ПАКЛІВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПакліВіста

(PacliVista)

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини:кислота лимонна безводна, макроголгліцерол рицинолеат, етанол безводний.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий, злегка в’язкий розчин, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідок пригнічення деполімеризації, що спричинює пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або «зв’язок» мікротрубочок упродовж клітинного циклу, а також множинних «зірок» із мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика

Концентрація паклітакселу у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання лікарського засобу у дозах 135мг/м²і 175 мг/м² протягом 3 годин і 24 годин відповідно. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 годин до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6л/год/м² до 24 л/год/м² загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані варіював від 198 л/м² до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв’язування з тканинами.

Протягом 3-годинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози лікарського засобу на 30% (від 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) підвищувалася і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC→∞) збільшувалася на 75% і 81% відповідно.

Після введення паклітакселу у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих зі саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761–2860 нг/мл), середня AUC – 5619 нг·год/мл (діапазон 2609–9428 нг·год/мл), кліренс – 20,6 л/год·м2 (діапазон 11–38 л/год·м2), об’єм розподілу – 291 л/м2 (діапазон 121–638 л/м2), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7години (діапазон 12–33 години).

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При численних курсах лікування кумуляція паклітакселу не спостерігається. Дослідженняin vitro показують, що 89‑98% паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого лікарського засобу зі сечею змінюється з 1,3% до 12,6% від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26%, 2% і 6% радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після 3-годинного вливання не досліджувався. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. Привведенні паклітакселу негайно після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30% вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24години після доксорубіцину. Для застосування паклітакселу в комбінації з іншими методами терапії слід звернутися до відповідних інструкцій щодо застосування цисплатину, доксорубіцину та трастузумабу для подальшої інформації щодо застосування цих лікарських засобів.

Клінічні характеристики

Показання.

·Рак яєчників:

– препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;

– препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

·Рак молочної залози:

– ад'ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

– первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

– монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

·Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

·Саркома Капоші у хворих на СНІД(терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Протипоказання.

– Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).

– Вагітність та період годування груддю.

– Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів <1,5 ´ 109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1´109/л), тромбоцитопенія (<100х109/л).

– Тяжкі порушення функції печінки.

– Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

Особливі заходи безпеки

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з лікарським засобом ПакліВіста, як і з іншими цитостатичними лікарськими засобами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній ділянці з додержанням усіх правил асептики. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні лікарського засобу на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити великою кількістю води. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість лікарського засобу. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому наявний нерозчинений осад, лікарський засіб використовувати не можна, такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Не рекомендується використовувати дозатори або голки типу Chemo, тому що вони можуть пошкодити гумову пробку флакона, що призведе до втрати стерильності.Утилізація.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищувати згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні інтервалу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYРЗА4 цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людей є СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α‑гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, крім СYР2С8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітора СYРЗА4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва лікарські засоби можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами СYРЗА4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру та нелфінавіру) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів СYР2С8 і СYРЗА4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих зі саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома лікарськими засобами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази. Діяінших препаратів може змінюватися через наявність спирту у даному лікарському засобі.

Особливості застосування.

Лікування ПакліВіста необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання. Оскільки можлива екстравазація під час введення лікарського засобу, рекомендується ретельно спостерігати за ділянкою інфузії щодо ознак можливої інфільтрації. Передвведенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними лікарськими засобами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином лікарський засіб ПакліВіста слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1% хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити лікарський засіб. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не слід призначати. Такі другорядні симптоми як гіперемія або інші шкірні реакції не потребують припинення терапії.

Пригнічення функції кісткового мозку(головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу лікарського засобу. Під час лікування необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати лікарський засіб до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ≥1,5*109/л (≥1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — ≥100*109/л (≥75×109/л у разі саркоми Капоші). Підчас клінічних досліджень більшість хворих зі саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Тяжкі порушення провідності серцявідзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування паклітакселом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення лікарського засобу слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії і брадикардії. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта зі саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м2 поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси).

Сепсис.

Повідомлялося про 5% сепсису у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном. Ускладнення, спричинені аденокарциномою підшлункової залози, особливо обструкція жовчовивідних шляхів або наявність жовчного стента, були визначені як значущі фактори. Якщо у пацієнта спостерігається гарячка (незалежно від кількості нейтрофілів), необхідно розпочати лікування антибіотиками широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії призупинити застосування паклітакселу та гемцитабіну до зникнення гарячки та рівня АНК ≥ 1500 клітин/мм3, потім відновити лікування у знижених дозах.

Хочапериферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. Увипадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу паклітакселу рекомендується знизити на 20% (у хворих на саркому Капоші – на 25%). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявнанейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Тяжкі порушення функції печінки.

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу лікарського засобу, зокрема мієлосупресія ІІІ‑ІV ступеня.

При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія.

Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. Дотепер недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня.

Пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не слід лікувати паклітакселом. Оскількипаклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему (ЦНС), а також інші можливі ефекти. Застосування лікарського засобу може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цюінформацію необхідно враховувати при застосуванні лікарського засобу дітям та дорослим пацієнтам із підвищеним ризиком, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією. Наявна кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може змінити дію інших лікарських засобів.

Внутрішньоартеріальне застосування.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального застосування препарату.

Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Псевдомембранозний коліт.

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Ценеобхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.Тяжкиймукозит.

У пацієнтів зі саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25%.

Інтерстиціальний пневмоніт.

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними лікарськими засобами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Метастази в ЦНС.

Ефективність та безпека паклітакселу у пацієнтів з метастазами в ЦНС не встановлені. Метастази в ЦНС зазвичай погано контролюються системною хіміотерапією.Шлунково‑кишкові симптоми

Якщо після введення паклітакселу у пацієнтів спостерігається нудота, блювання та діарея, їх можна лікувати загальновживаними протиблювальними засобами.

Порушення зору.

Повідомлялося про макулярний набряк у пацієнтів, які отримували паклітаксел. Пацієнтиз порушеннями зору повинні пройти невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування макулярного набряку застосування паклітакселу слід припинити та розпочати відповідне лікування.

Пацієнти віком від 75 років.

Для пацієнтів віком від 75 років не було продемонстровано жодної користі від комбінованого лікування паклітакселом та гемцитабіном порівняно з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів віком від 75 років, які отримували паклітаксел та гемцитабін, спостерігалася більша частота серйозних побічних реакцій та реакцій, які призвели до припинення лікування, включаючи гематологічну токсичність, периферичну нейропатію, зниження апетиту та зневоднення. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років слід ретельно контролювати щодо їх здатності переносити паклітаксел у комбінації з гемцитабіном з обов’язковим урахуванням загального стану пацієнта та супутніх захворювань.

Інші застереження.

Гормональна контрацепція заборонена у випадку HR+-пухлин.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність.Дослідження на тваринах показали, що паклітаксел є ембріотоксичним і фетотоксичним для тварин, а також несприятливо впливає на їх фертильність. Додатково, на підставі літературних даних можливо стверджувати, що паклітаксел є потенційно канцерогенним та генотоксичним препаратом при застосуванні у терапевтичних дозах, враховуючи його фармакодинаміку та механізм дії.

Вагітність.Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам потрібно користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом і принаймі 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя у чоловіків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватись від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що лікарський засіб містить алкоголь, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

До початку застосування лікарського засобу ПакліВіста усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними лікарськими засобами та антагоністами Н2-рецепторів за такою схемою:

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤0,22 мкм.Хіміотерапія першої лінії раку яєчників.

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози ПакліВіста:

- Паклітаксел у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

- Паклітаксел у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників.

Лікарський засіб ПакліВіста рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4-х курсів з інтервалами 3тижні.

Ад ’ ювантна хіміотерапія раку молочної залози.

Лікарський засіб ПакліВіста слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. ПакліВіста рекомендується вводити у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні.Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози.

При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу становить 220 мг/м2 поверхні тіла, вводити шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Лікарський засіб ПакліВіста можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення переносилося добре.

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози.

Лікарський засіб ПакліВіста рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів.

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Лікарськийзасіб ПакліВіста вводити у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій, потім застосовувати цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3тижні.

Хіміотерапія саркоми Капошіухворих на СНІД.

Рекомендована доза лікарського засобу становить 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3‑годинних внутрішньовенних інфузій через кожні 3 тижні або 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3‑годинних внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки протипоказано призначати паклітаксел.

Наступні дози паклітакселу необхідно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥1,5×109/л (≥1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥100×109/л (≥75×109/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×109/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20% (для хворих на саркому Капоші на 25%).

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій ПакліВіста необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9% розчином хлориду натрію, 5% розчином глюкози, 5% розчином глюкози у 0,9% розчині хлориду натрію або 5% розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3‑1,2 мг/мл. Прибагаторазовому відборі концентрату з флакона лікарський засіб зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25°C. Розчинидля інфузій, приготовані шляхом розведення паклітакселу 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51години у разі зберігання при температурі не вище 25°C і 14 діб у разі зберігання при температурі 2–8°C. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватись при перебуванні при кімнатній температурі (25°C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2‑8°C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор <0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПВХ, це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються будь-які додаткові зниження режиму дозування, окрім тих, що є характерними для всіх пацієнтів. З 229 пацієнтів, які отримували монотерапію паклітакселом при раку молочної залози, 13% були віком мінімум 65 років, а 2% – віком від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років не було частіших випадків токсичності. Однак подальший аналіз у 981 пацієнта, яким вводили паклітаксел як монотерапію при метастатичному раку молочної залози, 15% з яких були віком до 65років, а 2% були віком від 75 років, виявили вищу частоту носової кровотечі, діареї, дегідратації, нездужання та периферичного набряку, ніж у пацієнтів віком від 65років. З 421 пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, яким вводили паклітаксел та гемцитабін у рандомізованому дослідженні, 41% були віком від 65 років, а 10% − віком від 75років. У пацієнтів віком від 75 років, яким вводили паклітаксел та гемцитабін, спостерігали вищу частоту серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призводили до припинення лікування. Пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози віком від 75 років необхідно ретельно обстежувати перед прийняттям рішення щодо призначення терапії. Серед 514 пацієнтів із недрібноклітинним раком, яким вводили паклітаксел у комбінації з карбоплатином, 31% були віком від 65 років, 3,5% − віком від 75 років. Випадки мієлосупресії, периферичної нейропатії та артралгії були частішими у пацієнтів віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Існує обмежений досвід застосування паклітакселу/карбоплатину у пацієнтів віком від 75 років. Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання із застосуванням даних 125 пацієнтів із розповсюдженими солідними пухлинами виявило, що пацієнти віком від 65 років можуть бути більш чутливими до розвитку нейтропенії упродовж першого циклу терапії.Метастази у ЦНС.

Ефективність та безпеку від застосування лікарського засобу для хворих із метастазами в ЦНС не було встановлено. Лікування метастазів у ЦНС зазвичай не дуже добре контролюється системною хіміотерапією.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Симптоми:основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування:у випадку передозування слід негайно припинити застосування лікарського засобу та провести симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Побічні реакції.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів зі саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження за участю 107пацієнтів зі саркомою Капоші.

Якщо не вказано інше, частота та інтенсивність побічних реакцій у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легенів суттєво не відрізняються. Вікпацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності лікарського засобу. Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1% пацієнтів). 34% пацієнтів (17% всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом. Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом єпригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (<500/мм3) спостерігалася у 28% пацієнтів, але не супроводжувалась випадками гарячки. Тільки 1% пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥7 днів.Тромбоцитопенія спостерігалася в 11% пацієнтів. У 3% пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалась до < 50000/мм3 щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64 % пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb <5 ммоль/л) – у 6% пацієнтів (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, у тяжкій формі – у 13% пацієнтів. Були окремі повідомлення про випадкисиндрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в поєднанні з сепсисом або дисфункцією декількох органів.Облисіння спостерігалося у 87% пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшістьвипадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥50% очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Місцеві реакції:у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень лікарського засобу. Специфічнелікування реакцій екстравазації дотепер невідоме. У деяких випадках початок реакції у місці ін’єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою на 7–10 днів.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, що виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій при лікуванні метастатичних форм раку (812пацієнтів, що проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних).Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом єпригнічення функції кісткового мозку:тромбоцитопенія; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкового рівня гемоглобіну).

Периферична нейропатіяможе розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Тяжкіреакції гіперчутливостіз можливим летальним наслідком: артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання; ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка; незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.Місцевіреакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попереднього введення паклітакселу після наступних введень лікарського засобу.

З боку серцево-судинної системи:брадикардія, кардіоміопатія, асимптоматична вентрикулярна тахікардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, тромбофлебіт.

Побічна дія паклітакселу нашлунково-кишковий трактбула слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блювання, діарея, мукозит, рідко – непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит. Також зафіксовано значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (ACT), лужної фосфатази і білірубіну.

Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

З боку кістково-м’язової системи:артралгія, міалгія.

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним наслідком;застуда; синусит;тяжкі інфекції; назофарингіт; вірусні інфекції; катетер-асоційована інфекція; грибкова інфекція; оперізувальний герпес; інфекції у місці ін’єкції; нечасто – септичний шок; рідко* – пневмонія, перитоніт, сепсис.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи):метастази (можуть проявлятися симптомами болю), некроз пухлини.

З боку системи крові і лімфатичної системи:дуже часто – мієлосупресія, тяжка нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, тяжка лейкопенія, кровотечі, лімфопенія, нейтропенічна гарячка, тяжка анемія; рідко*– фебрильна нейтропенія, панцитопенія; дуже рідко* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи:дуже часто – незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто – реакції гіперчутливості уповільненого типу; серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* – анафілактичні реакції; дуже рідко* – анафілактичний шок (включаючи реакції гіперчутливості з летальним наслідком).З боку метаболізму: дуже рідко – анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія, втрата/збільшення маси тіла, гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія; частота невідома* – синдром лізису пухлини.

З боку психіки: дуже рідко* – безсоння, депресія, тривожність, занепокоєння, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто – нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто – депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку, сенсорні порушення, сонливість; рідко* – моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів), полінейропатія, арефлексія, дискінезія, гіпорефлексія, невралгія, втрата чутливості, поступальне запаморочення, невропатичний біль, тремор; дуже рідко* – вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: часто – підвищена сльозоточивість, випадання волосся брів або вій; сухий кератокон’юнктивіт; нечасто – сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору, подразнення очей, біль в очах, зниження гостроти зору, кон’юнктивіт, свербіж очей, кератит; дуже рідко* – ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих; частота невідома* – макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у склистому тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* – біль у вухах, ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи:часто – брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто – застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко – серцева недостатність, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка; дуже рідко* – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія; частота невідома* – флебіт.

З боку судинної системи:дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто– вазодилатація (припливи); нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* – шок; частота невідома* – флебіт.

З боку дихальної системи:часто – носова кровотеча, біль у ділянці глотки-стравоходу, риніт, ринорея, продуктивний кашель, задишка напруги, закладеність пазух, зниження дихальних шумів, алергічний риніт, охриплість голосу, закладеність носа, сухість слизової оболонки носа, свистяче дихання; рідко* – інтерстиціальна пневмонія, дихальна недостатність, емболія легеневої артерії, фіброз легенів, інтерстиціальний пневмоніт, задишка, плевральний випіт; дуже рідко* – кашель, легенева гіпертензія.

З боку травного тракту: дуже часто –нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі, біль у верхній частині живота, біль внизу живота; часто – виразки у роті, мелена, здуття живота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, оральна гіпестезія, дисфагія, метеоризм, глосалгія; сухість у роті, біль у яснах, рідкі випорожнення, біль у порожнині рота, ректальна кровотеча; рідко* – обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* – мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко*– гепатомегалія, некроз печінки, печінкова енцефалопатія (зафіксовано випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин:дуже часто – алопеція; часто – транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри; сухість шкіри; акне; нечасто–зміна кольору нігтів; болючість нігтьового ложе; болючість шкіри; реакції фоточутливості; порушення пігментації; захворювання шкіри; підвищена пітливість; оніхомадезис; генералізовані висипання; дерматит; надмірне нічне потовиділення; вітиліго; гіпотрихоз; відчуття дискомфорту, пов’язане з нігтями; макулопапульозні висипання; пошкодження шкіри; набряклість обличчя; рідко* – свербіж; висипання; еритема; набряк; дуже рідко* – синдром Стівенса-Джонсона; епідермальний некроліз; мультиформна еритема; ексфоліативний дерматит; кропив'янка; оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт; частота невідома* – склеродермія.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кінцівках, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині, біль у грудній клітці, вітиліго, мʼязова слабкість, біль у шиї, у паху, спазми м’язів, кістково-м’язовий біль, дискомфорт у кінцівках; частота невідома* – системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, поліурія, нетримання сечі; рідко – ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – реакції у місці ін'єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритему, індурацію, слабкість, втрату кольору та набряк шкіри; випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри); рідко* – стомлюваність; гіпертермія; астенія, біль; набряк, включаючи периферичний набряк та набряк обличчя; запалення слизової оболонки; озноб; біль у грудях; грипоподібні захворювання; загальне нездужання; загальмованість.Лабораторніпоказники: часто – значне підвищення рівня ферментів печінки – аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази; зниження маси тіла, зниження гематокриту, зменшення кількості еритроцитів, підвищення температури тіла, збільшення гама-глутамілтрансферази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну, значне підвищення лактатдегідрогенази крові, значне підвищення глюкози крові, значне підвищення фосфору крові, зниження калію крові; рідко* – підвищення рівня креатиніну крові.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: гематома, місцева запальна реакція у раніше опроміненій ділянці тіла, радіаційний пневмоніт.

Опис деяких побічних реакцій

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих побічних реакцій відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм3) спостерігалася у 20% пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39% пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41% хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, – у 8% пацієнтів. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було зафіксовано три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (<50×109/л) – у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×109/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані. Анемія (Hb <11 г/дл) спостерігалася у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb <8 г/дл) – у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

Паклітаксел із цисплатином.

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були більшими при введенні паклітакселу у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85% пацієнтів, у 15% – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25% пацієнтів, у 3% – тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатіяможе розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорнасимптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, зафіксовано підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фазиIII лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були більшими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчі у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3‑годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вище при введенні паклітакселу в дозі 220мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500мг/м2), доксорубіцином (50мг/м2) і циклофосфамідом (500мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220мг/м2) і доксорубіцином (50мг/м2) були меншими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел зі трастузумабом.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче побічних реакцій (незалежно від їх причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% порівняно з 1%), інфекції (46% порівняно з 27%), озноб (42% порівняно з 4%), гарячка (47% порівняно з 23%), кашель (42% порівняно з 22%), висипання (39% порівняно з 18%), артралгія (37% порівняно з 21%), тахікардія (12% порівняно з 4%), діарея (45% порівняно з 30%), артеріальна гіпертензія (11% порівняно з 3%), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3%), випадкові травми (13% порівняно з 3%), безсоння (25% порівняно з 13%), риніт (22% порівняно з 5%), синусит (21% порівняно з 7%), реакції у місці ін’єкції (7% порівняно з 1%). Розбіжності у частоті деяких побічних реакцій можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом та трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частотасерйозних побічних реакцій при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел з доксорубіцином.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20%) спостерігалися у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, та у хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила <1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищими, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I‑II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III‑IV функціонального класу у 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.Побічні ефекти у хворих на СНІД зі саркомою Капоші.

За винятком побічних реакцій з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість побічних реакцій у пацієнтів зі саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними. Пригніченняфункції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Підчас першого курсу терапії спостерігалася тяжка нейтропенія (<0,5×109/л) . За весь період лікування була відзначена тяжка нейтропенія. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих і 30‑35 діб – у 8% хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов'язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у пацієнтів під час 1,3% курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було зафіксовано три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (<50×109/л) – у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×109/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов'язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані. Анемія (Hb <11г/дл) була зафіксована у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb <8г/дл) – у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Гепатобіліарні розлади : можливе підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено у пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Особливі групи пацієнтів.

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності.36 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С.

Несумісність.

Макроголгліцерол рицинолеат, який входить до складу лікарського засобу, може спричинити вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації макроголгліцеролу рицинолеату. Томуготувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг) або 50 мл (300 мг) у флаконі; по1флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Баварія, 82515, Німеччина.