˃ 55 % спостерігалося у 1,3 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, порівняно з 0,4 % пацієнтів групи плацебо.

ЕЧастота ґрунтується на подіях у клінічній програмі застосування дапагліфлозину.

ЖПовідомлялися під час досліджень впливу дапагліфлозину на результати серцево-судинних подій у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (DECLARE). Частота ґрунтується на річному показнику.

1До інфекцій верхніх дихальних шляхів належать (за термінами переважного використання): назофарингіт, грип, інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, риніт, синусит, бактеріальний фарингіт, тонзиліт, гострий тонзиліт, ларингіт, вірусний фарингіт і вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів.

2До інфекцій сечовивідних шляхів належать (за термінами переважного використання): інфекція сечовивідних шляхів, ешерихіозна інфекція сечовивідних шляхів, пієлонефрит і простатит.

3До вульвовагініту, баланіту та супутніх інфекцій статевих органів належать (за термінами переважного використання): вульвовагінальна грибкова інфекція, баланопостит, грибкова інфекція статевих органів, вагінальна інфекція і вульвовагініт.

4До дисліпідемії належать (за термінами переважного використання): дисліпідемія, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія і гіпергліцеридемія.

5До поліурії належать (за термінами переважного використання): поліурія та полакіурія.

6Про висип повідомляли при застосуванні саксагліптину і дапагліфлозину у післяреєстраційний період. У ході клінічних досліджень дапагліфлозину повідомляли про (за частотою): висип, генералізований висип, сверблячий висип, макульозний висип, макульозно-папульозний висип, пустульозний висип, везикулярний висип і еритематозний висип.

7Див. розділ «Особливості застосування».

СС - сульфонілсечовина

Опис окремих побічних реакцій

Вульвовагініт, баланіт та супутні інфекції статевих органів

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.Такі побічні реакції, як вульвовагініт, баланіт і супутні інфекції статевих органів, дані про які було отримано з об’єднаного аналізу безпеки, відображали профіль безпеки дапагліфлозину. Побічні реакції у вигляді інфекцій статевих органів спостерігалися у 3,0% пацієнтів групи застосування комбінації саксагліптину, дапагліфлозину та метформіну, у 0,9% пацієнтів групи застосування комбінації саксагліптину та метформіну і в 5,9% пацієнтів групи застосування комбінації дапагліфлозину та метформіну. Більшість випадків інфекцій статевих органів спостерігалось у жінок (84% пацієнтів із інфекцією статевих органів), ці інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості, виникали одноразово, і більшість пацієнтів продовжували терапію.

Гіпоглікемія

Під час об’єднаного аналізу безпеки загальна частота гіпоглікемії (всі зареєстровані події, включно з випадками, повідомленими центральною лабораторією, глюкоза плазми натще (ГПН) ≤3,9 ммоль/л) становила 2,0% у групі пацієнтів, які отримували саксагліптин 5мг + дапагліфлозин 10мг + метформін (комбінована терапія), 0,6% у групі застосування саксагліптин + метформін та 2,3 % у групі застосування дапагліфлозин + метформін.

У 24-тижневому дослідженні, в якому порівнювали лікування комбінацією саксагліптин та дапагліфлозин + метформін з або без сульфонілсечовини (ССеч) та лікування інсулін + метформін з або без ССеч, загальна частота випадків гіпоглікемій у пацієнтів без фонового лікування ССеч становила 12,7% при лікуванні комбінацією порівняно з 33,1% при застосуванні інсуліну. Загальна частота випадків гіпоглікемії у двох 52-тижневих дослідженнях, в яких порівнювали комбіновану терапію з глімепіридом (ССеч), становила: у 1-му дослідженні 4,2% при комбінованій терапії, 27,9% при застосуванні глімепірид + метформін та 2,9% при застосуванні дапагліфлозин + метформін; у 2-му дослідженні 18,5% при комбінованій терапії та 43,1% при застосуванні глімепірид + метформін.

Зменшення об’єму позаклітинної рідини

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.Реакції, що свідчили про зменшення об’єму позаклітинної рідини (артеріальна гіпотензія, дегідратація і гіповолемія), спостерігалися у двох пацієнтів (0,4 %) із групи лікування комбінацією саксагліптин + дапагліфлозин + метформін (серйозна небажана подія [СНП] у вигляді синкопе і небажана подія у вигляді зниження діурезу) і у трьох пацієнтів (0,9 %) із групи лікування комбінацією дапагліфлозин + метформін (2 небажані події у вигляді синкопе і 1 - у вигляді артеріальної гіпотензії).

Події, пов’язані зі зниженою функцією нирок

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин:В об’єднаному аналізі безпеки частота небажаних подій, пов’язаних зі зниженою функцією нирок, становила 2,0 % пацієнтів у групі саксагліптин + дапагліфлозин + метформін, 1,8 % пацієнтів у групі саксагліптин + метформін і 0,6 % пацієнтів у групі дапагліфлозин + метформін. Пацієнти, у яких спостерігалися небажані події у вигляді порушення функції нирок, мали нижчі показники середньої рШКФ на початковому рівні - 61,8 мл/хв/1,73м2 порівняно з 93,6 мл/хв/1,73м2 у загальній популяції. Більшість подій вважалися несерйозними, легкими або середнього ступеня за інтенсивністю і згодом минали. Зміна середньої рШКФ від вихідного рівня через 24 тижні становила -1,17 мл/хв/1,73м2 у групі саксагліптин + дапагліфлозин + метформін, -0,46 мл/хв/1,73м2 у групі саксагліптин + метформін і 0,81 мл/хв/1,73м2 у групі дапагліфлозин + метформін.

Дапагліфлозин.Про побічні реакції, пов’язані з підвищенням рівня креатиніну, повідомляли при застосуванні дапагліфлозину як монокомпонента. Підвищення рівня креатиніну у більшості випадків було транзиторним на фоні продовження лікування препаратом або минало після його відміни.

Некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє)

Про випадки гангрени Фурньє повідомляли під час післяреєстраційного періоду у пацієнтів, які приймали інгібітори НЗКТГ2, включно з дапагліфлозином (див.розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні впливу дапагліфлозину на розвиток серцево-судинних подій (DECLARE), проведеному за участю 17160 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та з середнім часом експозиції 48 місяців, було зареєстровано загалом 6 випадків гангрени Фурньє: один у групі, що отримувала лікування дапагліфлозином, та 5 у групі плацебо.

Діабетичний кетоацидоз

У клінічному дослідженні впливу дапагліфлозину на розвиток серцево-судинних подій (DECLARE) з середнім часом експозиції 48 місяців епізоди ДКА спостерігались у 27 пацієнтів групи застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг і у 12 пацієнтів групи плацебо. Спостережувані епізоди рівномірно розподілилися протягом періоду дослідження. Із 27 пацієнтів з епізодами ДКА у групі дапагліфлозину 22 отримували супутнє лікування інсуліном під час епізоду. Фактори, що провокують ДКА, були такими, як очікувалось, у популяції пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції сечовивідних шляхів

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.У ході об’єднаного аналізу безпеки інфекції сечовивідних шляхів (ІСШ) спостерігалися з однаковою частотою у 3 групах лікування: у 5,7 % пацієнтів із групи саксагліптин + дапагліфлозин + метформін, у 7,4 % пацієнтів із групи саксагліптин + метформін і у 5,6 % пацієнтів із групи дапагліфлозин + метформін. У одного пацієнта із групи саксагліптин + дапагліфлозин + метформін спостерігалася СНП у вигляді пієлонефриту і лікування було припинено. У більшості випадків інфекції сечовивідних шляхів спостерігалися у жінок (81 % пацієнтів з ІСШ), були легкого або середнього ступеня тяжкості, виникали одноразово і більшість пацієнтів продовжували терапію.

Лабораторні аналізи

Зниження кількості лімфоцитів

Саксагліптин. Згідно з об’єднаними даними 5 плацебо-контрольованих досліджень, спостерігалося незначне зменшення абсолютної кількості лімфоцитів, що становила приблизно 100 клітин/мкл, відносно плацебо. Середня абсолютна кількість лімфоцитів залишалася стабільною при застосуванні препарату кожного дня протягом 102 тижнів. Таке зниження середньої абсолютної кількості лімфоцитів не асоціювалося з клінічно значущими побічними реакціями.

Ліпіди

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.Дані, отримані у групах лікування комбінацією саксагліптин + дапагліфлозин + метформін у 3 клінічних дослідженнях 3 фази, продемонстрували тенденцію до зростання від вихідного рівня середнього відсоткового показника (округленого до найближчої десятої) загального холестерину (у діапазоні від 0,4 % до 3,8 %), холестерину ЛПНЩ (ліпопротеїди низької щільності) (у діапазоні від 2,1 % до 6,9 %) і холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїди високої щільності) (у діапазоні від 2,3 % до 5,2 %), а також зниження від вихідного рівня середнього відсоткового показника тригліцеридів (у діапазоні від -3,0 % до -10,8 %).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Комбінація саксагліптин/дапагліфлозин.В об’єднаних даних з безпеки, отриманих у ході 3 клінічних досліджень, серед 1169 пацієнтів 1007 пацієнтів (86,1 %) були віком ˂ 65 років, 162 пацієнти (13,9 %) були віком ≥ 65 років і 9 пацієнтів (0,8 %) були віком ≥ 75 років. Загалом, найбільш часті небажані події, що спостерігалися у пацієнтів віком ≥ 65 років, були подібними таким у пацієнтів віком ˂ 65 років. Терапевтичний досвід у пацієнтів віком від 65 років обмежений, а у пацієнтів віком від 75 років - дуже обмежений.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Даний лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

1. АстраЗенека АБ.

2. АстраЗенека ЮК Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1. Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція.

2. Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.