ФТОРОЛІК

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФТОРОЛІК

( FTOROLIK )

Склад:

діюча речовина:фторурацил;

1 мл розчину містить фторурацилу 50 мг;

допоміжні речовини:натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська формаРозчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозора злегка жовтувата рідина.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01В С02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Фторурацил належить до структурних аналогів піримідину і проявляє протипухлинну активність як антиметаболіт нуклеїнового обміну.

Фторурацил пригнічує ріст епітеліальних новоутворень і меншою мірою впливає на пухлини

залозного походження. Препарат інактивується у печінці і проявляє виражену гепатотоксичність. Пригнічує імунологічну активність організму.

Фармакокінетика

Легко проходить через гістогематичні бар'єри, включаючи гематоенцефалічний бар'єр, і розподіляється у тканинах (пухлини, кістковий мозок, печінка) і рідинах організму (спинномозкова, позаклітинна). При внутрішньовенному введенні період напіввиведення фторурацилу з плазми становить приблизно 16 хвилин (у діапазоні 8–20 хвилин) і залежить від

введеної дози. Виводиться через дихальні шляхи (60–80 % у вигляді вуглецю діоксиду) і нирками (приблизно 7–20 % – у незміненому вигляді, 90 % – протягом першої години).

Протягом 6 годин у незміненому вигляді виводиться з сечею менше 20 % одноразової дози (внутрішньовенне введення). Невелика кількість фторурацилу виводиться з жовчю.

Клінічні характеристики. Показання.

Паліативна моно- або комбінована з іншими цитостатиками терапія ряду злоякісних пухлин, особливо раку товстої кишки і молочної залози.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до фторурацилу або до інших компонентів препарату.

Виснаження або пригнічення кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними засобами.

Мієлосупресія.

Препарат не застосовують для лікування доброякісних пухлин.

Одночасне застосування з бривудином, соривудином або з їх аналогами – потужними інгібіторами ферменту дигідропіримідиндегідрогенази, який руйнує фторурацил.

Відсутність/зниження активності дигідропіримідиндегідрогенази у пацієнта.

Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

Кровотечі.

Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

Псевдомембранозний ентероколіт.

Тяжка діарея.

Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

Тяжкі інфекційні захворювання (оперізувальний герпес, вітряна віспа).

Сильне виснаження хворого.

Рівень білірубіну у плазмі крові > 85 мкмоль/л.

У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими вакцинами.

Препарат абсолютно протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Слід дотримуватися затверджених правил застосування та утилізації препарату. Розведення фторурацилу повинен проводити навчений персонал у спеціально обладнаному місці (у спеціальних шафах з витяжкою) з використанням захисного одягу, одноразових рукавичок, захисних окулярів, масок, дотриманням запобіжних заходів при приготуванні ін'єкційних розчинів і знищенні голок, шприців, ампул і залишку невикористаного препарату.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, їх ретельно промивають водою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з препаратом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було відзначено біохімічний вплив різних препаратів на протипухлинну ефективність або токсичність фторурацилу. Метронідазол, інтерферон, алопуринол, циметидин можуть підвищувати рівень концентрації фторурацилу в плазмі крові, що призводить до підвищення токсичності.

У ході супутньої терапії із застосуванням метронідазолу спостерігалося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторурацилу в сироватці крові і підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного введення цих речовин.

Як ефективність, так і токсичність фторурацилу може підвищуватись при одночасному введенні фторурацилу з іншими цитостатичними препаратами (наприклад циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном-альфа або фоліновою кислотою.

У разі поєднання з іншими мієлосупресивними препаратами необхідно коригувати дозування. Для досягнення максимальної ефективності при комбінованому застосуванні фторурацилу з метотрексатом останній слід застосувати за 24 години до введення фторурацилу, а не навпаки. Амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди не слід приймати перед або під час лікування фторурацилом.

Хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін, ізоніазид можуть підвищувати активність фторурацилу.

Після тривалого лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином спостерігається гемолітичний уремічний синдром.

Препарат посилює дію седативних препаратів, алкоголю.

Кальцію фолінат

Кальцію фолінат підвищує зв'язування фторурацилу з тимідилатсинтетазою. Це посилює ефекти фторурацилу. Клінічним наслідком цієї взаємодії вважають збільшення шлунково-кишкової токсичності з тяжкою, небезпечною для життя діареєю, а також підвищення ризику появи мієлосупресії. Повідомлялось про збільшення летальних випадків при застосуванні фторурацилу у дозі 600 мг/м2 поверхні тіла один раз на тиждень в комбінації

з кальцію фолінатом.

Фолінова кислота

Ефективність і токсичність фторурацилу може збільшуватися у разі застосування його з фоліновою кислотою. Побічні ефекти можуть бути більш вираженими і можливий сильний пронос. Небезпечні для життя проноси спостерігаються при застосуванні фторурацилу в дозі 600 мг/м2 (болюсне введення один раз на тиждень) разом з фоліновою кислотою.Цитотоксичні лікарські засоби

Фторурацил посилює дію інших цитостатиків та променевої терапії.

Фторурацил може сприяти підвищенню кардіотоксичності препаратів антрациклінового ряду.Променева терапія

При одночасній або попередній променевій терапії потрібно зменшити дозу фторурацилу. Фторурацил може збільшити шкірну токсичність радіотерапії.

Нуклеозидні аналоги

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у розпаді фторурацилу. Аналоги нуклеозидів, такі як бривудин і соривудин, можуть призвести до різкого підвищення у плазмі крові концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів і тим самим підвищити токсичність. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом фторурацилу та бривудину, соривудину та їх аналогів. У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи слід спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації. У разі необхідності призначається дослідження активності ферменту ДПД до початку проведення терапії із застосуванням 5-фторпіримідинів.

Клозапін

Слід уникати застосування фторурацилу в комбінації з клозапіном через збільшення ризику агранулоцитозу.

Варфарин

Виражене збільшення протромбінового часу і міжнародного нормалізаційного індексу (МНІ) були зареєстровані у декількох пацієнтів, стабілізованих терапією варфарином, після початку прийому фторурацилу. В окремих випадках у пацієнтів, які проходили лікування варфарином та отримували фторурацил як монотерапію або в поєднанні з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу.

Фенітоїн

При одночасному застосуванні фенітоїну та фторурацилу повідомлялося про підвищення у плазмі крові рівня фенітоїну, що призводило до появи симптомів інтоксикації фенітоїном.Левамізол

У пацієнтів, які отримують фторурацил у комбінації з левамізолом, зазвичай спостерігається гепатотоксичність (збільшення рівня лужної фосфатази, трансаміназ або білірубіну).Тамоксифен

У пацієнтів з раком молочної залози комбінована терапія циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень.

Живі вакцини

Фторурацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтам, які отримують фторурацил, через можливість розвитку тяжких та загрозливих для життя інфекцій. Застосування живих вакцин у період лікування фторурацилом може призвести до посилення реплікації вірусу. Слід уникати контакту з людьми, які нещодавно отримали вакцину проти вірусу поліомієліту.Тіазиди

Сечогінні тіазиди можуть підвищити побічні ефекти мієлосупресії протипухлинних препаратів. У жінок, які приймали діуретик тіазидного типу додатково до циклофосфаміду, метотрексату та фторурацилу спостерігалося зниження кількості гранулоцитів більшою мірою, ніж після аналогічних циклів цитостатиків без тіазиду.

Вінорелбіну поєднанні із фторурацилом може спричинити запалення слизових оболонок.

Одночасне введення вінорелбіну та фторурацилу/фолінової кислоти може призвести до серйозного мукозиту з летальним наслідком.

Гемцитабінможе збільшити системний вплив фторурацилу.

Методи кількісного визначення білірубіну та 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в сечі можуть

дати підвищені або хибно-позитивні значення.

Загальні вказівки для цитостатиків.

Цитостатики можуть зменшувати утворення антитіл після вакцинації проти грипу.

Цитостатики можуть збільшувати ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами.

Особливості застосування.

Лікування препаратом Фторолік потрібно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

Пошкодження стінок кишечнику при терапії фторурацилом потребує симптоматичного лікування залежно від ступеня тяжкості, наприклад, відновлення втрати рідини. Діарею легкого ступеня можна контролювати протидіарейними лікарськими засобами. Однак цього недостатньо для лікування діареї середнього ступеня тяжкості та тяжкої діареї.

Перед призначенням терапії фторурацилом та під час неї необхідно проводити наступні клінічні обстеження:

- щоденний огляд ротової порожнини та глотки для виявлення можливих ознак ураження слизової оболонки;

- загальний аналіз крові, включно з підрахунком формених елементів крові та тромбоцитів перед кожним введенням фторурацилу;

- аналіз біохімічних показників водно-сольового обміну;

- печінкові проби;

- встановлення рівнів сечової кислоти;

- аналіз калу на приховану кров.

Слід негайно припинити лікування при виникненні таких симптомів: реакції з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, мукозит, діарея тяжкого ступеня, блювання тяжкого ступеня, виразки, кровотеча), лейкоцити < 3000/мкл, тромбоцити < 80000/мкл, побічні реакції з боку центральної нервової системи (у тому числі атаксія та тремор) та з боку серцевої системи.

При зменшенні кількості лейкоцитів нижче 2000/мкл, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій. Лікування також необхідно припиняти при кровотечах і крововиливах будь-якої локалізації.

Лікування може бути продовжене лише після зникнення побічних реакцій і якщо загальний стан пацієнта це дозволяє. При симптомах тяжкої шлунково-кишкової, серцевої або неврологічної токсичності відновлення терапії не рекомендується.

При одночасному застосуванні фторурацилу та пероральних антикоагулянтів необхідно проводити ретельний моніторинг протромбінового індексу (протромбін по Квіку).

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається в період між сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до тридцятого дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів та зменшувати дозу фторурацилу на третину або на половину у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня менше 100000/мкл, лейкоцитів – менше 4000/мкл.

Фторурацил має вузький «коридор безпеки» – різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози.

Фторурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушеннями функції нирок або печінки, а також жовтяницею.

Повідомлялося про випадки стенокардії, зміни на ЕКГ, рідко – інфаркту міокарда після застосування фторурацилу. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворих з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом необхідно припинити. Фторурацил може чинити токсичну дію на серце навіть тих пацієнтів, у яких відсутні прояви захворювань серця в анамнезі.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержували високі дози променевої терапії на ділянку таза, алкілуючі препарати, а також пацієнтів, які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у метаболізмі фторурацилу. Були повідомлення про збільшення токсичних ефектів у хворих із дефіцитом ферменту ДПД. Пацієнти з дефіцитом ДПД або низькою активністю ДПД незалежно від причини (також після застосування ДПД-інгібіторів, наприклад, енілурацил або противірусний лікарський засіб соривудин) знаходяться в групі особливо високого ризику розвитку тяжких та стійких побічних реакцій під час лікування фторурацилом. Тому рекомендується провести початковий скринінг активності ДПД. Якщо побічні реакції тяжкого ступеня виникають невдовзі після початку лікування фторурацилом, слід розглянути імовірність дефіциту ДПД. Пацієнтів з дефіцитом ДПД не слід лікувати фторурацилом. Аналоги нуклеозидів, такі як бривудин і соривудин, можуть призвести до різкого підвищення в плазмі концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів і тим самим відповідно підвищити токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації.

За пацієнтами, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує ризик підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.

Через можливість виникнення анафілактичної реакції мають бути забезпечені заходи з контролю шоку перед застосуванням фторурацилу.

Комбінація фторурацилу і фолінової кислоти

Профіль токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найбільш поширеними проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж у разі застосування фторурацилу як монотерапії. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували тільки один фторурацил. Шлунково-кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і пронос). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігаються стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).

Цей лікарський засіб містить таку кількість натрію залежно від різних упаковок: 5 мл розчину містить 43 мг натрію; 10 мл містить 86 мг натрію; 20 мл містить 172 мг натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Фторурацил може бути мутагенним. Пацієнтам чоловічої статі, які проходять лікування фторурацилом, рекомендується не зачинати дитину протягом лікування та протягом                 6 місяців після лікування і звернутися за медичними рекомендаціями щодо збереження сперми через можливість тяжкого порушення сперматогенезу. Пацієнтам жіночої статі не слід вагітніти під час терапії фторурацилом та слід застосовувати ефективні засоби контрацепції. При плануванні дитини після припинення лікування рекомендується отримати консультацію генетика.

Інструкції персоналу

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед застосуванням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утворився осад, його розчиняють шляхом нагрівання до 60 °С та інтенсивного збовтування. Перед застосуванням препарат охолоджують до температури тіла. Якщо осад розчиниться і розчин стане прозорим, препарат придатний для застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Фторурацил не можна застосовувати під час вагітності.

Адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися.

Фторурацил спричиняє потенційно тяжке пошкодження для дитини в утробі матері, якщо його застосовувати у період вагітності. Повідомлялося про вади розвитку плода і викидні у жінок, які під час вагітності застосовували фторурацил. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає фторурацил в грудне молоко, тому якщо жінки застосовують фторурацил, годування груддю потрібно припинити.

Фертильність

Фторурацил може спричинити негативний вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Питання щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через ймовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводились. Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта Фторолік може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Фторурацил може спричиняти побічні ефекти, такі як нудота і блювання. Він може також несприятливо впливати на нервову систему та зір, що може перешкоджати керуванню автотранспортом або роботі зі складним обладнанням.

Під час лікування необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Спосіб застосування та дози.

Фторолік слід вводити шляхом внутрішньовенних ін'єкцій або внутрішньовенних інфузій, або інтраартеріальних інфузій.

Дорослі

Підбір відповідної дози і схему терапії слід визначати індивідуально, залежно від стану пацієнта, типу раку, який необхідно лікувати, а також залежно від того, застосовують Фторолік як монотерапію чи у комбінації з іншими видами терапії.

Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.  Загальна добова доза не повинна перевищувати 1 г. Зазвичай дози слід визначати з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим зі значно надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами аномальної затримки рідини в організмі – з розрахунку на кілограм ідеальної маси тіла.

Зниження дози рекомендується хворим у таких випадках:

1.Кахексія.

2.Тяжка хірургічна операція у попередні 30 днів.

3.Погіршення функції кісткового мозку.

4.Наявність порушень функції печінки або нирок.

Дози для дорослих

Рекомендується нижчезазначений режим для застосування Фтороліку у вигляді монотерапії.

Початок лікування

Під час початкового курсу терапії засіб можна вводити шляхом інфузії або ін'єкції.

Перевага надається інфузії, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньовенна інфузія

15 мг/кг маси тіла, але не більше 1 г на інфузію, розвести 500 мл 5 % розчину глюкози або            0,9 % розчину натрію хлориду і ввести шляхом внутрішньовенної інфузії по 40 крапель за хвилину протягом 4 годин.

Альтернативно добову дозу можна ввести шляхом інфузії протягом 30–60 хвилин або шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії. У наступні дні засіб слід вводити у тій же дозі до появи токсичних ефектів або поки загальна доза не досягне 12–15 г.

Внутрішньовенна ін'єкція

Фторолік слід розводити тільки 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Фторолік не можна змішувати з іншими препаратами в одному інфузійному розчині. По              12 мг/кг маси тіла можна вводити щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичності альтернативно можна продовжувати введення в дозі 6 мг/кг маси тіла на п'ятий, сьомий і дев'ятий дні курсу.

Альтернативний режим – 15 мг/кг маси тіла як одноразове внутрішньовенне введення                2 рази на тиждень.

Інтраартеріальна інфузія

Добову дозу 5–7,5 мг на 1 кг маси тіла вводити шляхом безперервної 24-годинної інтраартеріальної інфузії.

Підтримуюча терапія

Початковий інтенсивний курс може супроводжуватися підтримуючою терапією, якщо немає жодних значних токсичних ефектів. У таких випадках токсичні побічні ефекти мають зникнути перед початком підтримуючої терапії.

Початковий курс лікування Фтороліком можна повторити через 4–6 тижнів після отримання останньої дози препарату або альтернативно лікування можна продовжити подальшим внутрішньовенним введенням 5–15 мг/кг маси тіла на тиждень. Ця послідовність становить курс терапії. Деякі пацієнти отримали до 30 г препарату на курс, по 1 г на добу (максимальна добова доза). Сучасніший альтернативний метод полягає в тому, щоб застосовувати дози               15 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом усього курсу лікування. Це усуває необхідність застосовувати препарат щоденно.

У комбінації з радіотерапією

Стандартні дози препарату можна застосовувати у комбінації з радіотерапією при наявності у пацієнтів деяких типів метастазів у легенях і для полегшення болю, спричиненого рецидивуючим неоперабельним новоутворенням.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Рекомендації щодо лікування фторурацилом дітей не розроблені, тому не слід застосовувати цей препарат у педіатричній практиці.

Передозування.

Симптоми

Гострі:психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні:пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Ознаки інтоксикації:наступні побічні реакції проявляються по мірі зростання передозування: нудота; блювання; діарея; тяжке запалення слизових оболонок; утворення виразок шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі; мієлосупресія (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз).

Лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою слід застосовувати трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для найшвидшого виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

У разі появи ознак інтоксикації введення фторурацилу слід негайно припинити та розпочати симптоматичні терапевтичні заходи.

Виражену мієлосупресію слід лікувати в умовах стаціонару. Терапія мієлосупресії включає, якщо необхідно, відновлення втрачених компонентів крові та антибактеріальну терапію.

Може знадобитися розміщення пацієнта в асептичній кімнаті.

Моніторинг гематологічних показників слід проводити протягом 4 тижнів після того, як відбулося передозування.

Якщо необхідно продовжити терапію за допомогою фторурацилу, незважаючи на побічні реакції з боку серцевої системи, слід призначати застосування судинорозширювальних засобів для попередження спазмів коронарної артерії.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії:інфекційні захворювання, сепсис, псевдомембранозний коліт.

Загальні розлади та реакції в місці введення:пропасниця, виснаження, озноб, слабкість, утома, астенія, апатія, повільне загоювання ран; місцева запальна реакція.

З боку системи крові та лімфатичної системи:лейкопенія (зазвичай через 9–14 днів після кожного курсу; найнижчий рівень лейкоцитів відзначається через 9–14, рідше – через               20 днів; відновлюється приблизно через 30 днів), нейтропенія, тромбоцитопенія (обидві від середнього до вкрай тяжкого ступеня важкості), анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, мієлосупресія (один з дозолімітуючих побічних ефектів).

Ступінь тяжкості (ступені І–ІV за шкалою Національного  інституту раку США, NCI) мієлосупресії залежить від методу введення препарату (внутрішньовенна болюсна ін'єкція або внутрішньовенна безперервна інфузія) та від його дозування. Нейтропенія розвивається після кожного терапевтичного циклу з внутрішньовенним болюсним введенням фторурацилу у відповідних дозах (максимальне зниження показників нейтрофілів: на 9–14-й (– 20-й) день лікування; повернення до норми зазвичай після 30-го дня).

З боку імунної системи:імуносупресія зі збільшенням частоти інфекцій, алергічні реакції, в тому числі шкірні, анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:носові кровотечі (епістаксис), задишка (диспное), бронхоспазм.

З боку метаболізму та харчування:гіперурикемія, дегідратація.

Психічні розлади:сплутаність свідомості, ейфорія, дезорієнтація.

З боку нервової системи:гострий мозочковий синдром (атаксія, ністагм), головний біль, запаморочення, сонливість, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, симптоми лейкоенцефалопатії: втрата пам'яті, парестезія, летаргія, слабкість м'язів, порушення мовлення (дизартрія, афазія), судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози фторурацилу, та у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази; периферична нейропатія.

При комбінованій хіміотерапії (зокрема, фторурацилом у поєднанні з мітоміцином С або цисплатином) відмічалися випадки інфаркту головного мозку.

Можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості та екстрапірамідні рухові і кортикальні розлади. Зазвичай зазначені явища зникають після відміни препарату.

З боку органів зору:кон'юнктивіт, сльозотеча, стеноз слізних канальців, порушення зору, зниження гостроти зору, світлобоязнь (фотофобія), неврит зорового нерва, катаракта, сліпота (при високих дозах), окорухові розлади, диплопія, блефарит, кератит, ектропіон, спричинений утворенням рубців, фіброз слізних залоз.

З боку серця:біль у грудях, подібний до болю при стенокардії, ішемія міокрада, тахікардія, аритмія, зміни на ЕКГ, характерні для ішемії, дисфункція лівого шлуночка, міокардит, дилатаційна кардіоміопатія, інфаркт міокарда, серцева недостатність, гостра серцева слабкість, кардіогенний шок, окремі випадки зупинки серця та раптової серцевої смерті.

Явища токсичного впливу на серцево-судинну систему можуть спостерігатися у пацієнтів, в анамнезі яких наявні або відсутні серцеві захворювання.

Кардіотоксичні побічні реакції в основному з'являються під час або протягом декількох годин після першого циклу лікування. Існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією в анамнезі.

З боку судин:артеріальна гіпотензія, розширення вен, тромбофлебіт, тромбоемболії, васкуліт; мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична ішемія, кишкова ішемія, синдром Рейно.

З боку шлунково-кишкового тракту:запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, гастроентерит, ентерит, коліт, проктит), зниження апетиту, анорексія, порушення смакових відчуттів, нудота, блювання, діарея (можуть лікуватися за допомогою протиблювальних та протидіарейних засобів відповідно), печія, дискомфорт у животі, біль у животі, включаючи біль в епігастрії, виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, відторгнення некротичних мас.

Ступінь тяжкості (ступінь І–ІV за класифікацією Національного Інституту Раку) шлунково-кишкових побічних реакцій залежить від дози та способу застосування. При безперервній внутрішньовенній інфузії стоматит більш вірогідний, ніж мієлосупресія, що є дозолімітуючим фактором.

З боку гепатобіліарної системи:порушення функції печінки, ушкодження клітин печінки, печінковий цитолітичний синдром, летальний некроз печінки, склероз жовчних шляхів, холецистит.

З боку шкіри і підшкірних тканин:алопеція, дерматит, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів (знебарвлення, гіперпігментація, дифузна поверхнева пігментація синього кольору, дистрофія, ламкість або запалення, оніхолізис), біль та потовщення нігтьової пластини (пароніхія), випадання нігтів, сухість і тріщини шкіри; синдром долонно-підошовної еритродизестезії (відчуття поколювання в кистях і стопах з подальшою появою болю, гіперемії, набряків, лущення та чутливості) при тривалій безперервній інфузії або при болюсному введенні високих доз препарату; ерозії, еритема, висипання, кропив'янка, свербіж, сверблячий макуло-папульозний висип, гіперпігментація, гіпопігментація, фотосенсибілізація, телеангіектазія, шкірний червоний вовчак.

З боку кістково-м'язової системи і сполучної тканини:м'язова слабкість, некроз носових кісток.

З боку нирок і сечовивідної системи:ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи:порушення сперматогенезу і овуляції.

Ендокринні розлади:підвищення рівня загального тироксину (Т4) і загального трийодтироніну (Тз) в сироватці без підвищення вільного Т4 і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.

Лабораторні показники:відмічалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.

Ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування флюороурацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату соривудину). Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.

Термін придатності.2роки.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі від 15 до 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

При зберіганні препарату при більш низьких температурах можливе випадання осаду. В цьому випадку ампулу або флакон слід нагріти до температури 60 °С при енергійному струшуванні, після чого препарат необхідно охолодити до температури 35 °С. Якщо осад розчиниться і розчин стане прозорим, препарат придатний для застосування.

Несумісність.

Несумісний з фоліновою кислотою, кальцію фолінатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабіном, діазепамом, доксорубіцином, дроперидолом, філграстимом, галію нітратом, лейковорином, метотрексатом, метоклопрамідом, морфієм, ондансетроном, з продуктами для парентерального харчування, вінорелбіном, іншими антрациклінами.

Приготовані розчини є лужними, тому не рекомендується змішувати їх з кислими препаратами.

За відсутністю досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах № 10; по 5 мл або по 10 мл, або по 20 мл у флаконах № 1 або № 10.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

ПАТ «ФАРМСТАНДАРТ-БІОЛІК», Україна.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Харківська обл., місто Харків, Помірки.