АНАСТРОЗОЛ АМАКСА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Анастрозол Амакса

(Anastrozole Amaxa)

Склад:

діюча речовина:анастрозол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг анастрозолу;

допоміжні речовини:ядро таблетки: лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон К-25; магнію стеарат;плівкова оболонка: гіпромелоза 6 ср; макрогол 6000; олія бавовняна гідрогенізована; крохмаль прежелатинізований модифікований (кукурудзяний); титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору, круглі, двоопуклі, з тисненням «А1» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Анастрозол є потужним та високовибірковим нестероїдним інгібітором ароматази. У жінок у постменопаузальному періоді естрадіол в основному продукується шляхом перетворення у периферичних тканинах андростендіону в естрон за допомогою комплексу ферменту ароматази. Естрон далі перетворюється на естрадіол. Зниження рівня циркулюючого естрадіолу проявляє терапевтичний ефект у жінок, хворих на рак молочної залози. У жінок у постменопаузальному періоді прийом анастрозолу в добовій дозі 1 мг призводив до зниженнярівня естрадіолу на 80 %, що було підтверджено високочутливим аналітичним тестом.

Анастрозол не має прогестагенної, андрогенної або естрогенної активності.

Анастрозол у добових дозах до 10 мг не впливає на секрецію кортизолу та альдостерону, яку вимірювали перед і після стандартного тесту на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ). Отже, немає потреби у замісному введенні кортикостероїдів.

Клінічна ефективність та безпека

Поширений рак молочної залози

Терапія першої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози

Два подвійних сліпих контрольованих клінічних дослідження з подібним дизайном (дослідження 1033IL/0030 та дослідження 1033IL/0027) проводили з метою оцінки ефективності анастрозолу порівняно з тамоксифеном як препаратом першої лінії, для лікування місцево-поширеного або метастатичного раку молочної залози з позитивними або невідомими показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді. Загалом 1021 пацієнтку було рандомізовано для застосування анастрозолу в дозі 1мг 1 раз на добу або тамоксифену у дозі 20 мг 1 раз на добу. Головними кінцевими результатами в обох дослідженнях були час до прогресування пухлини, частота об’єктивної відповіді пухлини та безпека.

Оцінка головних кінцевих показників дослідження 1033IL/0030 продемонструвала, що анастрозол мав статистично значущу перевагу над тамоксифеном щодо часу до прогресуванняпухлини (відношення ризиків (ВР) 1,42; 95 % довірчий інтервал (ДІ) [1,11; 1,82], медіана часу до прогресування 11,1 та 5,6 місяця для анастрозолу і тамоксифену відповідно, р = 0,006); частота об’єктивної відповіді пухлини була однаковою для анастрозолута тамоксифену. Дослідження 1033IL/0027 продемонструвало, що частота об’єктивноївідповіді пухлини та час до прогресування пухлини для анастрозолу та тамоксифену були подібними. Оцінка вторинних кінцевих показників підтвердила оцінку головних кінцевих показників ефективності. Досить низький рівень летальності у групах лікування обох досліджень не дав змогу зробити висновки про відмінності показників загального виживання.

Терапія другої лінії для жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози

Анастрозол вивчали у ході двох контрольованих клінічних досліджень (дослідження 0004 та дослідження 0005) з участю жінок у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких захворювання прогресувало після лікування тамоксифеном поширеного раку молочної залози або раку молочної залози на ранній стадії. Загалом 764пацієнтки були рандомізовані для застосування анастрозолу в дозі 1 мг або 10 мг 1 раз на добу або мегестролу ацетату у дозі 40 мг 4 рази на добу. Час до прогресування та частота об’єктивної відповіді були основними показниками ефективності. Також визначали частоту випадків пролонгованого (більше 24 тижнів) стабільного захворювання, частоту прогресування та загальне виживання. В обох дослідженнях значущих відмінностей між групами лікування щодо будь-якого з параметрів ефективності виявлено не було.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях

У ході великого дослідження ІІІ фази, що проводили з участю 9366 жінок у постменопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, яких лікували протягом5 років (див. нижче), анастрозол статистично переважав тамоксифен щодо показника виживання без хвороби. Значно більші переваги відносно показника виживання безхвороби спостерігалися на користь анастрозолу порівняно з тамоксифеном у проспективно визначеній популяції з позитивними показниками рецепторів гормонів.

Таблиця 1 - Сумарна таблиця кінцевих показників, отриманих під час дослідження АТАС: аналіз після завершення лікування, що тривало 5 років

аПоказник виживання без захворювання включає всі випадки рецидивів та визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву, контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний наслідок (з будь-якої причини).

bВиживання без метастазування захворювання визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок (з будь-якої причини).

сЧас до настання рецидиву визначається як перший епізод місцевого регіонального рецидиву,контрлатеральний рак молочної залози, віддалений рецидив або летальний наслідокз причини раку молочної залози.

dЧас до настання рецидиву метастазування визначається як перший епізод рецидиву метастазування або летальний наслідок з причини раку молочної залози.

еКількість (%) пацієнтів, що померли.

Комбінація анастрозолу та тамоксифену не продемонструвала більшої ефективності порівняно з тамоксифеном у всіх пацієнтів, а також у популяції з позитивними показниками рецептора гормону. Ця група лікування була виведена з дослідження.

Згідно з оновленими даними щодо подальшого спостереження з медіаною 10 років, довгострокові ефекти лікування анастрозолом порівняно з тамоксифеном узгоджуються з попереднім аналізом.

Ад’ювантне лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормону на ранніх стадіях у жінок, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном

У ході клінічного дослідження ІІІ фази (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в якому брали участь 2579 жінок у постменопаузальному періоді, які страждали на рак молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях та яким було проведено хірургічне втручання з радіотерапією або без неї, але яким не проводили хіміотерапію (див. нижче), показники виживання без захворювання у групі, що була переведена на анастрозол після 2 років ад’ювантної терапії тамоксифеном, статистично переважали такі показники у групі, що залишилася на лікуванні тамоксифеном, після періоду подальшого спостереження з медіаною 24 місяці.

Таблиця 2 - Сумарна таблиця кінцевих показників та результатів дослідження ABCSG8

Два подальші подібні дослідження (GABG/ARNO 95 та ITA), в одному з яких пацієнтки отримували хірургічне лікування та хіміотерапію, а також комбінований аналіз досліджень ABCSG 8 та GABG/ARNO 95 підтверджують ці результати.

Безпека анастрозолу у цих трьох дослідженнях відповідала профілю безпеки, що був встановлений у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози з позитивними показниками рецептора гормону на ранніх стадіях.

Мінеральна щільність кісток (МЩК)

У дослідженні III/IV фази (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 жінки у постменопаузальному періоді з раннім раком молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів, яким планувалося призначення анастрозолу в дозі 1мг/добу, були розподілені на групи з низьким, середнім та високим ризиком відповідно до існуючого у них ризику виникнення остеопоротичного перелому. Головним параметром ефективності був аналіз щільності кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA. Усі пацієнтки отримували вітамін D та кальцій. Пацієнткиу групі з низьким ризиком отримували тільки анастрозол (N = 42), пацієнтки у групіз середнім ризиком були рандомізовано розподілені та отримували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг 1 раз на тиждень (N = 77) або анастрозол плюс плацебо (N = 77), пацієнтки у групі з високим ризиком отримували анастрозол плюс ризедронат у дозі 35 мг 1раз на тиждень (N = 38). Головним кінцевим показником була зміна щільності кісткової масипоперекового відділу хребта через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Основний аналіз через 12 місяців показав, що у пацієнток із середнім та високим ризиком виникнення остеопоротичного перелому не спостерігалося зменшення щільності кісткової маси (оцінювалася мінеральна щільність кісткової маси поперекового відділу хребта з використанням сканування DEXA) при лікуванні анастрозолом у дозі 1 мг/добу у комбінації з ризедронатом у дозі 35 мг 1 раз на тиждень.

Крім того, зниження МЩК, що не було статистично значущим, спостерігалося у групі з низьким ризиком при лікуванні тільки анастрозолом у дозі 1 мг/добу. Ці результати були відображені у додатковій змінній ефективності, зміні загальної МЩК стегна через 12 місяців порівняно з початковим рівнем.

Це дослідження доводить, що доцільно розглядати застосування бісфосфонатів при можливій втраті кісткової тканини у жінок у постменопаузальному періоді з раком молочної залози на ранніх стадіях, яким планується призначення анастрозолу.

Фармакокінетика

Всмоктування

Всмоктування анастрозолу є швидким, максимальна концентрація у плазмі крові зазвичай досягається протягом 2 годин (натще). Їжа дещо сповільнює швидкість, але не ступінь всмоктування. Незначні зміни швидкості всмоктування не призводять до клінічно значущого впливу на рівноважні концентрації у плазмі крові при застосуванні таблеток анастрозолу 1раз на добу. Приблизно 90-95 % рівноважних концентрацій анастрозолу у плазмі крові досягаються після 7 днів прийому препарату, накопичення є 3-4-кратним. Немає відомостей про залежність фармакокінетичних параметрів анастрозолу від часу або дози.

Фармакокінетика анастрозолу не залежить від віку жінок у постменопаузальному періоді.

Розподіл

Тільки 40 % анастрозолу зв’язується з білками плазми.

Виведення

Анастрозол виводиться повільно, період напіввиведення з плазми становить 40-50 годин.

Біотрансформація

Анастрозол екстенсивно метаболізується у жінок у постменопаузальному періоді, менше 10%дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 72 годин після введення дози препарату. Метаболізм анастрозолу здійснюється шляхом N-деалкілування, гідроксилювання та глюкуронізації. Метаболіти виводяться переважно із сечею. Триазол, основний метаболіт у плазмі крові, не пригнічує ароматазу.

Порушення функції нирок або печінки

Концентрації анастрозолу у плазмі крові добровольців з цирозом печінки були у межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у здорових суб’єктів.

Концентрації анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися під час довгострокових досліджень ефективності у пацієнтів з порушенням функції нирок, знаходилися у межах діапазону концентрацій анастрозолу у плазмі крові, що спостерігалися у пацієнтів без порушення функції нирок.

Застосування анастрозолу пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності.

Клінічні характеристики

Показання.

Анастрозол Амакса показаний для:

- ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді;

- ад’ювантного лікування інвазивного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді, яким було проведено ад’ювантну терапію тамоксифеном протягом 2-3 років;

- лікування поширеного раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів у жінок у постменопаузальному періоді.

Протипоказання.

Анастрозол протипоказаний пацієнткам:

- у період вагітності або годування груддю;

- з відомою гіперчутливістю до анастрозолу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки

Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Анастрозолin vitro пригнічує ферменти CYP 1A2, 2C8/9 та 3A4. Клінічні дослідження із застосуванням антипірину та варфарину продемонстрували, що анастрозол у дозі 1 мг істотноне пригнічує метаболізм антипірину і R- та S-варфарину, і такі дані свідчать, що одночасне застосування анастрозолу з іншими лікарськими засобами навряд чи призведе до клінічно значущих взаємодій лікарських засобів, опосередкованих ферментами CYP.

Ферменти, що опосередковують метаболізм анастрозолу, не були ідентифіковані. Циметидин,слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP, не впливає на плазматичні концентрації анастрозолу. Дані про вплив потужних інгібіторів CYP відсутні.

Вивчення бази даних щодо безпеки препарату, накопиченої у ході клінічних досліджень, не виявило відомостей про клінічно значущу лікарську взаємодію у пацієнток, які приймали одночасно анастрозол та інші препарати, що часто призначаються. Про клінічно значущі взаємодії з бісфосфонатами не повідомляли.

Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естрогени, з анастрозолом, оскільки це може зменшити його фармакологічну дію.

Особливості застосування.

Загальні

Анастрозол не слід застосовувати жінкам у пременопаузі. Менопауза має бути підтверджена результатами біохімічних досліджень (рівні лютеїнізуючого гормону [ЛГ], фолікулостимулюючого гормону [ФСГ] та/або естрадіолу) у разісумнівів уменопаузальномустатусі пацієнтки. Відсутні дані щодо обґрунтування застосування анастрозолу з аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону [РФЛГ].

Слід уникати одночасного застосування тамоксифену або засобів, що містять естроген, з анастрозолом, оскільки це може зменшити його фармакологічну дію.

У жінок з наявною ішемічною хворобою серця у ході дослідження АТАС спостерігалося зростання частоти ішемічних серцево-судинних подій при застосуванні анастрозолу (у 17 % хворих, які отримували анастрозол, і в 10 % пацієнток, які приймали тамоксифен). Необхідно зважити ризики та переваги лікування анастрозолом пацієнтів з наявною ішемічною хворобоюсерця (див. розділ “Побічні реакції”).

Вплив на мінеральну щільність кісток

Оскільки анастрозол знижує рівні циркулюючого естрогену, це може призвести до зниження мінеральної щільності кісток з можливим збільшенням ризику перелому.

У жінок, хворих на остеопороз чи з ризиком остеопорозу, слід оцінювати мінеральну щільністькісток за допомогою денситометрії кісток, на початку лікування та з регулярними інтерваламипісля лікування. При необхідності слід призначати лікування або профілактику остеопорозу та ретельно спостерігати за станом пацієнтки. Застосування специфічних засобів,наприклад бісфосфонатів, може припинити подальшу втрату мінеральної щільності кісток, спричинену анастрозолом, у жінок у постменопаузі, тому слід оцінити доцільність такого застосування.

Порушення функції печінки

Анастрозол не досліджувався у пацієнток з раком молочної залози та помірним або тяжким порушенням функції печінки. У пацієнток з порушенням функції печінки експозиція анастрозолу може бути збільшеною; застосування анастрозолу пацієнткам з помірним та тяжким порушенням функції печінки потребує обережності. Лікування повинно базуватися наоцінці співвідношення користі та ризику для кожної окремої пацієнтки.

Порушення функції нирок

Анастрозол не досліджували у пацієнток з раком молочної залози та тяжким порушенням функції нирок. Експозиція анастрозолу не збільшується у пацієнток з тяжким порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] < 30 мл/хв); застосування Анастрозол Амакса пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності.

Діти

Анастрозол Амакса не показаний для застосування дітям, оскільки для цієї групи пацієнтів безпека та ефективність встановлені не були.

Гіперчутливість до лактози

Препарат містить лактозу. Пацієнткам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування анастрозолу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Анастрозол протипоказаний у період вагітності.

Годування груддю

Дані про застосування анастрозолу у період годування груддю відсутні. Анастрозол протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

Вплив анастрозолу на фертильність людини не вивчений. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Анастрозол не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Однак були отримані повідомлення про випадки астенії та сонливості, пов’язані з прийомом анастрозолу, і слід дотримуватися обережності під час керування автотранспортом або іншими механізмами, якщо спостерігаються такі симптоми.

Спосіб застосування та дози.

Анастрозол приймати перорально.

Рекомендована доза для дорослих, включаючи жінок літнього віку, становить 1 таблетку (1мг) 1 раз на добу.

При інвазивному раку молочної залози з позитивними показниками рецепторів гормонів на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальному періоді рекомендована тривалість ад’ювантного ендокринного лікування становить 5 років.

Порушення функції нирок

Пацієнткам з легким або помірним порушенням функції нирок коригувати дозу не потрібно. Застосування препарату Анастрозол Амакса пацієнткам з тяжким порушенням функції нирок потребує обережності.

Порушення функції печінки

Пацієнткам із захворюванням печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. Пацієнткам з помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю.

Діти.

Анастрозол Амакса не рекомендується призначати дітям через недостатність даних про безпеку та ефективність.

Передозування.

Клінічний досвід випадкового передозування обмежений. У ході досліджень на тваринах анастрозол продемонстрував низьку гостру токсичність.

Під час клінічних досліджень застосовували різні дозування анастрозолу: до 60 мг одноразовоздоровим чоловікам-добровольцям та до 10 мг на добу жінкам у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози; ці дози добре переносилися. Одноразову дозу анастрозолу, що призводить до симптомів, які загрожують життю, встановлено не було. Специфічного антидоту при передозуванні не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

При лікуванні передозування слід враховувати можливість того, що були прийняті кілька речовин. Якщо пацієнт не знепритомнів, можна викликати блювання. Може бути корисним діаліз, оскільки анастрозол не має значного зв’язування з протеїнами. Рекомендується загальне підтримуюче лікування, включаючи частий моніторинг життєвих функцій, та ретельний нагляд за пацієнтом.

Побічні реакції.

У наступній таблиці зазначені побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних та післяреєстраційних досліджень або були отримані у вигляді спонтанних повідомлень. Якщо не вказано інакше, категорії частоти були розраховані на основі кількості побічних реакцій, що спостерігалися у великому дослідженні III фази з участю 9366 жінок у постменопаузальному періоді з операбельним раком молочної залози, які отримували ад’ювантну терапію протягом 5 років (дослідження Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Наведені нижче побічні реакції розподілені за частотою та системно-органними класами (СОК). Розподілення за частотою проводили за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10), часто(≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна оцінити, виходячи з наявних даних).

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, припливи, нудота, висип, артралгія, порушення рухливості в суглобах, артрит та астенія.

Таблиця 3

*Частота виникнення зап’ястного тунельного синдрому була більшою у пацієнток, які отримували анастрозол у ході клінічних досліджень, порівняно з такою у пацієнток, які отримували тамоксифен. Однак більшість цих випадків виникала у пацієнток з визначеними факторами ризику розвитку зап’ястного тунельного синдрому.

**Оскільки у дослідженні ATAC випадки шкірного васкуліту та пурпури Шенляйна-Геноха не спостерігалися, частота цих явищ може вважатися як «рідко» (≥ 0,01 %, < 0,1 %) на основі найгіршого значення точкової оцінки.

***Вагінальні кровотечі виникали часто, в основному у пацієнток з поширеним раком молочної залози під час перших кількох тижнів після заміни гормональної терапії на лікуванняанастрозолом. Якщо кровотечі продовжуються, слід провести подальше обстеження.

У таблиці нижче зазначена частота попередньо заданих побічних реакцій у ході дослідження АТАС (період спостереження з медіаною 68 місяців) незалежно від причин їх виникнення, що спостерігалися у пацієнток, які одержували досліджувану терапію, та протягом періоду до 14 діб після припинення лікування.

Таблиця 4

Попередньо задані побічні реакції у дослідженні АТАС

У групах анастрозолу та тамоксифену спостерігалась така кількість переломів: 22 на 1000пацієнток-років та 15 на 1000 пацієнток-років відповідно (період спостереження з медіаною 68 місяців). Частота переломів у групі анастрозолу була подібна до такої, що спостерігалася у пацієнтів відповідного віку у постменопаузальному періоді. Частота випадків остеопорозу становила 10,5 % у пацієнток, яких лікували анастрозолом, та 7,3 % у пацієнток, яких лікували тамоксифеном.

Не було встановлено, чи відображає частота переломів та частота остеопорозу, що спостерігалися у дослідженні АТАС у пацієнток, які приймали анастрозол, протекторний ефект тамоксифену, специфічний ефект анастрозолу або обидва ефекти.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Стадафарм ГмбХ/Stadapharm GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Феодор-Лінен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Німеччина/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявник.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.