ТЕГРАД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕГРАД

( TEGRAD )

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка містить 50мг долутегравіру у формі долутегравіру натрію;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (типА), повідон, натрію стеарилфумарат, оболонка Opadry II Pink 85F540088: спирт полівініловий, титану діоксид (E171), поліетиленгліколь, тальк, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид чорний (Е172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглі, двоопуклі, з маркуванням «Н» з одного боку та «D13» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Фармакодинамічні ефекти

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами

Не відзначалося жодного антагоністичного ефектуinvitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. До того ж, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не чинив видимого впливу на дію долутегравіру.

Фармакокінетика

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфіковних осіб. Варіабельність ФК долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців, КВb% для AUC та Cmax коливався від ~20 до 40%, а Ct - від 30 до 65% в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольціями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім Tmax
2-3години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-¥) долутегравіру на 33%, 41% та 66%, збільшували Cmax на 46%, 52% та 67%, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, таблетки долутегравіру рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (>99%) з білками плазми крові, що було встановлено на основі данихinvitro. Видимий об’єм розподілу становить 17-20л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Зв’язування долутегравіру з білками плазми крові не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (<35г/л), що можна побачити у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР у середньому становила 18нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6-10% відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17% аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою - ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (<1% дози). 53% загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може у подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32% загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9% загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6% загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3% загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

Invitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50>50мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4.Invitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Invitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100мг; однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25мг до 50мг (для таблеток). При застосуванні дози 50мг 2 рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50мг 1 раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані
ВІЛ-1, отримували долутегравір як монотерапію. Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5log10 на 11-й день для дози 50мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3-4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50мг препарату.

Моделювання ФК/ФД з використанням об’єднаних даних клінічних досліджень у пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази дозволяють припустити, що збільшення дози від 50мг 2 рази на добу до 100мг 2 рази на добу може підвищити ефективність долутегравіру у пацієнтів із резистентністю до інгібіторів інтегрази та обмеженими варіантами лікування через розширену резистентність до декількох класів. Клінічні дані про безпеку та ефективність дози 100мг 2 рази на добу відсутні. Одночасне застосування з атазанавіром помітно збільшує експозицію долутегравіру, і його не слід використовувати у поєднанні з такою високою дозою, оскільки безпека з результуючим впливом долутегравіру не була встановлена.

Особливі популяції

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза таблеток долутегравіру 50мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували таблетки долутегравіру в дозі 50мг 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком >65 років обмежені.

Ниркова недостатність

Нирковий кліренс незміненої активної речовини - це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводили у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr<30мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40% у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів із нирковою недостатністю. Таблетки долутегравіру не досліджували у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Печінкова недостатність

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. 1 дозу долутегравіру 50мг застосовували 8 пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим дорослим з групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику таблеток долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, створює суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику долутегравіру, відсутні. У мета-аналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях серед здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру, на 32% нижчий і AUC на 46% вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на концентрацію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на концентрацію долутегравіру. Фармакокінетика долутегравіру після одноразової дози перорально у японських пацієнтів подібна до спостережуваних параметрів у західних (США) пацієнтів.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатитуС не має клінічно значущого впливу на концентрацію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Клінічні характеристики

Показання.

Теград показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючись, фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру.

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу всіх факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться завдяки метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див.таблицю1). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див.таблицю1).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препартами (див.таблицю1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

Invivo долутегравір не впливає на мідазолам - детектор CYP3A4. На основііnvivo таіnvitro даних, не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

Invitro долутегравір пригнічує нирковий білок ˗ переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії1 (MATE-1).Invivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10-14% (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1).Invivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю1).

Invitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносчики органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТinvivo, пригнічення ОАТ1invivoмалоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалосяinvivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені у таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження - ↓, відсутність змін - ↔, площа під кривою «концентрація-час» - AUC, максимальна зареєстрована концентрація - Cmax, концентрація в кінці періоду дозування - Cτ).

Таблиця1

Взаємодії препаратів

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння.

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+>2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні долутегравіру повідомляли про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді ‒ дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи, але не обмежуючись, сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричиненаPneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності розпочати лікування. Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах відновлення імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатитуВ, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатитуВ (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів.

Якщо у пацієнта існує резистетність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно недопустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без посилених інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій і деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під впливом долутегравіру підвищувалася концентрація метформіну. Може бути потрібна корекція дози метформіну на початку і при завершенні одночасного застосування долутегравіру з метформіном, щоб підтримувати глікемічний контроль (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при одночасному застосуванні з долутегравіром. Рекомендується обережний підхід, оскільки таке поєднання може збільшити ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (стадія 3а [CrCl] (кліренс креатиніну) 45-59мл/хв). У такому випадку необхідно розглянути зниження дози метформіну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, то в деяких випадках є демонстрація ефекту лікування, тоді як немає вагомих доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічних вимог.

Ламівудин і долутегравір.

Було досліджено комбіновану схему лікування із застосуванням долутегравіру 50мг 1раз на добу і ламівудину 300мг 1раз на добу. Цей режим підходить тільки для лікування інфекції ВІЛ-1, коли немає відомої або підозрюваної резистентності до класу інгібіторів інтегрази або до ламівудину.

Теград містить менше 1ммоль натрію (23мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки реродуктивноговіку

Жінок репродуктивного віку перед застосуванням препарату долутегравір слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність

У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19%; 95% ДІ 0,09%, 0,40%) серед матерів, які дотримувалися схеми лікування, що містила долутегравір, з моменту запліднення, порівняно з 21 випадком на 19361 пологи (0,11%: 95% ДІ 0,07%, 0,17%) у матерів, які дотримувалися схеми лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.

У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір у період вагітності, на 4448 пологів (0, 04%) мали дефект нервової трубки, порівняно з п’ятьма випадками на 6748 (0,07%) пологів серед матерів, які дотримувалися схеми лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній популяції коливається від
0,5-1 випадків на 1000 живонароджених (0,05-0,1%). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом Ітриместру у період лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів у період вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір у період вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у ІІ або ІІІ триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у ІІ або ІІІ триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій під час прийняття рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ТЕГРАД призначає лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дози

Дорослі

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Рекомендована доза долутегравіру становить 50мг (1таблетка) для перорального застосування 1раз на добу.

ТЕГРАД можна застосовувати 2рази на добу при одночасному застовуванні з деякими препаратами (такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин) (Див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1таблетка) 2 рази на добу.

При наявності документально підтвердженої резистентності, яка включає Q148+≥2 вторинні мутації з G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделювання показує, що збільшення дози можна розглядати для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (менше двох активних агентів) завдяки розширеному опору декількох класів.

При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази.

Пропущена доза.

Якщо пацієнт пропускає дозу препарату Теград, він повинен прийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу і повинен повернутися до звичайного режиму дозування.

Діти віком від 12 років

Для дітей віком від 12 до 18 років, маса тіла яких щонайменше 40кг, інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50мг 1раз на добу. При наявності резистентності до інгібіторів інтегрази недостатньо даних для рекомендованої дози долутегравіру у підлітків.

Пацієнти літнього віку

Існує обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65років. Докази про те, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні.

Ниркова недостатність.

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clсr (кліренс креатиніну) <30мл/хв, які не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується.

Печінкова недостатність

Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів із печінковою недостатністю, легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю); отже, таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю.

Спосіб застосування.

Пероральне застосування.

Теград можна застосовувати незалежно від їди. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, Теград необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив (особливо у пацієнтів з мутаціями Q148).

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективність застосування таблеток долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40кг не досліджували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування Теграду дітям, недостатньо.

Передозування.

На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.

Обмежений досвід окремих вищих доз (до 250мг у здорових людей) не виявив будь-яких конкретних симптомів або ознак, крім тих, які зазначені в якості побічних реакцій.

Подальші інструкції щодо надання допомоги при отруєнні повинні бути за клінічними показаннями або відповідно до рекомендацій наявного національного токсикологічного центру. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки

Найтяжчою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13%), діарея (18%) та головний біль (13%).

Перелік побічних реакцій.

Побічні реакції, які вважаються можливо повʼязаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за класами системам організму та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100); рідко (≥1/10000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 2

Побічні реакції

* див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції»

** у поєднанні з підвищенням рівнів трансаміназ.

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ULN). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла і підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40кг небуло зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30ºС і захищати від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

По 10 таблеток у блістері; по 8 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ЮнітIII, Формулейшн Плот №22-110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Індія/ UnitIII, Formulation Plot Nо22-110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.