КАМПТО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАМПТО

(CAMPTO®)

Склад:

діюча речовина:іринотекан;

1 флакон містить 100 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини:D-сорбіт, кислота молочна, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору, без видимих частинок.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Дані експериментальних досліджень.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний лікарський засіб, що виступає специфічним інгібітором ДНК-топоізомеразиІ. Під дією карбоксил-естерази у більшості тканин іринотекан метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно ряду ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку та призводить до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та є специфічним до
S-фази клітинного циклу.

Іринотекан та SN-38in vitro не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину. Більш того, іринотекан має широкий спектр протипухлинної активностіin vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх-1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р388). Крім протипухлинної активності препарату Кампто найбільш значущою фармакологічною дією іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень.

- Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

· У комбінованій терапії з фоліновою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІфази було проведено з участю 385пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування цього захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного препарату «1раз на 2тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2тижні» на 1-йдень після введення препарату Кампто у дозі 180мг/м2 поверхні тіла (1раз на кожні 2тижні) проводять інфузії ФК (200мг/м2поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-ФУ (400мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600мг/м2 поверхні тіла протягом 22годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводять у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1раз на тиждень» протягом 6тижнів після введення препарату Кампто у дозі 80мг/м2 поверхні тіла проводять інфузії ФК (500мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2годин) та 5-ФУ (2300мг/м2 поверхні тіла протягом 24годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двохописаних вище режимів лікування ефективність препарату Кампто оцінювали у 198пацієнтів.

Таблиця 1.

НЗ: Не значущий.

 *: Згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

При застосуванні схеми «1раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4% у пацієнтів, які отримували Кампто у комбінації з 5-ФУ/ФК, та 25,6% – у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500клітин/мм3) становила 5,8% у пацієнтів, які отримували Кампто у комбінації з 5-ФУ/ФК, та 2,4% у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням препарату Кампто була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування препаратом Кампто був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням Кампто були трохи кращими (хоча і не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування Кампто у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

· У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з препаратом Кампто/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фазиІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації препарату Кампто/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці2 нижче.

Таблиця 2.

 а – 5мг/кг через кожні 2тижні;

 б – порівняно з контрольною групою.

· У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR62202-013 з участю 599пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додаванням інфузій
5-ФУ/ФК (599пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, які характеризувалися диким типом цього гена, становили 64%. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці3 нижче.

Таблиця 3.

 ДІ – довірчий інтервал.

· У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІфази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну у початковій дозі 1000мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів з трьох) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n=410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу протягом 14днів), терапії другої лінії (іринотекан 350мг/м2 поверхні тіла у день1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу протягом 14днів) у поєднанні з іринотеканом (250мг/м2 поверхні тіла у день1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу протягом 14днів та оксаліплатин 130мг/м2 поверхні тіла у день1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом в 3тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8місяця (95%ДІ: 5,1–6,2місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95%ДІ: 7,0–8,3місяця) для XELIRI (р=0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фазиІІ (AIOKRK0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну у початковій дозі 800мг/м2 поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів з трьох) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну та іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу протягом 2тижнів із семиденною перервою), іринотекан (200мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30хвилин у 1-йдень кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30–90хвилин у 1-йдень кожного циклу тривалістю 3тижні); загалом 118пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу протягом 2тижнів з семиденною перервою), оксаліплатин (130мг/м2 поверхні тіла у вигляді двогодинної інфузії у 1-йдень кожного циклу тривалістю 3тижні) та бевацизумаб (7,5мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30–90хвилин у 1-йдень кожного циклу тривалістю 3тижні). Виживання без прогресування через 6місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80% у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74% – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45% (XELOX та бевацизумаб) проти 47% (XELIRI та бевацизумаб).

- Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІфази із застосуванням схеми дозування 1раз на 3тижні для лікування більше 980пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність препарату Кампто оцінювали у 765пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4.

 НЗ – не застосовно.

 *  – Статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІфази, проведених з участю 455пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1раз на 3тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30%, а медіана виживання становила 9місяців. Медіана до прогресування становила 18тижнів.

Також були проведені дослідження ІІфази без порівняння з участю 304пацієнтів, яким вводили лікарський засіб у дозі 125мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90хвилин щотижня протягом 4тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17тижнів, а медіана виживання становила 10місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125мг/м2 поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення препарату 1раз на 3тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11днів.

- У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥80балам.

У рандомізованому дослідженні EMR62202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCLCP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці5 нижче.

Таблиця 5.

ДІ – довірчий інтервал.

1 – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6місяців).

2 – частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість основних проявів токсичності, що мали місце при застосуванні препарату Кампто (наприклад лейкопенія та діарея), пов’язані з рівнем експозиції (AUC) діючої речовини та метаболіту SN-38. Була встановлена значуща кореляція між вираженістю гематологічної токсичності (мінімальні значення, до яких знижувалися рівні лейкоцитів та нейтрофілів) або діареї та значеннями AUC для іринотекану та метаболіту SN-38 при монотерапії.

· Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN-38-глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що призводить до різного ступеню впливу на метаболізм у пацієнтів. Один особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в області промотора; цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі, як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту. Результати мета-аналізу свідчать, що пацієнти із синдромом Кріглера-Найяра (тип1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (3 та 4ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (>150мг/м2). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, що є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами слід спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На даний час недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика

У дослідженні Іфази з участю 60пацієнтів, які кожні три тижні отримували іринотекан у дозах від 100 до 750мг/м2 поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії, було продемонстровано, що профіль виведення іринотекану має двофазний або трифазний характер. Середній кліренс препарату з плазми крові становив 15 л/год/м2, а об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становив 157л/м2 поверхні тіла. Середній період напіввиведення з плазми у першій фазі трифазної моделі становив 12хвилин, у другій фазі – 2,5години, а період напіввиведення в кінцевій фазі становив 14,2години. Виведення SN-38 носить двофазний характер, а середня тривалість кінцевого періоду напіввиведення цієї сполуки становить 13,8години. Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350мг/м2 поверхні тіла середні значення максимальної концентрації у плазмі крові становили 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56г/мл для SN-38, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) становили 34мкг•год/мл та 451нг•год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ці пацієнти отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІфази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень Іфази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до введеної дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Зв’язування з білками плазмиin vitro становило приблизно 65% для іринотекану та приблизно 95% для SN-38.

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням препарату, міченого ізотопом 14С, продемонстрували, що більш ніж 50% введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33% дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22% – із сечею.

Кожен з двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12% дози:

- гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югату за допомогою печінки та нирок (менш ніж 0,5% дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у кишковому тракті;

- окислення за допомогою цитохромів P4503A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопентанової кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові. Далі у порядку зниження кількості йдуть похідне амінопентанової кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN-38 проявляє значущу цитотоксичну дію.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3рази, кліренс іринотекану знижується приблизно на 40%. У пацієнтів цієї групи введення 200мг іринотекану/м2 поверхні тіла призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350мг іринотекану/м2 поверхні тіла пацієнтам з пухлиною з нормальними показниками функції печінки.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

· у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК) пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

· як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням
5-ФУ виявився неефективним.

У комбінації з цетуксимабом Кампто застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, що експресує рецептори до епідермального фактора росту пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксичне лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-ФУ, ФК та бевацизумабом Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Кампто застосовують як терапію першої лінії пацієнтам із метастатичним колоректальним раком.

Протипоказання.

• Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

• Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Кампто.

• Період годування груддю.

• Рівень білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3рази.

• Тяжка недостатність кісткового мозку.

• Стан здоров’я за індексом ВОЗ >2.

• Супутнє лікування звіробоєм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки Кампто чинить антихолінестеразну дію, препарати, що також чинять антихолінестеразну дію, можуть збільшувати тривалість нейром’язового блокування сульфаметонію та протидіяти нейром’язовому блокуванню недеполяризуючих препаратів.

Результати декількох досліджень продемонстрували, що одночасне застосування протисудомних препаратів-індукторів CYP3A (наприклад карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) знижує рівень експозиції іринотекану, SN-38 та SN-38-глюкуроніду, та призводить до зменшення фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних препаратів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50% чи навіть більше. Крім індукції цитохрому P4503A, зниження рівня експозиції іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням з жовчю.

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87%, а AUC метаболіту SN-38 підвищувалась на 109% порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Слід дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори (наприклад кетоконазол) або індуктори (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) метаболізму лікарських препаратів через цитохром P4503A4. Одночасне застосування іринотекану та індукторів/інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану, тому такого одночасного застосування слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»). У невеликому дослідженні фармакокінетики (n=5), де іринотекан у дозі 350мг/м2 поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42%.

Звіробій знижує рівень SN-38 у плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одночасне застосування іринотекану з атазанавіру сульфатом (інгібітор CYP3A4 та UGT1A1) може підвищувати системну експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарям слід враховувати цю можливість при одночасному призначенні цих двох препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів.

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай застосовують антикоагулянти. У разі наявності показань до застосування антикоагулянтів-антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник Міжнародного нормалізованого відношення. Це пов’язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенності крові та можливістю взаємодії пероральних антикоагулянтів і протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із препаратом Кампто.

- Вакцина проти жовтої лихоманки – через ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину із летальним наслідком.

Не рекомендовано одночасно застосовувати наступні лікарські засоби із препаратом Кампто.

- Живі атенуйовані вакцини (за виключенням вакцини проти жовтої лихоманки) – через ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком (наприклад інфекцій). Такий ризик збільшується у пацієнтів із пригніченим імунітетом внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовані вакцини, якщо вони існують (поліомієліт).

- Фенітоїн – через ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну у травному тракті під впливом цитотоксичного препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Наступні лікарські засоби застосовувати разом із препаратом Кампто слід з обережністю.

- Циклоспорин, такролімус – через ризик надмірного пригнічення імунної системи з ризиком розвитку проліферації лімфоцитів.

Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, у наступних випадках Кампто необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування:

- для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2.

- В окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватися рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

Відстрочена діарея.

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24години після застосування препарату Кампто, та в будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5днів з моменту введення препарату Кампто. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікаря про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію зони живота або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ³2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочинати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили Кампто. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість розпочати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити свого лікаря з відділення, в якому пацієнту вводили Кампто, про виникнення діареї.

Рекомендоване на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4мг на перше застосування та по 2мг через кожні 2години). Лікування слід проводити протягом 12годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не слід застосовувати довше 48годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 500клітин/мм3), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у наступних випадках:

- діарея, що супроводжується гарячкою;

- діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

- діарея, що зберігається протягом 48годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові.

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії 3–4ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії 3–4ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0мг/дл.

Протягом лікування препаратом Кампто рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38°C та кількість нейтрофілів ≤1000 клітин/мм3) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки.

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3рази – див. розділ «Протипоказання».

Нудота та блювання.

Перед початком кожного курсу лікування препаратом Кампто рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосуванні препарату часто повідомлялося про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром.

У разі відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції») у випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення) слід вводити 0,25мг атропіну сульфату підшкірно.

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що при застосуванні більш високих доз іринотекану частота їх виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам з гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз препарату Кампто рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання.

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легенів може призводити до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. За пацієнтами з наявними факторами ризику до початку та під час лікування іринотеканом слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів з боку дихальної системи.

Екстравазація.

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, його слід вводити з обережністю, щоб уникнути екстравазації та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку.

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату Кампто слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику.

Пацієнти не повинні застосовувати Кампто до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок.

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія.

Пацієнти, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, мають підвищений ризик появи мієлосупресії після введення іринотекану. Лікарі мають з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад опромінення >25 % кісткового мозку протягом 6тижнів до початку лікування іринотеканом). Цій групі пацієнтів може знадобитися коригування дози препарату (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця.

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин.

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику на додаток до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Вплив імунодепресантів/підвищена схильність до інфекцій.

Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим внаслідок впливу препаратів для хіміотерапії (у тому числі іринотекану) імунітетом може призвести до розвитку серйозних інфекцій та навіть до інфекцій з летальним наслідком. Слід уникати проведення вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які застосовують іринотекан. Дозволяється застосування убитих або інактивованих вакцин, проте реакція на такі вакцини може бути послабленою.

Інші фактори.

Оскільки цей лікарський засіб містить D-сорбіт, його не можна застосовувати для лікування пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози.

У пацієнтів зі зневодненням внаслідок діареї та/або блювання, а також у пацієнтів із сепсисом мали місце нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу.

Протягом лікування та щонайменше протягом трьох місяців після завершення лікування пацієнтам слід застосовувати методи контрацепції.

Слід уникати застосування іринотекану в комбінації з потужними інгібіторами (наприклад кетоконазол) або індукторами (наприклад рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій) CYP3A4, оскільки таке поєднання може змінити метаболізм іринотекану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/використання засобів контрацепції у чоловіків та жінок.

Жінкам, які можуть завагітніти, слід вживати ефективних заходів контрацепції протягом лікування та протягом 1 місяця після лікування, а чоловікам – протягом лікування та протягом 3 місяців після закінчення курсу лікування.

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітними жінками немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан має ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, беручи до уваги результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Кампто у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Період годування груддю.

Мічений 14С іринотекан був виявлений у молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування препаратом Кампто годування груддю слід призупинити (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація стосовно впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були задокументовані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства тварин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24годин після застосування препарату Кампто та рекомендувати їм при виникненні зазначених вище симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Даний лікарський засіб призначений для лікування винятково дорослих. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування до внутрішньовенного введення розчину.

Подібно до інших препаратів, що вводять шляхом ін’єкції, розчин препарату Кампто слід готувати з дотриманням вимог асептики. Якщо у флаконі або після розчинення є помітний преципітат, лікарський засіб слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відбирати каліброваним шприцом необхідну кількість розчину препарату Кампто з флакона та вводити дозу у інфузійний пакет або пляшку об’ємом 250мл, що містить 0,9% розчин натрію хлориду або 5% розчин глюкози. Ретельно перемішувати розчин, вручну обертаючи ємкість.

Рекомендовані дози препарату.

При монотерапії Кампто зазвичай слід призначати 1раз на 3тижні. Водночас пацієнтам, яким може бути необхідний більш ретельний нагляд або які знаходяться у групі підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, можна розглянути щотижневу схему застосування препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування): рекомендована доза препарату Кампто становить 350мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90хвилин через кожні 3тижні (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпека застосування препарату Кампто у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали за наступною схемою дозування (див. розділ «Фармакодинаміка») – Кампто та 5-ФУ/ФК через кожні 2тижні. Рекомендована доза препарату Кампто становить 180мг/м2 поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90хвилин 1раз на 2тижні з подальшим введенням шляхом інфузії ФК або 5-ФУ. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Корекція дози.

Кампто слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (загальні критерії оцінки токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату Кампто та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії.

Слід відкласти початок лікування на 1–2тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату Кампто та/або 5-ФУ слід зменшити на 15–20%:

- гематотоксичність (нейтропенія 4ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія 3–4ступеня та гарячка 2–4 ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (4ступеня));

- негематологічна токсичність (3–4ступеня).

Пацієнтам віком від 65років при застосуванні іринотекану та капецитабіну рекомендується знижувати дозу капецитабіну до 800мг/м2 поверхні тіла 2рази на добу.

Тривалість лікування.

Лікування препаратом Кампто слід продовжувати до наявності об’єктивних ознак прогресування захворювання або до виникнення неприйнятної токсичності.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам з індексом загального стану ≤2 початкову дозу препарату Кампто необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим ніж 50%, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5раза рекомендована доза препарату Кампто становить 350мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3рази рекомендована доза препарату Кампто становить 200мг/м2 поверхні тіла.

• Пацієнтам з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3рази не слід застосовувати Кампто (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування препарату Кампто у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Застосовувати Кампто пацієнтам з порушенням функцій нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Подібно до інших протипухлинних препаратів, Кампто слід готувати до застосування та застосовувати з обережністю. Застосування захисних окулярів, маски та рукавичок є обов’язковим.

У разі потрапляння концентрату або розчину для інфузії на шкіру слід негайно змити розчин та ретельно вимити місце контакту водою з милом, а у разі потрапляння на слизові оболонки – слід негайно змити водою.

Утилізація.

Усі матеріали, що застосовуються для розчинення та введення препарату, підлягають утилізації відповідно до стандартних процедур медичного закладу щодо застосовування цитотоксичних препаратів.

Діти.Даний лікарський засіб призначений для лікування винятково дорослих.

Передозування.

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня. Відомого антидоту до препарату Кампто не існує. Слід проводити максимально інтенсивне підтримуюче лікування, щоб запобігти зневодненню внаслідок діареї та щоб вилікувати можливі інфекційні ускладнення.

Побічні реакції.

Клінічні дослідження.

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані в ході досліджень метастатичного колоректального раку; частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії препарату Кампто або впродовж перших 24годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія.

Про наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням препарату Кампто, повідомлялося у 765пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350мг/м2 у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до <1/10), нечасто (від ³1/1000 до <1/100), рідко (³1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У межах кожної групи частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення їх тяжкості.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час монотерапії препаратом Кампто (за схемою 350мг/м2 кожні 3тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: зниження апетиту.

 - З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічний синдром.

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.

Дуже часто: запалення слизових оболонок, пропасниця, астенія.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14%. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії препарату Кампто становив 5днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг у приблизно 10% пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) спостерігався у 22,6% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 7,6% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 6,2% пацієнтів та 1,7% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекцій траплялися приблизно у 10,3% пацієнтів (2,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 5,3% пацієнтів (1,1% всіх циклів терапії); у 2випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Про анемію повідомлялося приблизно у 58,7% пацієнтів (8% з рівнем гемоглобіну <8г/дл та 0,9% з рівнем гемоглобіну <6,5г/дл).

Тромбоцитопенія(<100000клітин/мм³) спостерігалася у 7,4% пацієнтів (1,8% всіх циклів терапії), серед яких у 0,9% пацієнтів (0,2% циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £50000клітин/мм3.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22днів.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Астеніямала тяжкий перебіг у менше ніж 10% пацієнтів, які отримували монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням препарату Кампто не був чітко встановлений. Лихоманка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12% пацієнтів, які отримували монотерапію.

Лабораторні аналізи.

Невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 9,2%, 8,1% та 1,8% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3% пацієнтів.

Комбінована терапія.

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад вугровий висип у 88% випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій:тромбоз/емболія.

Часто, всі ступені тяжкості побічних реакцій:реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції 3 та 4ступенів:фебрильна нейтропенія.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції 3 і 4ступенів тяжкості, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, на додаток до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Часто, побічні реакції 3 та 4ступенів:нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда.

Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена у інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії 3ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів Кампто/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії 3/4ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу Кампто/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування препарату Кампто у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у ході клінічних досліджень показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції 3 або 4ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані із застосуванням терапії, з боку наступних класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані із застосуванням препарату Кампто і про які повідомлялося у 145пацієнтів, які отримували Кампто у рекомендованій дозі 180мг/м2 в комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2тижні.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час комбінованої терапії з препаратом Кампто (за схемою 180мг/м2 кожні 2тижні):

- Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції.

- З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

- З боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: зменшення апетиту.

- З боку нервової системи.

Дуже часто: холінергічний синдром.

- З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

- З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: алопеція (оборотна).

- Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції.

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: пропасниця.

- Результати лабораторних та інструментальних досліджень.

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії).

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9%.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1% та 2,8% пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування препарату Кампто та/або лопераміду спостерігався у 3,4% пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів <500 клітин/мм3) був у 9,8% пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3% кількість нейтрофілів була менше 1000клітин/мм3, включаючи 2,7% з кількістю нейтрофілів <500 клітин/мм3. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8днів.

Пропасниця з нейтропенією тяжкого ступеня спостерігалася у 3,4% пацієнтів та 0,9% всіх циклів терапії.

Епізоди інфекції були приблизно у 2% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією у близько 2,1% пацієнтів (0,5% всіх циклів терапії); у 1випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2% пацієнтів (2,1% з рівнем гемоглобіну <8г/дл).

Тромбоцитопенія (<100000клітин/мм³) спостерігалася у 32,6% пацієнтів та 21,8% всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (<50000клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром.

Транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням препарату Кампто не був чітко встановлений.

Пропасниця у разі відсутності інфекції чи супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні аналізи.

Транзиторне підвищення  (1 та 2ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази чи білірубіну спостерігалося у 15%, 11%, 11% та 10% пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників 3ступеня тяжкості спостерігалося у 0%, 0%, 0% та 1% пацієнтів відповідно. Випадків 4ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомлялося про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях застосування препарату Кампто за схемою 1раз на тиждень.

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомлялося про наступні додаткові побічні реакції, що пов’язані з використанням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висип, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження.

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія периферичної крові з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність*.

З боку системи дихання, органів грудної клітини та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомлялося про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус: також повідомлялося про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією, тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, шлунково-кишкова кровотеча, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності*, ниркова недостатність*.

З боку судин: гіпотензія*.

* Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання, чи сепсису.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 25°C. Зберігати у захищеному від світла і недоступному для дітей місці.

Особливі заходи безпеки при зберіганні.

Розчин препарату Кампто у розчинах для інфузій (0,9% розчин (маса/об’єм) натрію хлориду та 5% розчин (маса/об’єм) глюкози) зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом до 28днів за умови захищення від дії світла та зберігання у контейнерах з поліетилену низької щільності або ПВХ-контейнерах при 5°C або 30°C. Було продемонстровано, що при відсутності захисту від світла розчин зберігає фізико-хімічну стабільність до 3днів.

Водночас з метою зниження ризику мікробіологічної контамінації рекомендовано готувати розчини для інфузії безпосередньо перед введенням та проводити інфузії якомога швидше після приготування розчину. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його введення несе користувач. Якщо розчин не готували в контрольованих та валідованих асептичних умовах, його слід зберігати при 2–8°C протягом не довше ніж 24години.

Несумісність.

Не змішувати з іншими лікарськими засобами. Несумісність препарату невідома.

Упаковка .

По 5 мл концентрату для розчину для інфузій у поліпропіленовому флаконі, по 1флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Пфайзер (Перс) Пті Лімітед/

Pfizer (Perth) Pty Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Броді Холл Драйв, Технолоджі Парк, Бентлі ВА 6102, Австралія/

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley WA 6102, Australia.