СПІНОЛ-Н

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Спінол-Н

(Spinol-H)

Склад:

діючі речовини:спіронолактон, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить спіронолактону 25 мг та гідрохлоротіазиду 25 мг;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить спіронолактону 50 мг та гідрохлоротіазиду 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; повідон К30; натрію крохмальгліколят; магнію стеарат; плівкове покриття: Opadry® II Orange 85F230087 [спирт полівініловий, макрогол, тальк, жовтий захід FCF алюмінієвий лак (E 110), титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (Е 172), тартразин алюмінієвий лак (E 102)].

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25/25 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою оранжевого кольору, з гравіюванням «NOLX» з одного боку;

таблетки по 50/50 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою оранжевого кольору, з розподільною рискою та гравіюванням «NOLX 50» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  С03Е А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лікарський засіб є комбінацію двох діуретичних засобів з різними механізмами і локалізацією дії, що забезпечує адитивний діуретичний і антигіпертензивний ефекти. Крім того, спіронолактон знижує виведення калію з організму, що може спричиняти прийом гідрохлоротіазиду.

Діуретичний ефект спіронолактону обумовлений його специфічною антагоністичною дією щодо альдостерону (мінералокортикостероїдний гормон кори надниркових залоз): він конкурентно зв’язується з альдостероновими рецепторами і порушує натрієво-калієвий обмін в дистальних звивистих канальцях нирок.

Гідрохлоротіазид сприяє виведенню натрію і води переважно за рахунок зниження їх реабсорбції в корковому розвідному сегменті дистальних канальців нирок.

І спіронолактон, і гідрохлоротіазид знижують вміст натрію в організмі, об’єм плазми крові, масу тіла та артеріальний тиск. Діуретичний і антигіпертензивний ефекти посилюються при їх одночасному застосуванні.

Спіронолактон ефективно знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом. Він також ефективний в більшості випадків артеріальної (есенціальною) гіпертензії, незважаючи на те, що секреція альдостерону при цьому може знаходитися в межах нормальних значень.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ).

На підставі даних епідеміологічних досліджень було виявлено зв’язок між сукупною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71533 пацієнти з БКК (базальноклітинна карцинома) та 8629 пацієнтів з ПКК (плоскоклітинна карцинома), яким відповідали 1430833 і 172462 пацієнти у контрольній групі відповідно. При високому рівні застосування гідрохлоротіазиду (сукупна доза ≥50000 мг) виявлено скориговане відношення шансів (ВШ) 1,29 (95 % ДІ [довірчий інтервал]: 1,23-1,35) для БКК та 3,98 (95 % ДІ: 3,68-4,31) для ПКК. Як для БКК, так і для ПКК спостерігався чіткий зв’язок між сукупною дозою й ефектом. Інше дослідження продемонструвало можливість зв’язку між раком губи і застосуванням гідрохлоротіазиду: було виявлено 633 пацієнти з раком губи на 63067 пацієнтів у контрольній групі (використовувалася стратегія вибірки з урахуванням ризику). Залежність ефекту від сукупної дози була продемонстрована за допомогою скоригованого ВШ, яке становило 2,1(95 % ДІ: 1,7-2,6). ВШ збільшувалося до 3,9 (3,0-4,9) при застосуванні високої сукупної дози гідрохлоротіазиду (~ 25000 мг) і до 7,7 (5,7-10,5) при застосуванні найвищої сукупної дози лікарського засобу (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика

Досліджень з вивчення фармакокінетичних параметрів спіронолактону ігідрохлоротіазиду при їх комбінованому застосуванні не проводили. Фармакокінетичні параметри обох засобів досліджували при їх окремому застосуванні.

Ефекти гідрохлортіазиду розвиваються в день прийому, максимальний ефект спіронолактону можна спостерігати на третій день.

Спіронолактон.

Абсорбція.

Після перорального застосування спіронолактону ступінь його абсорбції з травного тракту становить близько 75 %. Абсолютна біодоступність не встановлена. Після прийому у дозі 500 мг максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) відзначалася через 25-40 хвилин.

При прийомі спіронолактону з їжею його концентрація і концентрації його метаболітів в плазмі крові були значно вищими, ніж при прийомі натщесерце.

Розподіл.

Спіронолактон, а також його метаболіт канренон більш ніж на 90 % зв’язуються з білками плазми крові.

Метаболізм.

Спіронолактон активно метаболізується у печінці, в результаті чого утворюється ряд метаболітів, включаючи канренон і 7-тіометилспіролактон, що мають фармакологічну активність.

Після разового перорального прийому близько 25-30 % від введеної дози спіронолактону перетворюється в канренон, Cmax якого досягається через 2-4 години. При одноразовому застосуванні між дозою спіронолактону в діапазоні від 25 до 200 мг і рівнем канренону в плазмі крові спостерігається лінійна залежність.

Процес зниження концентрації канренону в плазмі крові характеризується двофазністю. В першу фазу, тривалість якої від 3 до 12 годин, плазмова концентрація канренону знижується швидше, ніж у другу фазу, тривалість якої становить від 12 до 96 годин. Дані про кліренс канренону свідчать, що ступінь його накопичення в організмі більш високий при багаторазовому застосуванні спіронолактону у дозі 25 мг 4 рази на добу, ніж в дозі 100 мг 1 раз на добу.

Екскреція.

Протягом 6 днів 53 % від введеної дози спіронолактону виводиться з сечею і приблизно 20% — з жовчю.

Гідрохлоротіазид.

Абсорбція.

Після перорального застосування гідрохлоротіазид швидко абсорбується з травного тракту. Після разового перорального прийому у дозах 25 мг, 50 мг, 100 мг і 200 мг ступінь всмоктування варіював в межах 50-63 % і не залежав від дози. Cmax досягається через 1-2години після прийому. Початок дії спостерігається через 1 годину, а тривалість дії становить 4-5 годин. При прийомі гідрохлоротіазиду з їжею його концентрація в плазмі крові була значно нижче, ніж при прийомі натщесерце.

Розподіл.

Гідрохлоротіазид розподіляється в позаклітинній рідині і практично не накопичується в периферичних тканинах, за винятком нирок. Він на 40 % зв’язується з білками плазми крові і накопичується в еритроцитах (механізм цього явища не відомий). Співвідношення між його концентрацією в еритроцитах і в плазмі крові становить 3,5:1. Об’єм розподілу гідрохлортіазиду становить близько 3-4 л/кг.

Метаболізм.

Гідрохлоротіазид незначно метаболізується у печінці. Значна частина введеної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Екскреція.

Гідрохлоротіазид практично повністю виводиться в незміненому вигляді нирками, він виявляється в сечі протягом 1 години після прийому. Після прийому всередину в дозах від 25 мг до 65 мг близько 50-70 % введеної дози виводиться з сечею через 24 години. Період напіввиведення становить близько 4-5 годин. При прийомі у дозах 12,5 мг, 25 мг, 50 мг і 75 мг його нирковий кліренс становить 319-345 мл/хв.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Фармакокінетичних досліджень комбінації спіронолактону/гідрохлоротіазиду у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки. Застосування лікарського засобу пацієнтам з тяжкими або прогресуючими захворюваннями печінки протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Фармакокінетичних досліджень комбінації спіронолактону/гідрохлоротіазиду у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводили. Застосування лікарського засобу пацієнтам з анурією, гострою нирковою недостатністю і тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетичних досліджень комбінації спіронолактону/гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку не проводили. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування».

Діти.

Фармакокінетичних досліджень комбінації спіронолактону/гідрохлоротіазиду у дітей не проводили. Безпека і ефективність застосування дітям не встановлені.

Клінічні характеристики

Показання.

Набряки:

при застійній серцевій недостатності:

• усунення набряків і надлишку натрію в організмі у разі недостатньої ефективності або непереносимості інших засобів;
• усунення діуретик-індукованої гіпокаліємії у разі недоцільності застосування інших засобів;
• у разі недостатньої ефективності або недоцільності застосування інших засобів пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, які приймають серцеві глікозиди;

при цирозі печінки, який супроводжується набряками та/або асцитом (рівень альдостерону в плазмі крові при цьому стані може бути значно підвищений):

• підтримуюча терапія при дотриманні постільного режиму та обмеженні споживання рідини і натрію;

при нефротичному синдромі (комбінація спіронолактону та гідрохлоротіазиду не впливає на основний патологічний процес):

• у разі недостатньої відповіді на терапію глюкокортикостероїдами та іншими діуретиками.

Есенціальна гіпертензія :

• у разі недостатньої ефективності або недоцільності застосування інших засобів;

• усунення діуретик-індукованої гіпокаліємії у разі недоцільності застосування інших засобів.

Комбіновані препарати з фіксованою дозою не призначені для початкового лікування. Для пацієнта повинні бути встановлені окремо ефективні дози кожного з компонентів. Якщо фіксована комбінація містить дозу, яка була визначена під час титрування, для лікування хворого може бути більш зручним застосування комбінованого засобу. Якщо під час підтримуючої терапії є необхідність у коригуванні дози, доцільно застосовувати окремі препарати спіронолактону та гідрохлоротіазиду.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин, тіазидних діуретиків, інших похідних сульфонаміду та/або до допоміжних речовин лікарського засобу.
• Гостра ниркова недостатність, тяжке порушення функцій нирок (ШКФ [швидкість клубочкової фільтрації] менше 30мл/хв/1,73 м2), анурія.
• Тяжкі або прогресуючі захворювання печінки.
• Хвороба Аддісона.
• Гіперкаліємія.
• Гіперкальціємія.
• Одночасне застосування з еплереноном (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування з гепарином, низькомолекулярним гепарином (див.розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Вагітність та період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні з іншими засобами можливий розвиток таких взаємодій.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби —при одночасному застосуванні можливе посилення ортостатичної гіпотензії. Застосування такої комбінації слід уникати, особливо на початку лікування.

Амфотерицин В — при одночасному застосуванні можливе збільшення ризику тіазид-індукованої гіпокаліємії. У разі одночасного застосування рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів калію.

Антидіабетичні засоби — при одночасному застосуванні тіазид-індукована гіперглікемія може скомпрометувати контроль рівня глюкози плазми крові. При цьому потреба в інсуліні та інших антидіабетичних засобах може бути збільшена, зменшена або залишитися без змін. Гіперглікемія та глюкозурія може проявитися у пацієнтів у предіабетичному стані. При одночасному застосуванні з глібенкламідом повідомлялося про розвиток мультиформної еритеми. У разі одночасного застосування рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів глюкози, а при необхідності провести корекцію дозування антидіабетичних засобів та приймати добавки калію.

Антинеопластичні засоби (включаючи циклофосфомід та метотрексат) — при одночасному застосуванні можливе зниження ниркового кліренсу цитотоксичних засобів та посилення їх мієлосупресивних ефектів. У разі одночасного застосування рекомендується здійснювати моніторинг гематологічних показників та при необхідності— провести корекцію дозування цитотоксичних засобів.

Антипірин —при одночасному застосуванні можливе посилення метаболізму останнього.

Аторвастатин / фуросемід / ацетилсаліцилова кислота — при одночасному застосуванні такої комбінації з комбінацією гідрохлоротіазид/спіронолактон повідомлялося про гепатит, панкреатит, летальний наслідок.

Секвестранти жовчних кислот — при одночасному застосуванні можливе зв’язування тіазидних діуретиків у кишечнику та зменшення абсорбції у травному тракті на 43-85 %. Застосування гідрохлоротіазиду через 4 години після прийому жовчної кислоти знижує його абсорбцію на 30-35 %. Також повідомлялося про розвиток гіперхлоремічного метаболічного ацидозу, часто асоційованого з гіперкаліємією, при одночасному застосуванні спіронолактону з амонію хлоридом або холестираміном. У разі одночасного застосування лікарський засіб слід приймати за 2-4 години до або через 6 годин після застосування секвестрантів жовчних кислот. Рекомендується здійснювати моніторинг артеріального тиску та у разі необхідності провести корекцію дозування лікарського засобу.

Препарати кальцію та добавки вітаміну D — при одночасному застосуванні можливе зменшення ниркової екскреції кальцію та посилення його резорбції з кісток. У разі одночасного застосування рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів кальцію, особливо у разі застосування високих доз, а при необхідності — провести корекцію дозування або відміну препаратів кальцію та/або добавок вітаміну D.

Карбамазепін — при одночасному застосуванні можливе посилення гіпонатріємії. Тому рекомендується обережність і моніторинг плазмових рівнів натрію.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ) — при одночасному застосуванні можливий розвиток електролітного дефіциту, зокрема гіпокаліємії. У разі одночасного застосування рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів калію, а при необхідності провести корекцію дозування кортикостероїдів та АКТГ.

Дигоксин — при одночасному застосуванні можливе збільшення періоду напіввиведення дигоксину, що може призвести до підвищення його рівнів у плазмі крові та розвитку дигіталісної токсичності. Тіазид-індукованні електролітні порушення (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагнезіємія) посилюють токисчність дигоксину, що може призвести до розвитку летальних аритмій. У разі одночасного застосування слід здійснювати моніторинг плазмових рівнів дигоксину і при необхідності провести корекцію його дозування та приймати добавки калію.

Діуретики та антигіпертензивні засоби — при одночасному застосуванні можливе потенціювання антигіпертензивного ефекту. Повідомлялося про розвиток гіперкаліємії при одночасному застосуванні спіронолактону з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), інгібіторами рецепторів ангіотензину-ІІ та інігібіторами альдостерону. У разі одночасного застосування слід зменшити дозу антигіпертензивних засобів, зокрема гангліоблокаторів — на 50 %.

Засоби, що здатні спричиняти гіперкаліємію, —при одночасному застосуванні з цими засобами можливий розвиток тяжкої гіперкаліємії.

Засоби, що впливають на моторику травного тракту (наприклад, атропін, метоклопрамід, домперидон), —при одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами можливе збільшення біодоступності тіазидних діуретиків, а при застосуванні з прокінетичними — зменшення їх біодоступності. У разі одночасного застосування може бути потрібна корекція дозування лікарського засобу.

Еплеренон — при одночасному застосуванні можливий розвиток тяжкої гіперкаліємії. Одночасне застосування протипоказане.

Засоби для лікування подагри (алопуринол, урикозурики, інгібітори ксантиноксидази) -при одночасному застосуваннітіазид-індукована гіперкальціємія може скомпрометувати контроль подагри. Одночасне застосування гідрохлоротіазиду з алопуринолом може збільшити частоту реакцій гіперчутливості до алопуринолу. У разі одночасного застосування може бути потрібна корекція дозування антиподагричних засобів.

Гепарин, низькомолекулярний гепарин —при одночасному застосуванні можливий розвиток тяжкої гіперкаліємії. Одночасне застосування протипоказане.

Літій —при одночасному застосуванні можливе зниження ниркового кліренсу літію та посилення його токсичності. Сумісне застосування цих засобів було пов’язано з розвитком гострої ниркової недостатності (інколи з летальним наслідком). Одночасне застосування не рекомендується. У разі необхідності такого застосування слід зменшити дозу літію на 50 % та здійснювати ретельний моніторинг його плазмових рівнів.

Норепінефрин —при одночасному застосуванні можливе зниження судинної відповіді на норепінефрин. Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам під час регіональної або загальної анестезії. Слід розглянути відміну лікарського засобу перед плановими оперативними втручаннями.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) — при одночасному застосуванні можливе зменшення натрійуретичної ефективності діуретиків за рахунок пригнічення внутрішньониркового синтезу простагландинів та зменшення діуретичної дії спіронолактону. НПЗЗ-індуковане пригнічення синтезу простагландинів, що спричиняє зменшення ниркового кровотоку та тіазид-індуковане зменшення швидкості клубочкової фільтрації може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю. Повідомлялося про розвиток гіперкаліємії при одночасному застосуванні індометацину та калійзберігаючих діуретиків. Однак було показано, що ацетилсаліцилова кислота не змінює дію спіронолактону на артеріальний тиск, рівень електролітів в плазмі крові, рівень азоту сечовини або активність реніну плазми крові у пацієнтів з гіпертензією. У разі одночасного застосування рекомендується ретельний моніторинг плазмових рівнів калію, функції нирок та артеріального тиску, а при необхідності слід провести корекцію дозування НПЗЗ.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад, циталопрам, есциталопрам, сертралін) — при одночасному застосуванні можливий розвиток гіпонатріємії. Одночасно застосовувати з обережністю та рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів натрію.

Міорелаксанти курареподібної дії (наприклад, тубокурарин) — при одночасному застосуванні можливе посилення дії останніх.

Топірамат — при одночасному застосуванні можливий розвиток гіпокаліємії та тіазид-індукованого збільшення концентрації топірамату у плазмі крові. У разі одночасного застосування рекомендується моніторинг плазмових рівнів калію і топірамату, а при необхідності слід провести корекцію дозування топірамату і приймати добавки калію.

Абіратерон — спіронолактон зв’язується з рецептором андрогену і може підвищити рівень простат-специфічного антигену (ПСА) у пацієнтів з раком передміхурової залози, які лікуються абіратероном. Застосування з абіратероном не рекомендується.

Взаємодія з їжею.

Встановлено, що одночасне застосування з їжею підвищувало Cmax та AUC спіронолактону і його активного метаболіту канренону. У 9 пацієнтів, які приймали спіронолактон у дозі 200 мг одночасно з їжею, було відзначено статистично значуще збільшення значень AUC(0-24) і Cmax для спіронолактону у 2 рази, для канренону— в 1,4раза. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене.

У разі прийому лікарського засобу одночасно з їжею слід здійснювати моніторинг ознак, що можуть бути пов’язані з надмірною експозицією, наприклад підвищення рівня калію у плазмі крові та інші серйозні симптоми, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок та печінки, пацієнтів літнього віку, вагітних та жінок, які годують груддю (див. розділ «Передозування»).

Взаємодія при проведенні лабораторних досліджень.

Тіазиди також можуть знижувати рівень протеїн-зв’язаного йоду без впливу на функцію щитовидної залози. Застосування лікарського засобу слід припинити перед проведенням досліджень на функцію паращитовидної залози. Було показано, що гідрохлоротіазид збільшує 24-годинну швидкість поглинання та рівень поглинутого щитовидною залозою 131I.

Повідомлялося, що спіронолактон або його метаболіти можуть впливати на результати визначення дигоксину радіоімунологічними методами. Одночасне застосування спіронолактону з дигоксином здоровим добровольцям призводило до зростання концентрації спіронолактону в плазмі крові у 2-4 рази протягом 2-24 годин. Концентрація дигоксину у плазмі крові також збільшувалась. Одночасне застосування цих засобів слід здійснювати під наглядом лікаря, а при необхідності—провести корекцію дозування, як спіронолактону, так і дигоксину.

Особливості застосування.

Застосування тільки за «показаннями».

Лікарський засіб слід застосовувати лише при станах, зазначених у розділі «Показання».

Застосування добавок калію.

Під час застосування лікарського засобу не рекомендується прийом добавок калію, інших калійзберігаючих діуретиків або дотримання дієти з високим вмістом калію, оскільки це може призвести до гіперкаліємії.

Ризик онкогенності.

При проведенні досліджень хронічної токсичності спіронолактону у тварин було виявлено онкогенну дію. У післяреєстраційний період його застосування повідомляли про розвиток раку молочної залози та інших новоутворень (у кишечнику, підшлунковій залозі тощо).

Ризик немеланомного раку шкіри.

У двох епідеміологічних дослідженнях, заснованих на даних Національного реєстру онкологічних захворювань Данії, було виявлено підвищений ризик розвитку НМРШ (БКК і ПКК) при збільшенні сукупної дози гідрохлоротіазиду. Можливим механізмом розвитку НМРШ може бути фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду.

Пацієнтам, які приймають гідрохлоротіазид, слід повідомити про ризик розвитку НМРШ і порадити регулярно перевіряти стан шкірних покривів на наявність новоутворень, а також негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких підозрілих утворень на шкірі. З метою зменшення ризику розвитку раку шкіри пацієнтів слід проінформувати про можливі запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячних і ультрафіолетових променів та забезпечення належного захисту шкіри у разі такого впливу. Необхідно якнайшвидше провести дослідження підозрілих утворень на шкірі, в тому числі виконати біопсію з гістологічним дослідженням матеріалу. Для пацієнтів із факторами ризику (наприклад, шкіра світлого кольору, наявність в персональному або сімейному анамнезі раку шкіри, тривала імуносупресивна терапія) також може бути необхідно переглянути доцільність застосування гідрохлоротіазиду (див. також розділ «Побічні реакції»).

Вплив на репродуктивну систему та молочні залози.

Спіронолактон може спричинити розвиток гінекомастії, що залежить від дозування та тривалості терапії і зазвичай зникає після припинення лікування. У рідкісних випадках гінекомастія може зберігатися і після відміни лікарського засобу. У разі виникнення такого ускладнення слід припинити застосування лікарського засобу.

Вплив на обмін речовин.

Під час застосування лікарського засобу рідко можливий розвиток ацидозу.

Також повідомлялося про випадки транзиторного гіперхлоремічного метаболічного ацидозу, як правило у поєднанні з гіперкаліємією, у пацієнтів з декомпенсованим цирозом печінки (навіть при нормальній функції нирок). Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим порушенням функцій печінки.

Гіперхлоремічний алкалоз виникає нечасто і рідко— у тяжкій формі. Недостатність хлору можна скоригувати застосуванням амонію хлориду (окрім випадків захворювання нирок або печінки) та значною мірою запобігти шляхом нормального споживання натрію/хлору.

Вплив на водно-електролітний баланс.

Під час застосування лікарського засобу слід здійснювати періодичний моніторинг рівнів електролітів у плазмі крові, особливо у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушенням функцій нирок або печінки.

Гіперкаліємія.

Під час застосування лікарського засобу можливий розвиток гіперкаліємії (інколи з летальним наслідком), як при надмірному споживанні калію, так і при відсутності його надмірного споживання, особливо у пацієнтів літнього віку, з порушенням функцій нирок та пацієнтів з цукровим діабетом. Під час застосування лікарського засобу не слід вживати добавки калію. Також не слід одночасно застосовувати лікарський засіб з іншими калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), антагоністами рецепторів ангіотензину II, еплереноном, іншими блокаторами альдостерону, навіть у разі прийому діуретичного засобу, оскільки це асоціюється з розвитком тяжкої гіперкаліємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування лікарського засобу з гепарином, низькомолекулярним гепарином або іншими засобами або за умов, які спричиняють гіперкаліємію, може призвести до тяжкої гіперкаліємії (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперкаліємія у пацієнтів з цукровим діабетом. Лікарський засіб застосовувати з обережністю хворим з цукровим діабетом через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Слід перевірити функцію нирок та плазмові рівні калію до початку лікування та повторювати перевірку протягом перших кількох тижнів у пацієнтів групи ризику, особливо у пацієнтів літнього віку. Рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів калію та креатиніну до початку лікування, через один тиждень після початку або збільшення дозування, щомісяця протягом перших 3 місяців, потім щоквартально протягом року, а потім кожні 6 місяців.

Корекцію гіперкаліємії можна провести шляхом швидкого внутрішньовенного введення 20-50 % розчину глюкози та інсуліну, з використанням 0,25-0,5 одиниці інсуліну на 1 грам глюкози. При необхідності такий захід можна повторити. Слід припинити застосування лікарського засобу та обмежити споживання калію.

Гіперкаліємія у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю. Оскільки гіперкаліємія у пацієнтів із серцевою недостатністю може мати летальний наслідок, під час застосування лікарського засобу слід здійснювати моніторинг рівня калію у плазмі крові.

Слід уникати одночасного застосування інших діуретиків.

Слід уникати одночасного застосування препаратів калію при рівні калію у плазмі крові >3,5 мг-екв/л. Даних щодо пацієнтів із рівнем креатиніну у плазмі крові > 2,5 мг/дл або нещодавнім збільшенням його рівня > 25 % немає.

Рекомендується здійснювати моніторинг плазмових рівнів калію та креатиніну до початку лікування, через один тиждень після початку або збільшення дозування, щомісяця протягом перших 3 місяців, потім щоквартально протягом року, а потім кожні 6 місяців. Слід припинити застосування лікарського засобу при рівні калію у плазмі крові > 5 мг-екв/л або креатиніну у плазмі крові > 4 мг/дл.

Гіпокаліємія.

Під час застосування лікарського засобу можливий розвиток гіпокаліємії, особливо при посиленому діурезі, тяжкому цирозі або одночасному застосуванні засобів, що підвищують ризик її розвитку. Слід здійснювати моніторинг рівня калію у плазмі крові при одночасному застосуванні лікарського засобу із засобами, які посилюють ризик гіпокаліємії (аміноглікозидні антибіотики, цисплатин, фоскарнет та амфотерицин В). Лікування серцевими глікозидами може посилювати метаболічні ефекти гіпокаліємії, особливо на серце. У разі розвитку такого ускладнення слід припинити застосування лікарського засобу та перейти на застосування або гідрохлоротіазиду з додаванням калію (при необхідності), або на застосування спіронолактону.

Гіпонатріємія.

При одночасному застосуванні лікарського засобу з іншими діуретиками можливий розвиток або посилення гіпонатріємії, що проявляється сухістю у роті, спрагою, млявістю та сонливістю.

Під час застосування лікарського засобу слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів з недостатністю натрію та ознак електролітного дисбалансу.

Під час застосування лікарського засобу можливий розвиток синдрому сольового виснаження, що може проявлятися сплутаністю свідомості, як і при печінковій комі. У разі розвитку такого ускладнення слід припинити застосування лікарського засобу та забезпечити введення натрію.

Застосування пацієнтам з порушенням функцій печінки.

Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам з легким та помірним порушенням функцій печінки, оскільки порушення водно-електролітного балансу може призвести до розвитку печінкової коми. При лікуванні цирозу печінки, який супроводжується набряками/асцитом, що вимагає високих доз лікарського засобу, до моменту досягнення максимального діуретичного ефекту рекомендується зменшити його дозу для уникнення зневоднення. У разі розвитку сплутаності свідомості слід тимчасово припинити застосування лікарського засобу.

Вплив на нервову систему.

При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками знижується нирковий кліренс літію та посилюється його токсичність. Повідомляли про гостру ниркову недостатність (інколи з летальним наслідком). Одночасне застосування не рекомендується. У разі необхідності такого застосування може бути потрібним зниження дози літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на органи зору.

Гідрохлоротіазид може спричинити розвиток ідіосинкразії, що призводить до хоріоїдального випоту з дефектом зорового поля, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми виникають зазвичай протягом від декількох годин до декількох тижнів після початку лікування та включають різке зниження гостроти зору або біль в очах. Відсутність лікування гострої закритокутової глаукоми може призвести до необоротної втрати зору. У разі розвитку такого ускладнення слід одразу припинити застосування лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, слід розглянути можливість оперативного або хірургічного лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми включають наявність гіперчутливості до похідних сульфонамідів або пеніцилінів в анамнезі.

Застосування пацієнтам з порушенням функцій нирок.

При застосуванні лікарського засобу пацієнтам з порушенням функцій нирок можливий розвиток його кумуляції, а у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю — азотемія. Лікарський засіб застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функцій нирок. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з гострою нирковою недостатністю, тяжким порушенням функцій нирок (КК менше 30 мл/хв), анурією.

Вплив на репродуктивну функцію.

Спіронолактон знижував фертильність у самиць мишей та збільшував тривалість естрального циклу у самиць щурів.

Вплив на шкіру.

Під час застосування тіазидних діуретиків повідомляли про розвиток реакцій фоточутливості. У разі розвитку таких реакцій слід припинити застосування лікарського засобу.

Ризик гострої респіраторної токсичності.

Після прийому гідрохлоротіазиду повідомлялося про дуже рідкісні важкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку захворювання симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення стану легень та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, слід припинити застосування лікарського засобу та провести відповідне лікування. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Інші.

Під час застосування лікарського засобу можливий розвиток ортостатичної гіпотензії, що може посилюватися при одночасному прийомі з алкоголем, барбітуратами або наркотичними засобами.

Під час тривалого застосування тіазидів у деяких пацієнтів спостерігалися гіперкальціємія та гіпофосфатемія внаслідок патологічних змін паращитовидної залози.

Під час застосування похідних сульфонамідів, включаючи тіазиди, повідомляли про загострення системного червоного вовчака (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування тіазидами можливе збільшення рівня сечової кислоти в плазмі крові. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гіперурикемією або подагрою в анамнезі. У разі одночасного застосування може бути необхідним коригування дози антиподагричних засобів.

Під час лікування тіазидами у пацієнтів з діабетом або переддіабетом можливе підвищення рівня глюкози в плазмі крові. У разі одночасного застосування може бути необхідним коригування дози інсуліну або гіпоглікемічних препаратів.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Лікарський засіб містить тaртразин алюмінієвий лак (E 102) та жовтий захід FCFалюмінієвий лак (Е 110), що можуть спричиняти алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування лікарського засобу вагітним жінкам не проводили. У доклінічних дослідженнях спіронолактон спричиняв ендокринні ефекти, у тому числі прогестагений та антиандрогенний.

Основний метаболіт спіронолактону, канренон, проникає у грудне молоко. Тіазиди у невеликих кількостях проникають у грудне молоко та у високих дозах здатні пригнічувати продукування грудного молока через посилення діурезу. У разі застосування лікарського засобу слід припинити годування груддю.

Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування лікарського засобу можливий розвиток сонливості та запаморочення. При керуванні автотранспортом або іншими механізмами пацієнтам слід дотримуватися обережності, поки не буде встановлено відповідь на лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування.

Оптимальна доза визначається шляхом титрування його компонентів.

Проводити оцінку оптимальної дози лікарського засобу слід протягом 2 тижнів.

Можлива фармакокінетична взаємодія лікарського засобу з їжею та може бути потрібна корекція дозування.

Набряки у дорослих (застійна серцева недостатність, цироз печінки або нефротичний синдром)

Звичайна підтримуюча добова доза лікарського засобу становить 50-100 мг кожного компонента, за 1 або декілька прийомів. Можливе застосування у дозі 50-200 мг кожного компонента на добу залежно від відповіді на початкове титрування.

Набряки у дітей.

Звичайна підтримуюча добова доза лікарського засобу повинна бути такою, що забезпечує 1,65-3,3 мг спіронолактону на кілограм маси тіла.

Есенціальна гіпертензія.

Звичайна підтримуюча добова доза лікарського засобу становить 50-100 мг кожного компонента, за 1 або декілька прийомів. Можливе застосування у дозі 50-200 мг кожного компонента на добу залежно від відповіді на початкове титрування.

Оскільки лікарський засіб посилює дію антигіпертензивних засобів, особливо гангліоблокаторів, при одночасному застосуванні слід зменшити дозування таких засобів щонайменше на 50 %.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу дітям не було встановлено.

Допустиме обмежене застосування дітям при набряках (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Симптоми: нудота, блювання, сонливість, запаморочення, зниження свідомості, кома, сплутаність свідомості, діарея, макулопапульозні та еритематозні висипи. Ці симптоми зазвичай зникають після відміни лікарського засобу. Можливе посилення гіперкаліємії. Повідомлялось про розвиток тромбоцитопенічної пурпури та гранулоцитопенії.

Лікування.У разі передозування слід припинити застосування лікарського засобу та обмежити споживання калію. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями є гінекомастія та шлунково-кишкові розлади. Ці ефекти зазвичай є оборотними після припинення застосування лікарського засобу. У рідкісних випадках прояви гінекомастії можуть зберігатися.

Спіронолактон

Найчастішими побічними реакціями є гінекомастія та шлунково-кишкові розлади.

Також повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані із застосуванням спіронолактону:

З боку крові та лімфатичної системи:

лейкопенія (включаючи агранулоцитоз), тромбоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи:

реакції гіперчутливості, у тому числі медикаментозна гарячка, кропив’янка, макулопапульозні та еритематозні висипи, анафілактичні реакції, васкуліт, свербіж, висипання.

З боку метаболізму та харчування:

електролітний дисбаланс (гіпохлоремічний алкалоз, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки:

сплутаність свідомості, розлади лібідо.

З боку нервової системи:

атаксія, запаморочення, головний біль, сонливість, летаргія.

З боку травного тракту:

шлункова кровотеча, виразка, гастрит, діарея, спазми, нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи:

змішана холестатична/гепатоцелюлярна токсичність (інколи з летальним наслідком).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

спазми литкових м’язів, рабдоміоліз, міалгія, слабкість.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

гінекомастія (див. розділ «Особливості застосування»), еректильна дисфункція, нездатність досягти та підтримувати ерекцію, абнормальний сперматогенез (зниження моторики та кількості сперми), нерегулярні менструації або аменорея, постменопаузальна кровотеча, біль у грудях, доброякісне новоутворення молочної залози, рак молочної залози (включаючи пацієнтів чоловічої статі).

З боку шкіри та підшкірних тканин:

синдром Стівенса —Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), алопеція, гіпертрихоз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

порушення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність).

Загальні розлади та реакції у місці введення:

нездужання.

Гідрохлоротіазид

Повідомлялося про такі побічні реакції, пов’язані із застосуванням гідрохлоротіазиду:

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи):НМРШ (БКК і ПКК).

З боку крові та лімфатичної системи:

апластична анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи:

реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції, некротизуючий васкуліт, респіраторний дистрес, включаючи пневмоніт і набряк легенів; фотосенсибілізація, гарячка, кропив’янка, висипання, пурпура (включаючи тромбоцитопенічну).

З боку метаболізму та харчування:

гіпокаліємія, гіперглікемія, глюкозурія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіперурикемія, азотемія.

З боку нервової системи:

вертиго, парестезії, запаморочення, головний біль, неспокій.

З боку органів зору:

хоріоїдальний випіт, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома (див. розділ «Особливості застосування»), транзиторне затуманення зору, ксантопсія.

З боку респіраторного тракту, органів середостіння та грудної клітки:

дуже рідко — гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку серцево-судинної системи:

гіпотензія, у тому числі ортостатична, що може посилюватися при одночасному застосуванні алкоголю, барбітуратів, наркотичних або антигіпертензивних засобів.

З боку травного тракту:

панкреатит, жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична), діарея, блювання, сіалоаденіт, спазми, запор, подразнення шлунка, нудота, анорекія.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

спазми м’язів.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

мультиформна еритема, свербіж, алопеція.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

ниркова недостатність, порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

слабкість.

Післяреєстраційний досвід застосування.

Результати деяких фармакоепідеміологічних досліджень свідчать, що застосування гідрохлоротіазиду пов’язане зі збільшенням ризику розвитку БКК та ПКК. Систематичний огляд та метааналіз дає змогу припустити з високим ступенем невизначеності, що застосування гідрохлоротіазиду протягом декількох років (> 3 років) призвело до:

• 122 додаткових випадків (95 % ДІ: 112-133) БКК на 1000пацієнтів, які лікувалися гідрохлоротіазидом порівняно з тими, хто не лікувався (метааналіз 3обсерваційних досліджень);
• 31 додаткового випадку (95 % ДІ: 24-37) ПКК на 1000пацієнтів, які лікувалися гідрохлоротіазидом порівняно з тими, хто не лікувався (метааналіз 2 обсерваційних досліджень).

Дуже рідко у післяреєстраційний період повідомлялося про нижчевказані побічні реакції. Хоча чіткий причинно-наслідковий зв’язок між цими явищами і застосуванням комбінації спіронолактон/гідрохлоротіазид не встановлений.

Інфекції та інвазії:

пневмонія, середній отит.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи):

рак молочної залози (у чоловіків та жінок), злоякісне новоутворення (2 випадки), лейоміома матки, аденокарцинома підшлункової залози (1 випадок), метастатичний рак печінки (1випадок), злоякісне новоутворення легень, лімфома.

З боку крові та лімфатичної системи:

тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія, лейкопенія.

З боку імунної системи:

реакції гіперчутливості.

З боку ендокринної системи:

синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ) (2 випадки), абнормальний рівень АДГ у плазмі крові, гіпертиреоз.

З боку метаболізму та харчування:

гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперкаліємія, гіпохлоремія, гіперкальціємія, зневоднення, зниження апетиту, метаболічний ацидоз, збільшення жирової тканини у ділянці живота (після 1 року лікування), гіпоглікемія.

З боку психіки:

сплутаність свідомості, дезорієнтація, депресія (1 випадок ), агресія, ажитація, аномальна поведінка, спроба суїциду (1 випадок).

З боку нервової системи:

сонливість, запаморочення / порушення рівноваги, кома (включаючи печінкову) (1випадок), втрата (1 випадок) / зміна / пригнічення свідомості, синкопе, судоми (1випадок), порушення мозкового кровообігу, у тому числі гостре, набряк мозку, парестезія.

З боку органів слуху та лабіринту:

вертиго.

З боку серця:

брадикардія (2 випадки), інфаркт міокарда, тахікардія (1 випадок), аритмія, атріовентрикулярна блокада, фібриляція передсердь, внутрішньошлуночкова блокада, блокада правої ніжки пучка Гіса, серцева недостатність (у тому числі застійна) (1випадок), правошлуночкова недостатність, поліморфна шлуночкова тахікардія типу пірует (torsade de pointes).

З боку судин:

ортостатична гіпотензія, гіпотензія, циркуляторний колапс, артеросклероз (1 випадок), геморагічний шок (1 випадок), кровотеча (1 випадок).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

задишка, фіброз легенів (1 випадок), дихальна недостатність, легенева емболія (1випадок), набряк легенів, інтерстиціальне захворювання легень, кашель.

З боку травного тракту:

блювання, нудота, діарея, гострий панкреатит (некротизуючий, рецидивуючий), біль у животі, шлунково-кишкова кровотеча (ректальна кровотеча), запор, мелена.

З боку гепатобіліарної системи:

жовтяниця, холестаз, гепатит, гепатомегалія, стеатоз/некроз/недостатність печінки (по 1випадку для кожного явища).

З боку шкіри та підшкірних тканин:

пурпура, свербіж, макулопапульозні та еритематозні висипи, фотосенсибілізація, бульозний дерматит, екзема, токсичний епідермальний некроліз/висипання, пемфігоїд.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

рабдоміоліз, міалгія, м’язова слабкість, системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

ниркова недостатність (гостра, хронічна), порушення функції нирок, інтерстиціальний нефрит, олігурія (1 випадок), анурія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

нездужання, астенія, пірексія, біль у грудях, набряки (периферичні та інші), раптова смерть (1 випадок).

Дослідження:

зниження маси тіла, збільшення рівнів креатиніну, гамма-глутамілтрансферази, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, трансаміназ у плазмі крові, підвищення маси тіла внаслідок збільшення периферичного набряку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Заявник.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Україна /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.