ЕПКЛЮЗА™

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕПКЛЮЗА™

(EPCLUSA®)

Склад:

діючі речовини:софосбувір, велпатасвір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400мг софосбувіру та 100мг велпатасвіру;

допоміжні речовини:коповідон; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; плівкова оболонка: Opadry II Red 85F15797 (спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (E 172), заліза оксид жовтий (E 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору ромбоподібної форми з гравіюванням «GSI»з одного боку та «7916»- з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусного гепатиту С (HCV).

Код АТС  J05A P55.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір- це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір- це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS‑461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5Bі діє як термінатор синтезу ланцюга. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір- це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCVNS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентностіinvitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з 50%-вою ефективністю (EC50) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці1. Значення EC50 для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці2.

Таблиця1. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Н/Д=Немає даних

a Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

b Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9‑184.

Таблиця2. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Н/Д=Немає даних

Присутність 40% сироватки крові людини не впливала на проти‑HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувало проти‑HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCVу клітинах репліконів.

Резистентність

В культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу1-6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89-99% у порівнянні з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS‑461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою в порівнянні зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5-24-кратне збільшення 50%-вої інгібуючої концентрації (IC50).

В умовахinvitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами відібраними в положеннях, асоційованих з резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5Aпродемонстрував, що замінами, які призводять до >100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/Wу генотипі1a, A92K- у генотипі1b, C92T та Y93H/N- у генотипі2b, Y93H- у генотипі3 та L31V і P32A/L/Q/R- у генотипі6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах2a, 4a або 5a, не призводили до >100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

У об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат Епклюза протягом 12тижнів у ході трьох досліджень фази3, 12пацієнтів (2 з генотипом1 та 10 з генотипом3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу3 на вихідному рівні був повторно інфікований HCV генотипу1a за відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із 2 пацієнтів з інфекцією генотипу1 із відсутністю вірусологічної відповіді у одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а у іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5AL31I/V та Y93H за відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на вихідному рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2пацієнтів за відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10пацієнтів за відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на вихідному рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ за відсутності відповіді у 10пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

У одному дослідженні фази3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб Епклюза + рибавірин протягом 12тижнів, 3пацієнти (1 із вірусом генотипу1 та 2 з вірусом генотипу3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу2 або 4 в групі лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією HCV генотипу1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B за відсутності відповіді.

Із 2 пацієнтів із вірусом генотипу3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5AY93H за відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на вихідному рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (<5%) ВАР NS5Bдо НІN142T та E237G за відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у 2пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Епклюза™ протягом 12 або 24тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (<5%), а також L159F.

Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3). Із 1035пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази3, 1023пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази3 вірус у 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на вихідному рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A(70%, 63% та 52% відповідно) у порівнянні з пацієнтами, інфікованими HCV генотипу1 (23%), генотипу3 (16%) та генотипу5 (18%).

ВАР на вихідному рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці3. Пацієнти з інфекцією генотипу3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після лікування лікарським засобом Епклюза протягом 12тижнів, що коротко викладено в таблиці4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на вихідному рівні в 9% пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Епклюза.

Таблиця3. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5Aна вихідному рівні або без за генотипом HCV (дослідження ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3)

Таблиця4. СВВ12 у пацієнтів із Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на вихідному рівні в послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази3. СВВ12 була досягнута у всіх 77пацієнтів, у яких на вихідному рівні були ВАР NS5Bдо НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази3 (ASTRAL‑4). Із 87пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин, 85пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів, у 29% (25 з 85) пацієнтів на вихідному рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29% (19 з 66), 75% (3 з 4), 15% (2 з 13) та 50% (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні в групі лікування Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів для цього дослідження показано в таблиці5.

Таблиця5. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5Aабо без ВАР NS5Aна вихідному рівні за генотипом HCV (дослідження ASTRAL‑4)

У одного пацієнта з вірусом генотипу3, у якого були наявні на вихідному рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на вихідному рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів на вихідному рівні були ВАР NS5Bдо НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані дослідженьinvitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність лікарського засобу Епклюза не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу Епклюза в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатитуC (див. розділ«Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу Епклюза включали 156пацієнтіввіком від 65 (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥65років, була такою самою, як і у пацієнтів віком <65років в усіх групах лікування.

Фармакокінетика

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS‑331007 і велпатасвіру оцінювалися в здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитомC. Після перорального прийому лікарського засобу Епклюза софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація в плазмі спостерігалася через 1годину після прийому. Медіанна пікова концентрація в плазмі GS‑331007 спостерігалася через 3години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики в популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані AUC0‑24 для софосбувіру (n=982), GS‑331007 (n=1428) та велпатасвіру (n=1425) становило 1260, 13970 та 2970нг•год/мл відповідно. Значення Cmax в рівноважному стані для софосбувіру, GS‑331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259нг/мл відповідно. Значення AUC0‑24 та Cmax для софосбувіру та GS‑331007 були однаковими в здорових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n=331), значення AUC0‑24 та Cmax для велпатасвіру були нижче відповідно на 37% та 41% у HCV-інфікованих пацієнтів.

Вплив прийому їжі

У порівнянні із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу Епклюза з їжею із середнім вмістом жиру (~600ккал, 30% жиру) або високим вмістом жиру (~800ккал, 50% жиру) призводило до підвищення на 34% і 21% відповідно значення AUC0‑inf та на 31% і 5% відповідно значення Cmax для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC0‑inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно але суттєво не впливав на значення Cmax софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC0‑inf GS‑331007, але призводив до зменшення на 25% та 37% відповідно значення Cmax. Частота відповіді в дослідженнях фази3 була однаковою у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб Епклюза разом із їжею або без їжі. Лікарський засіб Епклюза можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61-65% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1мкг/мл-20мкг/мл. Зв’язування GS‑331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400мг [14C]-софосбувіру співвідношення [14C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на >99,5% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09мкг/мл-1,8мкг/мл. Після разового прийому здоровими добровольцями 100мг [14C]-велпатасвіру співвідношення [14C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується в печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS‑461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання приводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS‑331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти HCVinvitro.Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [14C]-софосбувіру у дозі 400мг на GS‑331007 припадало приблизно >90% загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Після разового прийому [14C]-велпатасвіру у дозі 100мг більшість (>98%) радіоактивних сполук в плазмі припадала на вихідний препарат. Метаболітами, визначеними в плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [14C]-софосбувіру у дозі 400мг середнє загальне виведення [14C]-радіоактивних сполук становило більше 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS‑331007 (78%), тоді як 3,5% виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS‑331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому лікарського засобу Епклюза становив 0,5 та 25годин відповідно.

Після разового перорального прийому [14C]-велпатасвіру у дозі 100мг середнє загальнє виведення [14C]-радіоактивних сполук становило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив в середньому 77% прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9% та деметильований велпатасвір становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція вихідного препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому лікарського засобу Епклюза становив приблизно 15годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25-150мг. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам в діапазоні доз 200-1200мг.

Потенційна взаємодіяinvitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовахinvitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимих концентраціях у плазмі велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT)1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE)1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1.

Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS‑331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики в популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (18-82роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, GS‑331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різних ступенів порушення функції нирок (RI) на експозицію компонентів Епклюзи порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок описано в тексті нижче та наведено в таблиці 6.

Таблиця 6. Вплив різних ступенів порушення функції нирок на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушенням функції нирок легкого (eGFR ≥50 та <80мл/хв/1,73м2), середнього (eGFR ≥30 та <50мл/хв/1,73м2) та тяжкого ступеня (eGFR <30мл/хв/1,73м2), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400мг порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (eGFR >80мл/хв/1,73м2). GS‑331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53%. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після разового прийому софосбувіру у дозі 400мг було виведено 18% прийнятої дози.

У HCV-інфікованих пацієнтів із вираженим порушенням функції нирок, які отримували софосбувір 200 мг з рибавірином (n = 10) або софосбувір 400 мг з рибавірином (n = 10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвір/софосбувір 90/400 мг (n = 18) протягом 12 тижнів, фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 відповідали тим, що спостерігалися у пацієнтів, не інфікованих HCV, з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня.

Фармакокінетика велпатасвіру вивчалася після застосуванням разової дози 100мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих HCV, з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (eGFR <30мл/хв за формулою Кокрофта-Голта).

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру вивчали у HCV-інфікованих хворих із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), які потребують гемодіалізу, при лікуванні Епклюзою (n = 59) протягом 12 тижнів порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції нирок у фазі 2/3 досліджень софосбувіру/велпатасвіру.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного застосування софосбувіру у дозі 400мг у пацієнтів, інфікованих HCV, та порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUC0‑24 софосбувіру було на 126% та 143% вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня тоді як значення AUC0‑24 GS‑331007 було на 18% та 9% вище відповідно. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS‑331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі (AUCinf) була однаковою в пацієнтів із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

Маса тіла не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика софосбувіру, GS‑331007 і велпатасвіру у дітей не досліджувалась (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання.

Лікарський засіб Епклюза показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (HCV) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Застосування із активними індукторами P-глікопротеїну та CYP

Одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами P-глікопротеїну та/або цитохрому P450 (CYP) (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин та препарати звіробою), оскільки це може значно знизити концентрації софосбувіру та велпатасвіру в плазмі та призвести до втрати ефективності лікарського засобу Епклюза (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки препарат Епклюза містить софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу Епклюза.

Потенційний вплив лікарського засобу Епклюза на інші лікарські засоби

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських препаратів: P-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP)1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу Епклюза з препаратами, які є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та OATP (правастатину) див. у таблиці7.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат Епклюза

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських препаратів OATP1B. В умовахinvitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної дії (наприклад карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів з Епклюзою протипоказане (див. розділ«Протипоказання»). Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Епклюза. Одночасне застосування таких лікарських засобів з лікарським засобом Епклюза не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування із лікарськими засобами, які інгібують P-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі. Лікарські засоби, які інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру в плазмі. Клінічно значимі взаємодії медичних препаратів із лікарським засобом Епклюза, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP, або CYP450, не очікуються; лікарський засіб Епклюза можна застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнти, що отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитись під час лікування Епклюзою, для таких пацієнтів рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів.

Вплив противірусних засобів прямої дії на лікарські засоби, які метаболізуються в печінці

На фармакокінетику лікарських засобів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імуносупресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функціонування печінки під час терапії противірусними засобами прямої дії, пов’язані з кліренсом HCV.

Взаємодія препарату Епклюза з іншими лікарськими засобами

У таблиці6 наводиться список встановлених або потенційних клінічно значимих взаємодій лікарських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ] співвідношення середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів [GLSM], знаходився в межах«↔», підвищився «↑» або знизився «↓» в заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром та софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є всеохоплюючою.

Таблиця7. Взаємодія лікарського засобу Епклюза з іншими лікарськими засобами

a Середнє співвідношення (90%ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу=1,00.

b Всі дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців.

c Приймається як Епклюза.

d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70-143%.

e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80-125%.

g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50-200%.

Особливості застосування.

Лікарський засіб Епклюза не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Загрозливі для життя випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру у комбінації з аміодароном. Брадикардія, як правило, виникала протягом періоду від декількох годин до декількох днів, але випадки з більш пізнім часом виникнення спостерігалися здебільшого до 2 тижнів після початку лікування вірусного гепатиту С.

Аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Епклюза, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти проходили моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин одночасного прийому, після чого слід проводити амбулаторний або самостійний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засобу Епклюза.

Всіх пацієнтів при одночасному або недавньому застосуванні аміодарону слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В (HCV/HBV)

Про випадки реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі з яких є летальними, повідомлялося під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Обстеження на вірус гепатиту В (HBV) слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С (HBV/HCV), знаходяться в зоні ризику щодо реактивації вірусу гепатиту В (HBV), і тому вони мають бути під контролем відповідно до сучасних клінічних рекомендацій.

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, в яких лікування з іншим інгібітор NS5A не дало результатів, немає. Проте на основі варіантів, пов’язаних із резистентністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаються в пацієнтів, у яких терапія з іншими інгібіторами NS5A, фармакологіїinvitro велпатасвіру та результатів лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів, які раніше не отримували інгібіторів NS5A, з ВАР NS5A на вихідному рівні, зарахованих у дослідження ASTRAL, можливість лікування Епклюзою+ рибавірин протягом 24тижнів можна розглянути для пацієнтів, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, належать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.

Порушення функції нирок

Дані щодо безпеки обмежені для пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (eGFR<30мл/хв/1,73м2) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Епклюзу можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Якщо препарат Епклюза призначають в комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосування рибавірину пацієнтам, в яких кліренс креатиніну становить <50мл/хв (див. розділ«Фармакокінетика»).

Застосування з індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної активності

Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP середньої дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зниженя терапевтичного ефекту лікарського засобу Епклюза. Супутній прийом таких лікарських засобів разом із Епклюзою не рекомендується (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Лікарський засіб Епклюза продемонстрував здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом із схемами лікування ВІЛ, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування лікарського засобу Епклюза та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім прийомом лікарського засобу Епклюза з таблеткою, що у фіксованій дозі містить комбінацію елвітегравіру/ кобіцистату/ емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксил фумарату або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад атазанавір або дарунавір), особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком порушення ниркової функції. Пацієнти, які отримують лікарський засіб Епклюза одночасно з елвітегравіром/ кобіцистатом/ емтрицитабіном/ тенофовіром дизопроксилом фумаратом або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/ кобіцистату/ емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування хворим на цукровий діабет

Діабетики можуть відчути покращений контроль рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку застосування противірусних засобів для лікування вірусного гепатиту С (HCV). Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які розпочинають противірусну терапію прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їхні антидіабетичні препарати змінювати за необхідності. Лікар, що відповідає за антидіабетичну допомогу пацієнту, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії прямої дії.

Цироз класуC за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Епклюза пацієнтам із цирозом класу C за класифікацієюЧайлда-П’ю-Туркота не оцінювали (див. розділи«Побічні реакції» та«Фармакодинаміка»).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Епклюза при лікуванні інфекції HCV у пацієнтів з трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом Епклюза згідно з рекомендованим дозуванням (див. розділ«Спосіб застосування та дози») потрібно здійснювати на основі оцінки потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або лікарського засобу Епклюза вагітними жінками немає або вони обмежені (менше 300випадків вагітності).

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі або непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему.

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру в щурів у порівнянні з експозицією в людей при застосуванні у рекомендованій клінічній дозі.

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему.

Як запобіжний захід, застосування лікарського засобу Епклюза не рекомендується протягом вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір виводяться разом з грудним молоком людини.

Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру в грудне молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб Епклюза не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу лікарського засобу Епклюза на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовують одночасно з лікарським засобом Епклюза, докладні рекомендації стосовно вагітності, контрацепції та годування груддю див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Епклюза не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом Епклюза повинно розпочинатись та контролюватись лікарем, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Епклюза становить одну таблетку, яка приймають перорально один раз на добу з їжею або без їжі (див. розділ«Фармакокінетика»).

Таблиця8. Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів HCV

a Включає пацієнтів з коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивуючим HCV після трансплантації печінки (див. розділ«Особливості застосування»)

У разі застосування в комбінації з рибавірином див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Наведені нижче дози рекомендуються, якщо рибавірин ділиться на дві дози на добу та приймається разом із їжею.

Таблиця9. Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з Епклюзою пацієнтам з декомпенсованим цирозом

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з інфекцією генотипу3 з компенсованим цирозом (до або після трансплантації) становить 1000/1200мг (1000мг для пацієнтів з масою тіла <75кг та 1200мг для пацієнтів з масою тіла ≥75кг).

Щодо модифікацій доз рибавірину див. інструкцію для медичного застосування рибавірину.

У разі блювання впродовж 3годин після прийому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу Епклюза. Якщо блювання відбудеться більше ніж через 3години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу Епклюза не потрібен (див. розділ«Фармакодинаміка»).

Якщо доза лікарського засобу Епклюза була пропущена і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичайний час. Якщо пройшло більше 18годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу Епклюза у звичайний час. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу лікарського засобу Епклюза.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів

Можна розглянути лікування Епклюза+ рибавірин протягом 24тижнів (див. розділ«Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ«Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу Епклюза не потрібне для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Обмежені дані щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [eGFR]<30мл/хв/1,73м2) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Епклюзу можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу Епклюза не потрібне для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (класA, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота) (див. розділ«Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Епклюза оцінювали за участю пацієнтів із цирозом класуB за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи«Особливості застосування»,«Побічні реакції» та«Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Епклюза дітям і підліткам (віком до 18років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою, застосовуючи разом з їжею або без їжі (див. розділ«Фармакокінетика»). Через гіркий смак рекомендується не розжовувати та не розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Епклюза дітям і підліткам (віком до 18років) не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200мг та разову дозу 500мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з такими рівнями дози, а небажані явища були подібними за частотою випадків і ступенем тяжкості до зареєстрованих у групах плацебо. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом Епклюза відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно усувати переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS‑331007, із коефіцієнтом вилучення 53%. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв’язуватися з білками плазми крові.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

В об’єднаних даних клінічного дослідження фази3 за участю пацієнтів з інфекцією HCV генотипу1, 2, 3, 4, 5 або 6 частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, в яких спостерігалися будь-які серйозні небажані явища, становила 3,2% із пацієнтів, які отримували лікарський засіб Епклюза протягом 12тижнів. У клінічних дослідженнях головний біль, утомлюваність і нудота були найчастішими (частота випадків ≥10%) зареєстрованими небажаними явищами на тлі лікування лікарським засобом Епклюза протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєструвалися зі схожою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Епклюза у фазі 3 основних клінічних досліджень.

Табличний перелік небажаних явищ

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні Епклюзи, ґрунтуються на даних з безпеки, отриманих в ході клінічних досліджень та з досвіду постмаркетингового ринку. Усі побічні реакції представлено в таблиці 10. Побічні реакції наведено за класами систем органів та частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10000).

Таблиця10. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Епклюза

аПобічна реакція, виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за препаратами, що містять софосбувір/велпатасвір.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки

Профіль безпеки лікарського засобу Епклюза оцінювали в одному відкритому дослідженні, в якому пацієнти з цирозом класуB за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота отримували лікарський засіб Епклюза протягом 12тижнів (n=90), препарат Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів (n=87) або лікарський засіб Епклюза протягом 24тижнів (n=90). Такі небажані явища, що спостерігалися, відповідали очікуваним клінічним ускладненням декомпенсованого захворювання печінки або відомому профілю токсичності рибавірину в пацієнтів, які отримують лікарський засіб Епклюза в комбінації з рибавірином.

Із 87пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів, зниження гемоглобіну до менше ніж 10г/дл та 8,5г/дл протягом лікування спостерігалося в 23% та 7%пацієнтів відповідно. Через небажані явища лікування рибавірином довелося припинити у 15% пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом Епклюза+ рибавірин протягом 12тижнів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Безпека лікарського засобу Епклюза була оцінена в 12-тижневому неконтрольованому дослідженні, зокрема у 59 суб’єктів із кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD), що потребують діалізу (дослідження 4062). У цих умовах експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 зросла в 20 разів, перевищивши рівні, коли побічні реакції спостерігались у доклінічних дослідженнях. У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота побічних подій та смерті не була чітко підвищена від очікуваної у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD).

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки брадикардії важкого ступеня тяжкості та блокади серця спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбувір в комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи«Особливості застосування» та«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса - Джонсона

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Важливо повідомляти про ймовірні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін зберігання.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою (PP) кришкою, оснащеною повною різьбою та захистом від дітей, запечатаною алюмінієвою фольгою методом індукційного запаювання. Кожний флакон містить 28 вкритих плівковою оболонкою таблеток із поліефірним пакувальним матеріалом.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в 1 флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та адреса місця впровадження його діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Дата останнього перегляду.