ВЕНКЛІКСТО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕНКЛІКСТО

(VENCLYXTO)

Склад:

діюча речовина:венетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклаксу;

допоміжні речовини: коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану  діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид чорний (E172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого боку.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби. Код АТС  L01X X52.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Венетоклакс є сильним селективним інгібітором B-клітинної лімфоми (BCL)-2 – антиапоптозного білка. Було показано, що надлишкова експресія білка BCL-2 спостерігається у лейкемічних клітинах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ), де вона виступає посередником у забезпеченні виживання клітин пухлини і пов’язана з резистентністю до хіміотерапії.

Венетоклакс зв’язується безпосередньо з борозенкою звʼязування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозні білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підвищеної проникності зовнішньої мітохондрійної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмовану смерть клітин. В ході доклінічних досліджень було встановлено, що венетоклакс діє токсично на клітини пухлини, які  підвищують експресію білка BCL-2.

Фармакодинамічні ефекти.

Електрофізіологія серця.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різних доз лікарського засобу Венкліксто, які не перевищували 1200 мг 1 раз на добу, на інтервал QTc. Венкліксто не впливав на інтервал QTc, і не було ніякого зв’язку між дією венетоклаксу і зміною в інтервалі QTc.

Пацієнти літнього віку.

Серед 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, які приймали венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, 50 % були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективність оцінювалася в межах дослідження M13-982, 57 % були віком від 65 роківІз 64 пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність в межах дослідження M14-032, 64 % були віком від 65 років.

З 296 пацієнтів, у яких оцінювалася безпека у 3 відкритих дослідженнях монотерапії, 57 % були віком від 65 років.

В цілому, ніяких відмінностей у безпеці або ефективності у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакс у комбінації з ритуксимабом або як монотерапію, не спостерігалося.

Діти.

Немає даних щодо пацієнтів віком до 18 років.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після кількох пероральних прийомів максимальна концентрація венетоклаксу в плазмі крові досягалася через 5–8 годин після прийому лікарського засобу Венкліксто. Площа під фармакокінетичною кривою (AUC) венетоклаксу в рівноважному стані збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні     150–800 мг. При застосуванні венетоклаксу в дози 400 мг 1 раз на добу разом з вживанням їжі з низьким вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрація (Cmax) венетоклаксу в рівноважному стані становила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 – 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жирів посилював дію венетоклаксу приблизно у   3,4 раза, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклаксу у 5,1–5,3 раза порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Рекомендується приймати венетоклакс під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Венетоклакс має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові людини з незв’язаною фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрації 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє співвідношення концентрації венетоклаксу в крові і плазмі становило 0,57. Популяційний показник уявного об’єму розподілу (Vdss/F) венетоклаксу коливався у пацієнтів у діапазоні 256–321 л.

Біотрансформація.

У дослідженняхin vitroбуло встановлено, що венетоклакс переважно метаболізується цитохромом P450 CYP3A4. M27 був ідентифікований як основний метаболіт у плазмі крові, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабша за дію венетоклаксуin vitro

Дослідження взаємодії in vitro.

Одночасне введення із субстратами CYP і UGT .

Дослідженняin vitroпоказали, що венетоклакс не є інгібітором або індуктором цитохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Венетоклакс є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1in vitro, але не очікується, що він спричинятиме клінічно значуще інгібування. Венетоклакс не є інгібітором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне застосування із субстратами/інгібіторами транспортерів.

Венетоклакс є субстратом P-глікопротеїну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітором P-глікопротеїну і BCRP і слабким інгібітором OATP1B1in vitro. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях венетоклакс не пригнічує активність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведення.

Популяційний показник періоду напіввиведення венетоклаксу в кінцевій фазі становив приблизно 26 годин. Венетоклакс демонструє мінімальне накопичення (коефіцієнт накопичення 1,30–1,44). Після одноразового перорального введення 200 мг венетоклаксу, що був мічений радіоактивним ізотопом [14C] здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося з сечею протягом 9 днів. На венетоклакс у незміненому вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивної дози, яка виводилася з калом. Фармакокінетика венетоклаксу не змінюється з часом.

Особливі категорії пацієнтів

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 219 пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥60 і <90 мл/хв), 86 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв) і 217 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв) показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем  ниркової недостатності була аналогічна дії у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та у пацієнтів, яким проводиться діаліз.

Печінкова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 74 пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, 7 пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності і 442 пацієнтів з нормальною функцією печінки, показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем печінкової недостатності була аналогічною такій у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатність визначалася як нормальний рівень загального білірубіну і рівень аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхню межу норми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1–1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатність визначалася як рівень загального білірубіну, що у 1,5–3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатність – як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вище ВМН.

Показники Cmax і AUC венетоклаксу у дослідженні у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом – П’ю) або середньою  печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом – П’ю)  не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом – П’ю) середнє значення Cmax венетоклаксу не відрізнялось від такого у пацієнтів з  нормальною функцією печінки, але AUC венетоклаксу була в 2,3 – 2,7 раза вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Вплив віку, статі і маси тіла.

На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу вік, стать і маса тіла не впливають на виведення венетоклаксу.

Канцерогенність/генотоксичність

Дослідження канцерогенності венетоклаксу не проводилися.

Венетоклакс не був генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність, аналізі хромосомних абераційin vitroі мікроядерному тесті на мишахin vivo. Метаболіт M27 не виявився генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність і аналізах хромосомних аберацій.

Токсична дія на репродуктивну функцію

Ніякого впливу на фертильність не спостерігалося у дослідженнях фертильності і раннього ембріонального розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярна токсичність (втрата статевих клітин) спостерігалася у дослідженнях загальної токсичності на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5–18 разів перевищує AUC дози, рекомендованої для людини. Оборотність цього результату продемонстрована не була.

В дослідженнях ембріофетального розвитку на мишах венетоклакс пов’язувався з підвищеною постімплантаційною загибеллю плода і зниженою масою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 раза перевищує AUC дози, рекомендованої для людини. У кролів венетоклакс спричиняв токсичну дію на материнський організм, але не мав токсичного впливу на плід при введенні доз, AUC яких в 0,1 раза перевищує AUC дози, рекомендованої для людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Венкліксто в комбінації з ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ), які попередньо отримали щонайменше одну лінію терапії.

Лікарський засіб Венкліксто показаний як монотерапія при ХЛЛ:

· у пацієнтів із делецією 17p хромосоми або мутацією гена TP53, яким не підходить лікування інгібітором В-клітинного рецептора або для яких таке лікування виявилося неефективним;

· у пацієнтів за відсутності делеції 17p або мутації гена TP53, якщо хіміотерапія та лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилися неефективними.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого активного або неактивного компонента препарату.

Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування дози.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Венетоклакс метаболізується переважно під дією ферменту CYP3A.

Засоби, що  можуть підвищувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Інгібітори CYP3A.

Одночасне застосування 11 пацієнтам кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного інгібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до підвищення Cmax  венетоклаксу у 2,3 раза, а AUC∞ – у 6,4 раза. При одночасному застосуванні венетоклаксу та інших сильних інгібіторів CYP3A4 прогнозується підвищення AUC венетоклаксу в середньому у 5,8–7,8 раза.

Одночасне застосування венетоклаксу і сильних інгібіторів CYP3A (наприклад, кетоконазолу, ритонавіру, кларитроміцину, ітраконазолу, вориконазолу, позаконазолу) на початку і під час фази титрування дози протипоказано через підвищений ризик виникнення синдрому лізису пухлини.

На початку лікування і під час фази титрування дози слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і помірних інгібіторів CYP3A (наприклад, еритроміцину, ципрофлоксацину, дилтіазему, флуконазолу, верапамілу). Слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування. Якщо існує необхідність застосування помірного інгібітора CYP3A, початкову дозу венетоклаксу і дози для фази титрування слід зменшити принаймні на 50 %. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи симптомів СЛП.

Для пацієнтів, які завершили фазу титрування дози і приймають стабільну добову дозу венетоклаксу, дозу венетоклаксу потрібно зменшити на 50 % при його застосуванні одночасно з помірними інгібіторами CYP3A і на 75 % при його застосуванні одночасно з сильними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності, також може виникнути необхідність у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яка застосовувалася до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2–3 дні після припинення застосування інгібітора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування венетоклаксом слід уникати вживання грейпфрутів і продукції з них, Севільських апельсинів і карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3A.

Інгібітори Р- gp і BCRP.

Венетоклакс є субстратом P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольців одночасне введення   600 мг рифампіну, інгібітора Р-gp, призвело до підвищення Cmax венетоклаксу на 106 %, а AUC∞ венетоклаксу на 78 %. Слід уникати застосування венетоклаксу разом з інгібіторами P-gp і BCRP на початку і під час фази титрування дози. Якщо існує необхідність застосування інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснювати ретельний контроль за станом пацієнтів щодо появи у них ознак токсичності.

Індуктори CYP3A.

У 11 здорових добровольців при одночасному введенні 600 мг рифампіну, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показник Cmax венетоклаксу знизився на 42 %, а AUC∞ венетоклаксу на 71 %. Слід уникати одночасного застосування Венкліксто і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіну) або помірних індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). Слід розглянути можливість застосування інших лікарських засобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклаксом застосування лікарських засобів, що містять звіробій, протипоказане, оскільки вони можуть знижувати ефективність лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Азитроміцин.
У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами у 12 здорових добровольців, яким разом з венетоклаксом вводили азитроміцину 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосування венетоклаксу з азитроміцином  знижує Cmax та  AUC∞ венетоклаксу на 25 % та 35 % відповідно. При короткочасному застосуванні азитроміцину при введенні одночасно з венетоклаксом коригування дози не потрібно.

Засоби, що знижують кислотність шлунку.

За результатами фармакокінетичного аналізу популяції, засоби, що  знижують кислотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів H2, антациди), не впливають на біодоступність венетоклаксу.

Секвестранти жовчних кислот.

Одночасне застосування секвестрантів жовчних кислот і венетоклаксу не рекомендується, оскільки це може знизити всмоктування венетоклаксу. Якщо існує необхідність у застосуванні секвестранта жовчних кислот одночасно з венетоклаксом, слід дотримуватися інструкції для медичного застосування секвестранта жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакс слід приймати принаймні через 4–6 годин після введення секвестранта.

Засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися через застосування венетоклаксу.

Варфарин.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю трьох здорових добровольців введення венетоклаксу в одноразовій дозі 400 мг разом з варфарином в дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-варфарину і S-варфарину на 18  – 28 %. Оскільки доза венетоклаксу не дала змоги досягти рівноважного стану, пацієнтам, які приймають варфарин, рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Субстрати P- gp , BCRP і OATP1B1.

Венетоклакс є інгібітором P-gp, BCRP і OATP1B1in vitro. В результаті застосування 100 мг венетоклаксу одноразово з дигоксином підвищується Cmax і AUC∞ дигоксину на 35 % і 9 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з лікарським засобом Венкліксто.

Якщо існує необхідність у застосуванні субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, його слід застосовувати за 6 годин до прийому венетоклаксу. При пероральному прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого до інгібування в шлунково-кишковому тракті (наприклад, дабігатрану етексилату), його прийом повинен бути максимально відокремлений від прийому венетоклаксу, щоб мінімізувати потенційну взаємодію.

Якщо одночасно з венетоклаксом застосовується статин (субстрат OATP (транспортний поліпептид органічних аніонів)), рекомендується здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку токсичності, пов’язаної з дією статинів.

Особливості застосування.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням, які раніше отримували лікування ХЛЛ, при терапії препаратом Венкліксто спостерігався  синдром лізису пухлини,  включаючи летальні випадки. Венкліксто може спричиняти швидке зменшення пухлини, і, таким чином, може призвести до виникнення СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування дози. Зміни в рівні електролітів, пов’язані з СЛП, що потребують негайної корекції, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу та при кожному збільшенні дози.

Ризик виникнення СЛП є постійним в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням (наприклад, розмір лімфатичного вузла діаметром ≥ 5 см або абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) ≥ 25 × 109/л) на початку терапії венетоклаксом існує більший ризик виникнення СЛП. Знижена функція нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) підвищує цей ризик додатково. Пацієнти повинні пройти оцінку ризику розвитку СЛП і отримувати відповідну профілактику СЛП, включаючи гідратацію і застосування гіпоурикемічних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічного аналізу крові, а відхилення результатів від норми слід невідкладно коригувати. При необхідності прийом препарату слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При збільшенні загального ризику слід вживати заходів інтенсивної терапії (внутрішньовенна гідратація, частий моніторинг, госпіталізація). Слід дотримуватися інструкцій з «Профілактики виникнення синдрому лізису пухлини» (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто і сильних або помірних інгібіторів CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищити ризик виникнення СЛП на початку і під час фази титрування дози. Також дію венетоклаксу можуть посилювати P-глікопротеїн або білок резистентності раку молочної залози (BCRP).

Нейтропенія.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, яким застосовували венетоклакс у складі комбінованої терапії з ритуксимабом та як монотерапію, спостерігалися випадки виникнення нейтропенії  3 або 4 ступеня. Протягом всього періоду лікування слід моніторувати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропенії рекомендується призупинити лікування або зменшити дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Про серьозні інфекції, включаючи, випадки виникнення сепсису та випадки з летальним наслідком повідомлялося у пацієнтів які приймали венетоклакс. При виникненні будь-яких ознак інфекції слід розглянути можливість застосування додаткових заходів, включаючи застосування антибіотиків.

Вакцинація.

Безпека та ефективність вакцинації живими атенуйованими вакцинами під час або після лікування венетоклаксом не вивчалися. Живі вакцини не слід вводити під час і після лікування до моменту відновлення рівню B-клітин.

Індуктори CYP3A.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до ослаблення дії венетоклаксу, а отже, і до ризику неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і сильних або помірних інгібіторів CYP3A4.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкирепродуктивного віку/ контрацепція у жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективні методи контрацепції під час прийому венетоклаксу і протягом 30 днів після припинення лікування. На сьогодні невідомо, чи може венетоклакс знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому жінки, які приймають гормональні контрацептиви, повинні додатково застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність.

На основі результатів досліджень ембріофетальної токсичності у тварин було встановлено, що венетоклакс може негативно впливати на плід при застосуванні під час вагітності.

Достатніх і добре контрольованих даних щодо застосування венетоклаксу вагітним жінкам не існує. Під час досліджень токсичності на тваринах було виявлено, що венетоклакс чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Не рекомендується застосовувати венетоклакс вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється венетоклакс або його метаболіти у грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Венкліксто годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Даних щодо впливу венетоклаксу на фертильність людини немає. На основі даних про тестикулярну токсичність у собак після введення клінічно значущих доз, під час лікування препаратом Венкліксто репродуктивна функція може бути порушена. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультування пацієнтів чоловічої статі стосовно збереження сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Венкліксто не впливає або незначно впливає на здатність концентруватися при керуванні транспортними засобами та при експлуатації машин і механізмів. Повідомлялося про втомлюваність у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто, і це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування венетоклаксом повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів.

Титрування дози.

Початкова доза венетоклаксу становить 20 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступово підвищувати до добової дози 400 мг протягом 5 тижнів, як показано у таблиці 1.

Таблиця 1.

5-тижнева схема титрування розроблена для поступового зниження пухлинного навантаження (об’єму пухлини) і зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).

Доза лікарського засобу Венкліксто в комбінації з ритуксимабом після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу в комбінації з ритуксимабом складає 400 мг 1 раз на добу.

Ритуксимаб необхідно приймати після завершення 5-тижневої фази титрування дози Венкліксто і отримання добової дози венетоклаксу 400 мг протягом 7 днів. Ритуксимаб вводиться внутрішньовенно у першу добу кожного з 6 циклів терапії із розрахунку по 375 мг/м2  поверхні тіла для першого циклу та 500 мг/м2 поверхні тіла для циклів 2–6. Кожний цикл триває 28 діб.

Венетоклакс слід приймати протягом 24 місяців, починаючи з 1-го дня 1-го циклу лікування ритуксимабом.

Доза лікарського засобу Венкліксто для монотерапії після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу складає 400 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати до моменту прогресування захворювання або до настання у пацієнта непереносимості лікування.

Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини.

Застосування лікарського засобу Венкліксто може призводити до швидкого зменшення пухлини, а тому спричиняє ризик розвитку СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування. Зміни рівня електролітів, сумісні з СЛП, що  потребують швидкого лікування, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу і при кожному збільшенні дози.

Ризик виникнення СЛП є постійним в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання. Пацієнти з високим пухлинним навантаженням (наприклад, лімфатичний вузол діаметром ≥ 5 см або висока абсолютна кількість лімфоцитів [АКЛ ≥ 25 × 109/л]) мають більший ризик виникнення СЛП на початку застосування венетоклаксу. Знижена функція нирок (кліренс креатиніну [КлКр] < 80 мл/хв) додатково підвищує цей ризик. Ризик виникнення СЛП може знижуватися у міру зниження пухлинного навантаження в результаті лікування венетоклаксом.

Перед початком лікування венетоклаксом для всіх пацієнтів потрібно провести оцінку пухлинного навантаження, включаючи рентгенологічну оцінку (наприклад, КТ-сканування). Слід виконати біохімічний аналіз крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми. Слід дотримуватися профілактичних заходів, перелічених нижче. При підвищенні загального ризику слід вжити інтенсивних заходів терапії.

Гідратація.

Для зниження ризику виникнення СЛП пацієнти повинні належним чином поповнювати втрачену організмом рідину у фазі титрування дози. Пацієнти повинні щодня пити велику кількість рідини, починаючи за 2 дні до фази титрування дози, а потім протягом всієї цієї фази. Зокрема, пацієнтам слід пояснити, що вони мають випивати 1,5 – 2 л води щодня, за     2 дні до початку лікування, під час лікування та при кожному подальшому підвищенні дози. Рідини для внутрішньовенного введення потрібно вводити згідно з урахуванням ризику виникнення СЛП або при відсутності можливості пероральної гідратації.

Гіпоурикемічні засоби.

Пацієнти з високим рівнем сечової кислоти або з ризиком виникнення СЛП  повинні застосовувати гіпоурикемічні засоби за 2–3 дні до початку лікування венетоклаксом та протягом всієї фази титрування дози.

Лабораторні дослідження.

Всім пацієнтам до початку прийому першої дози необхідно провести біохімічний аналіз крові, з метою оцінки функції нирок і корекції відхилень від норми. Біохімічний аналіз крові потрібно виконувати перед кожним наступним підвищенням дози під час фази титрування.

Контроль за станом пацієнтів, у яких існує ризик СЛП, та біохімічний аналіз крові слід виконувати через 6–8 годин і через 24 години після введення першої дози венетоклаксу. У разі відхилень – рівні електролітів потрібно коригувати невідкладно. Наступну дозу венетоклаксу слід приймати після оцінки результатів біохімічного аналізу крові, проведеного через 24 години після прийому першої дози. Цієї ж схеми слід дотримуватися на початку прийому дози 50 мг, а для пацієнтів, у яких ризик продовжує існувати, – і при подальших підвищеннях дози.

Госпіталізація.

На основі оцінки лікаря може виникнути потреба у госпіталізації пацієнтів, з високим ризиком СЛП у день прийому першої дози венетоклаксу для інтенсивнішої профілактики і контролю стану протягом перших 24 годин. Можливість госпіталізації слід розглядати і при подальших підвищеннях дози на основі повторної оцінки ризику.

Модифікація дози через синдром лізису пухлини.

Якщо у пацієнта виникають зміни в результатах біохімічного аналізу крові, що  вказують на СЛП, від прийому дози венетоклаксу на наступний день слід утриматися. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, лікування венетоклаксом можна відновити із застосуванням тієї ж дози. При розвитку клінічного СЛП або змін у результатах біохімічного аналізу крові, для зникнення яких потрібно 48 годин, лікування слід відновити із застосуванням меншої дози (див. таблицю 4). При відновленні лікування після його переривання через СЛП слід дотримуватися інструкцій з профілактики виникнення синдрому лізису пухлини (дивіться підрозділ «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини»)

Зміна дози лікарського засобу з інших причин токсичності.

Лікування препаратом Венкліксто слід призупинити при виявленні будь-яких явищ негематологічної токсичності 3 ступеня тяжкості, нейтропенії 3 або 4 ступеня тяжкості з інфекцією або гарячкою або явищ гематологічної токсичності 4 ступеня тяжкості, за винятком лімфопенії. Як тільки інтенсивність токсичного явища зменшиться до 1 ступеня тяжкості або стан повернеться до вихідного рівня (нормалізація), терапію венетоклаксом можна відновити в тій же дозі. Якщо токсичні явища виникають повторно, а також виникають будь-які інші явища, то при відновленні лікування лікарським засобом Венкліксто після нормалізації стану слід дотримуватися вказівок зі зниження дози, наведених у таблиці 2. На розсуд лікаря дозу можна знизити ще більше. Для пацієнтів, які потребують зниження дози менше ніж на 100 мг більше ніж на 2 тижні, слід розглянути можливість припинення застосування венетоклаксу.

Таблиця 2. Зниження дози через СЛП або інші токсичні явища

При необхідності відновлення застосування лікарського засобу у зменшеній дозі у пацієнтів, яким було перервано терапію або зменшено дозу довше ніж на 1 тиждень впродовж перших 5 тижнів титрування дози або довше ніж на 2 тижні після завершення фази титрування дози (наприклад, на всіх або деяких рівнях титрування дози; див. таблицю 2), слід повторно оцінити ризик виникнення СЛП .

Модифікація дози для застосування з інгібіторами CYP3A.

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто з сильними або помірними інгібіторами CYP3A посилює дію венетоклаксу і може підвищувати ризик виникнення СЛП на початку та під час фази титрування дози, а також ризик виникнення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фаза початку лікування і титрування.

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто з сильними інгібіторами CYP3A на початку і протягом фази титрування дози протипоказане.

Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу з помірними інгібіторами CYP3A на початку і протягом фази титрування дози. Слід розглянути альтернативні методи лікування. Якщо існує необхідність у застосуванні помірного інгібітора CYP3A, початкову дозу і дозу титрування венетоклаксу слід знизити мінімум на 50 %. За станом пацієнтів слід здійснювати ретельний контроль щодо виникнення ознак токсичності.

Після завершення фази титрування.

Для пацієнтів, які приймають стабільну добову дозу лікарського засобу Венкліксто, дозу венетоклаксу слід знижувати на 50 % при одночасному застосуванні  з помірними інгібіторами CYP3A і на 75 % при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A. Стан пацієнтів слід ретельніше контролювати щодо наявності ознак токсичності, тому що в подальшому може виникнути необхідність у корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яку приймали до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2–3 дні після припинення застосування інгібітора.

Пропущена доза.

Якщо з моменту пропуску прийому дози венетоклаксу минуло до 8 годин, пацієнт повинен прийняти пропущену дозу якнайшвидше в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому дози минуло більше ніж 8 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному режимі наступного дня.

Якщо після прийому дози у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час наступного дня.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) не потрібна особлива корекція дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози не потрібна пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв і < 90 мл/хв) (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) можуть потребувати інтенсивнішої профілактики та ретельнішого контролю для зниження ризику виникнення СЛП на початку і протягом фази титрування дози (див. «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини»). Дані щодо безпеки застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КлКр < 30 мл/хв) або пацієнтам, яким проводять діаліз, не встановлені, а рекомендована доза для цих пацієнтів не визначена. Лікарський засіб Венкліксто пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід застосовувати тільки у разі, якщо користь перевищує ризик.  Через підвищений ризик виникнення СЛП необхідний ретельний контроль щодо виявлення ознак токсичності (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не рекомендовано коригувати дозу.  Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зменшити дозу на 50% протягом всього періоду лікування.

У пацієнтів з печінковою недостатністю на початку і в період титрування дози слід здійснювати ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування.

Лікарський засіб Венкліксто, таблетки, що вкриті плівковою оболонкою, призначений для перорального застосування. Таблетки потрібно приймати кожного дня приблизно в один і той же час та ковтати цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати під час їди, щоб уникнути ризику недостатньої ефективності терапії (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати перед ковтанням.

Під час фази титрування дози венетоклакс слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторний моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклаксом грейпфрутів і продукції з них,  карамболи та севільського апельсину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу Венкліксто дітям (віком до 18 років) відсутні.

Передозування.

Специфічного антидоту венетоклаксу не існує. У разі передозування за станом пацієнтів слід здійснювати ретельніший контроль і проводити їм відповідне підтримуюче лікування. Під час фази титрування дози лікування слід переривати, а стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо виникнення ознак СЛП (гарячка, озноб, нудота, блювання, сплутаність свідомості, задишка, епілептичні напади, нерегулярне серцебиття, темна і мутна сеча, підвищена втомлюваність, біль у м’язах та суглобах, біль у животі і здуття живота) разом з іншими ознаками токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З огляду великий об’єм розподілу венетоклаксу і широке зв’язування з білками, малоймовірно, що діаліз забезпечить значне виведення венетоклаксу.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки лікарського засобу Венкліксто ґрунтується на  даних клінічних досліджень за участю 546 пацієнтів з ХЛЛ, у яких порівнювали лікування венетоклаксом в комбінації з ритуксимабом з  монотерапією венетоклаксом. Аналіз безпеки включав пацієнтів з одного дослідження ІІІ фази (MURANO), двох досліджень ІІ фази (M13-982 та M14-032) та одного дослідження І фази (M12-175). Під час рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази за участю 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ оцінювали застосування венетоклаксу у комбінації з ритуксимабом. У дослідженнях фази ІІ та І брали участь 352 пацієнти з лікованим раніше ХЛЛ, в тому числі 212 пацієнтів з делецією 17p хромосоми і 146 пацієнти, для яких лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилося неефективним, оцінювали застосування венетоклаксу як монотерапії.

Побічними реакціями, що найчастіше (≥ 20 %) виникали у пацієнтів, які приймали Венкліксто в комбінації з ритуксимабом, були: нейтропенія, діарея та інфекції верхніх дихальних шляхів. У дослідженнях монотерапії найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як нейтропенія, зниження числа нейтрофілів, діарея, нудота, анемія, втомлюваність та інфекції верхніх дихальних шляхів. До серйозних побічних реакцій, про які повідомлялося найчастіше (≥ 2 %), у пацієнтів, які приймали Венкліксто у комбінації з ритуксимабом, належали пневмонія, фебрильна нейтропенія і СЛП. У дослідженнях монотерапії Венкліксто найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були пневмонія та фебрильна нейтропенія.

Побічні реакції на лікарський засіб, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу Венкліксто, наведено у таблиці 3 за класами систем органів згідно зі словником MedDRA і за частотою виникнення. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

Таблиця 3. Побічні реакції, як виникали у пацієнтів з ХЛЛ під час лікування лікарським засобом Венкліксто

Припинення лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

Під час клінічних досліджень через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 16 %  пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом, та у 11 % пацієнтів, які отримували монотерапію венетоклаксом.

Зниження дози через розвиток побічних реакцій проводили у 15 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом, та у 14 % пацієнтів, які отримували монотерапію венетоклаксом у клінічних дослідженнях.

У дослідженні MURANO тимчасово припинили лікування 71 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом через появу небажаних явищ. Найбільш частою побічною реакцією була нейтропенія (43 %). У дослідженнях монотерапії Венкліксто тимчасово припинити лікування через появу небажаних явищ довелося 40 % пацієнтам, найбільш частою побічною реакцією  була нейтропенія (5 %).

Опис окремих побічних реакцій.

Синдром лізису пухлини.

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікованим ризиком на початку прийому лікарського засобу  Венкліксто. В початкових дослідженнях фази 1 з підбору дози, в яких фаза титрування була коротшою, (2–3 тижні), а початкова доза була вищою, частота виникнення СЛП становила 13 % (у 10 із 77 пацієнтів; 5 випадків СЛП, підтверджених даними лабораторного дослідження; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летальних випадки і 3 випадки гострої ниркової недостатності, в 1 випадку виникла необхідність у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизився після перегляду режиму дозування та зміни у профілактичних заходах та заходах з моніторингу. У клінічних дослідженнях із застосуванням венетоклаксу пацієнти з лімфатичним вузлом ≥ 10 см або пацієнти з          абсолютною кількістю лімфоцитів ≥ 25 × 109/л та лімфатичним вузлом ≥ 5 см були госпіталізовані з метою інтенсивної гідратації і моніторингу у перший день застосування доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

В ході клінічних досліджень у 168 пацієнтів з ХЛЛ, що розпочинали прийом лікарського засобу з добової дози 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищували до добової дози 400 мг, частота виникнення СЛП становила 3 %. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабораторно (відхилення від норми протягом 24 годин ≥ 2 таких критеріїв: калій > 6 ммоль/л, сечова кислота > 476 мкмоль/л, кальцій < 1,75 ммоль/л або фосфор > 1,5 ммоль/л; або про які повідомлялося як про явища СЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичними вузллами розміром ≥ 5 см або з АКЛ ≥ 25 × 109/л. Жодного випадку СЛП з такими клінічними наслідками, як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, раптова смерть та/або інсульт у цих пацієнтів не спостерігалося. Всі пацієнти мали кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв.

Під час відкритого рандомізованого дослідження III фази частота виникнення СЛП у пацієнтів, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з ритуксимабом, становила 3 % (6/194). Після включення в клінічне дослідження 77 пацієнтів із 389 в протокол були внесені поправки, які включали проведення профілактики СЛП та заходи щодо спостереження за розвитком СЛП, які описані в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Розвиток СЛП, який припинявся  протягом двох днів, спостерігали під час фази титрування дози венетоклаксу. Всі 6 пацієнтів завершили фазу титрування дози та досягли рекомендованої добової дози венетоклаксу 400 мг. Не спостерігалося клінічних ознак СЛП у пацієнтів, які отримували лікування на основі діючої 5-тижневої схеми титрування дози і заходів з профілактики і контролю СЛП (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Частота відхилень лабораторних показників від норми (≥ ступеня тяжкості 3), пов’язаних із СЛП, становила 1 % – гіперкаліємія, 1 % – гіперфосфатемія та 1 % – гіперурикемія.

Нейтропенія.

Під час прийому лікарського засобу Венкліксто може розвинутися нейтропенія. У клінічному дослідженні частота виникнення нейтропенії різного ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, складала 61 %. Серед пацієнтів, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з ритуксимабом, 43% були вимушені перервати лікування, 3% пацієнтів  — завершити лікування венетоклаксом у зв’язку з розвитком нейтропенії.

Частота розвитку нейтропенії 3-го ступеня тяжкості становила 32%, нейтропенії 4-го ступеня тяжкості – 26%. Медіана тривалості нейтропенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості складала 8 днів (діапазон: 1–712днів). Клінічні ускладнення нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію, інфекції ступеня  тяжкості ≥3 та серйозні інфекції, спостерігалися з меншою частотою у пацієнтів, які отримували венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, в порівнянні з пацієнтами, які приймали бендамустин в комбінації з ритуксимабом: частота розвитку фебрильної нейтропенії – 4% в порівнянні з 10%, інфекцій ступеня тяжкості ≥3 – 18% в порівнянні з 23%, серйозних інфекцій – 21% в порівнянні з 24%.

Термін придатності.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: 2 роки.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг: 2 роки.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

по 4 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ,  Німеччина/ Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.