ЗЕРБАКСА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕРБАКСА®

(ZERBAXA®)

Склад:

діючі речовини: цефтолозан і тазобактам;

1флакон містить цефтолозану 1г і тазобактаму 0,5г;

допоміжні речовини:натрію хлорид, L-аргінін, кислота лимонна безводна.

Лікарська формаПорошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Цефтолозан належить до класу цефалоспоринових антибіотиків. Цефтолозан чинить бактерицидну дію шляхом зв’язування з важливими пеніцилінзв’язуючими білками, що призводить до пригнічення синтезу стінки бактеріальної клітини та подальшої її загибелі.

Тазобактам - бета-лактамний антибіотик, структурно пов’язаний з пеніцилінами. Він є інгібітором багатьох бета-лактамаз молекулярного класу А, включаючи ферменти CTX-M, SHV і TEM.

Механізми резистентності

Механізми розвитку резистентності бактерій до цефтолозану/тазобактаму включають:

продукування бета-лактамаз, які можуть спричинити гідроліз цефтолозану і активність яких не гальмується тазобактамом; модифікацію пеніцилінзв’язуючих білків.

Тазобактам не пригнічує активність усіх ферментів класу А.

Крім того, тазобактам не пригнічує активність бета-лактамаз, таких як:

- ферменти типу AmpC (продукуються ентеробактеріями);

- карбапенемази на основі серину (наприклад карбапенемази, що продукуютьсяKlebsiella pneumoniae);

- метало-бета-лактамази (наприклад метало-бета-лактамаза Нью-Делі);

- бета-лактамази Емблера класу D (окса-карбапенемази).

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

На тваринних моделях було показано, що найкращим прогностичним фактором ефективності цефтолозану є тривалість періоду, протягом якого концентрація в плазмі крові перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію цефтолозану для даного мікроорганізму, що спричинив інфекцію.

Для тазобактаму показник фармакодинаміки, пов’язаний з ефективністю, визначали як відсоток інтервалу між введеннями, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину (% T > поріг). Цей інтервал, протягом якого концентрація тазобактаму в плазмі крові перевищує порогову величину, був визначений як параметр, який найкраще передбачає ефективність тазобактаму за даними моделей вin vitro таin vivo доклінічних дослідженнях.

Визначення границь чутливості

Європейським комітетом з перевірки чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені такі граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації:

* При застосуванні 1г цефтолозану/ 0,5г тазобактаму внутрішньовенно кожні 8годин.

** При застосуванні 2г цефтолозану/ 1г тазобактаму внутрішньовенно кожні 8годин.

Клінічна ефективність проти конкретних патогенних мікроорганізмів

Нижче наведено патогенні мікроорганізми, для яких була продемонстрована ефективність у клінічних дослідженнях для кожного показання та які проявляли чутливість до препарату Зербакса® в дослідженняхin vitro:

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Грампозитивні бактерії

Streptococcus anginosus

Streptococcus constellatus

Streptococcus salivarius

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит

Грамнегативні бактерії

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія

Грамнегативні бактерії

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Клінічна ефективність проти наведених нижче патогенних мікроорганізмів не була встановлена, але результати дослідженьin vitro дають змогу припустити, що вони можуть бути чутливими до лікарського засобу Зербакса® при відсутності набутих механізмів резистентності:

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia liquefacians

Результати дослідженьin vitro вказують на те, що наведені нижче види не є чутливими до цефтолозану/тазобактаму:

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Діти

Застосування препарату Зербакса® оцінювали у двох сліпих, рандомізованих, клінічних дослідженнях з активним контролем за участю педіатричних пацієнтів віком від народження (визначеного як > 32 тижнів вагітності та ≥ 7 днів постнатального періоду) до 18 років, одне з яких проводилося за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями (Зербакса® у комбінації з метронідазолом), а інше - за участю пацієнтів з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів і гострим пієлонефритом. Первинними цілями цих досліджень були оцінка безпеки застосування та переносимості цефтолозану/тазобактаму; ефективність була вторинною описовою кінцевою точкою. Пацієнти віком до 18 років з розрахунковою ШКФ < 50 мл/хв/1,73 м2 (оціненою за допомогою рівняння Bedside Schwartz) були виключені з цих клінічних досліджень. Крім того, дані щодо пацієнтів віком до 3 місяців з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями дуже обмежені (один пацієнт у групі застосування препарату Зербакса®). Клінічна частота одужання за TOC (test of cure - оцінка вилікуваності) у педіатричних пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями (модифікована популяція пацієнтів, які почалилікування (МІТТ)) становила 80,0% (56/70) при застосуванні препарату Зербакса® порівняно зі 100,0% (21/21) при застосуванні меропенему. Мікробіологічна ерадикація за ТОС у педіатричних пацієнтів з гострим пієлонефритом та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (модифікована популяція пацієнтів, які почалилікування, для мікробіологічної оцінки (mMITT)) становила 84,5% (60/71) при застосуванні препарату Зербакса® порівняно з 87,5% (21/24) при застосуванні меропенему.

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відклало зобов’язання надавати результати досліджень із застосуванням препарату Зербакса® для однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією (для отримання інформації про застосування в педіатрії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються приблизно пропорційно збільшенню дози при одноразовому введенні цефтолозану у діапазоні доз від 250мг до 3г та при одноразовому введенні тазобактаму у діапазоні доз від 500мг до 1,5г. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок ознаки помітного накопичення цефтолозану/ тазобактаму не спостерігалися після багаторазових 1-годинних внутрішньовенних інфузій 1г/0,5г цефтолозану/тазобактаму або 2г/1г цефтолозану/тазобактаму при їх проведенні через кожні 8годин протягом періоду до 10днів. Період напіввиведення (t½) цефтолозану або тазобактаму не залежить від дози.

Розподіл

Зв’язування цефтолозану і тазобактаму з білками плазми крові у людини є незначним (приблизно від 16% до 21% і 30% відповідно). У здорових дорослих чоловіків (n=51) після одноразового внутрішньовенного введення дози 1г/0,5г середній об’єм розподілу цефтолозану/тазобактаму (коефіцієнт варіації, %) після досягнення стаціонарного стану становив 13,5л (21%) і 18,2л (25%) відповідно для цефтолозану і тазобактаму, що відповідає об’єму позаклітинної рідини.

Після введення 2г/1г цефтолозану/тазобактаму або дози, розрахованої з урахуванням функції нирок, шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю 1година кожні 8годин дорослим пацієнтам зі штучною вентиляцією легень з підтвердженою або підозрюваною пневмонією (N=22) концентрації цефтолозану та тазобактаму в бронхоальвеолярній рідині легень були вищими за 8мкг/мл та 1мкг/мл відповідно протягом 100% інтервалу між введеннями. Співвідношення середніх значень AUC цефтолозану та тазобактаму в епітелію легень та вільної концентрації у плазмі крові становили приблизно 50% і 62% відповідно і були аналогічні таким значенням у здорових дорослих суб’єктів (приблизно 61% і 63% відповідно), які отримували 1г/0,5г цефтолозану/тазобактаму.

Біотрансформація

Цефтолозан виводиться разом із сечею у незміненій формі, і тому він не піддається метаболізму. Бета-лактамне кільце тазобактаму гідролізується з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту тазобактаму M1.

Виведення

Цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 виводяться нирками. У здорових дорослих добровольців чоловічої статі після одноразового внутрішньовенного введення цефтолозану/тазобактаму у дозі 1г/0,5г більше ніж 95% цефтолозану виводилося з сечею у незміненій формі. Більше 80% тазобактаму виводилося у вигляді початкової сполуки, а решта - як метаболіт тазобактаму M1. Після одноразового введення цефтолозану/тазобактаму нирковий кліренс цефтолозану (3,41-6,69л/год) був аналогічним кліренсу із плазми крові (4,10-6,73л/год) і не відрізнявся від швидкості клубочкової фільтрації для незв’язаної фракції, вказуючи на те, що цефтолозан виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Середній кінцевий період напіввиведення цефтолозану та тазобактаму у здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок становить приблизно 3години та 1годину відповідно.

Лінійність/нелінійність

Величини Cmax і AUC для цефтолозану/тазобактаму збільшуються пропорційно збільшенню дози. У здорових дорослих добровольців з нормальною функцією нирок після багаторазової внутрішньовенної інфузії цефтолозану/тазобактаму у дозах до 2,0г/1,0г через кожні 8годин протягом періоду до 10днів не відбувалося помітного збільшення концентрації цефтолозану/тазобактаму у плазмі крові. Період напіввиведення (t½) цефтолозану не залежить від дози.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Цефтолозан/тазобактам і метаболіт тазобактаму М1 виводяться нирками.

Дозу цефтолозану, нормалізовану за середнім геометричним значенням AUC, збільшували в 1,26раза, в 2,5раза і в 5разів дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступенів відповідно порівняно зі здоровими дорослими добровольцями з нормальною функцією нирок. Відповідну дозу тазобактаму, нормалізовану за середнім геометричним значенням AUC, збільшували приблизно в 1,3раза, в 2рази і в 4рази. Для підтримання системної дії на рівні такої у добровольців з нормальною нирковою функцією потрібне коригування дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, приблизно дві третини введеної дози цефтолозану/тазобактаму виводиться шляхом гемодіалізу. Рекомендована доза для дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями або ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (в тому числі гострим пієлонефритом) становить разову навантажувальну дозу 500мг/250мг цефтолозану/тазобактаму з подальшою підтримуючою дозою 100мг/50мг цефтолозану/тазобактаму, яку вводять кожні 8годин до кінця періоду лікування. Рекомендована доза для дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, з нозокоміальною пневмонією, в тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією, становить разову навантажувальну дозу 1,5г/0,75г цефтолозану/тазобактаму з подальшою підтримуючою дозою 300мг/150мг цефтолозану/тазобактаму, яку вводять кожні 8годин до кінця періоду лікування. При гемодіалізі дозу слід вводити відразу після завершення діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Збільшений нирковий кліренс

Після введення одноразової внутрішньовенної інфузії 2г/1г цефтолозану/тазобактаму протягом 1години тяжкохворим дорослим пацієнтам з кліренсом креатиніну, що перевищує або дорівнює 180мл/хв (N=10), середні значення кінцевого періоду напіввиведення цефтолозану і тазобактаму становили 2,6години і 1,5години відповідно. Концентрації вільного цефтолозану в плазмі крові перевищували 8 мкг/мл протягом 70% 8-годинного періоду; концентрації вільного тазобактаму перевищували 1 мкг/мл протягом 60% 8-годинного періоду. Не рекомендується коригувати дозу цефтолозану/тазобактаму при нозокоміальній пневмонії, в тому числі ШВЛ-асоційованій пневмонії, дорослим пацієнтам зі збільшеним нирковим кліренсом.

Порушення функції печінки

Оскільки цефтолозан/тазобактам не піддається метаболізму в печінці, не очікується впливу порушеної функції печінки на системний кліренс цефтолозану/тазобактаму. Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози цефтолозану/тазобактаму не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в експозиції залежно від віку пацієнта. Не рекомендується коригувати дозу цефтолозану/тазобактаму з огляду лише на вік пацієнта.

Діти

Рекомендації щодо дозування препарату Зербакса® для педіатричних пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефритом, наведено у таблиці 3 у розділі «Спосіб застосування та дози».

Фармакокінетику цефтолозану та тазобактаму у педіатричних пацієнтів (віком до 18 років) оцінювали в одному дослідженні фази 1 (при підтвердженій або підозрюваній грамнегативній інфекції) та двох дослідженнях фази 2 (при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях та при ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефриті). Дані цих трьох досліджень були об’єднані. Проведено популяційне фармакокінетичне моделювання для оцінки індивідуальних значень AUC та Cmax у рівноважному стані в популяції дітей, а також для здійснення симуляцій з метою оцінки ймовірності досягнення цільового значення ФK/ФД.

Індивідуальні значення AUC та Cmax у рівноважному стані для цефтолозану та тазобактаму у педіатричних пацієнтів віком від 2 до 18 років з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями або ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів були загалом подібними до таких у дорослих. Існує обмежений досвід застосування цефтолозану та тазобактаму дітям віком до 2 років. Рекомендовані режими дозування для цих педіатричних пацієнтів базувалися на імітаційних моделях, проведених з використанням популяційних фармакокінетичних моделей. Не очікується клінічно значущих відмінностей між рівноважними значеннями AUC та Cmax у дітей віком до 2років та дітей старшого віку і дорослих.

Недостатньо клінічних фармакокінетичних даних, отриманих у педіатричних пацієнтів з розрахунковою ШКФ ≤ 50 мл/хв/1,73 м2 з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями або ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, щоб рекомендувати режим дозування для педіатричних пацієнтів з розрахунковою ШКФ ≤ 50 мл/хв/1,73 м2.

Стать

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в AUC цефтолозану і тазобактаму. Не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта.

Етнічна приналежність

У фармакокінетичному аналізі цефтолозану/тазобактаму за участю різних популяцій не спостерігалося клінічно значущих відмінностей в AUC цефтолозану і тазобактаму у європейців в порівнянні з іншими етнічними групами. Не рекомендується коригувати дозу препарату залежно від расової приналежності пацієнта.

Доклінічні дані з безпеки

При проведенні доклінічних досліджень не було виявлено загроз для людини, про що свідчать результати стандартних досліджень з фармакологічної безпеки, досліджень токсичності при багаторазовому введенні дорослим та молодим тваринам або досліджень генотоксичності. Дослідження канцерогенності цефтолозану/тазобактаму не проводилися.

У доклінічних дослідженнях побічні ефекти спостерігалися лише при концентраціях, які значно перевищували максимальну концентрацію у людини, і тому такі ефекти не мають суттєвого значення для клінічного застосування препарату.

Побічні реакції, які не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але які виникали у тварин при концентраціях, аналогічних клінічному системному впливу, та які можуть мати значення для клінічного застосування, були такими: введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального рефлексу переляку у новонароджених щурят чоловічої статі на 60-йдень після народження при введенні матерям дози 300 і 1000мг/кг на добу. Введення щурам дози 300мг/кг на добу супроводжувалося збільшенням концентрації цефтолозану в плазмі (величина AUC), яка приблизно відповідає величині AUC цефтолозану в плазмі крові людини при введенні найвищої рекомендованої терапевтичної дози 2г кожні 8годин.

У щурів після внутрішньоочеревинного введення тазобактаму разом із ознаками токсичного впливу на організм матері відмічалися порушення розвитку у пери- або постнатальний період (зменшення маси щурят, збільшення частоти мертвонароджуваності, збільшення смертності щурят).

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Зербакса® показаний для лікування нижчезазначених інфекцій у дорослих та дітей (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»):

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»);

- гострий пієлонефрит;

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Зербакса® також показаний для лікування нижчезазначеної інфекції у дорослих пацієнтів (віком від 18 років) (див. розділ «Фармакодинаміка»):

- нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія.

Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних препаратів.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин;

- підвищена чутливість до будь-якого антибіотика цефалоспоринового ряду;

- тяжка алергічна реакція (наприклад анафілактична реакція, тяжкі шкірні реакції) до бета-лактамних антибіотиків будь-якого іншого ряду (наприклад до пеніцилінів або карбапенемів).

Особливі заходи безпеки

Вміст одного флакона призначений тільки для одноразового використання.

При приготуванні інфузійного розчину слід дотримуватись правил асептики.

Лікарський засіб Зербакса® не можна pозводити іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені в цьому розділі.

Приготування доз для введення

У флакон з порошком для приготування концентрату для інфузійного розчину додають 10мл води для ін’єкцій або 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій; після відновлення розчину флакон слід обережно струсити для розчинення порошку. Кінцевий об’єм становить приблизно 11,4мл. Концентрація цього розчину становить приблизно 132мг/мл (88мг/мл для цефтолозану і 44мг/мл для тазобактаму).

УВАГА:

Відновлений розчин не призначений ДЛЯ безпосереднього введення.

Розчин для інфузії Зербакса® повинен бути прозорим і безбарвним або світло-жовтим.

Зміна кольору в межах цього діапазону не впливає на активність препарату.

Для отримання інформації стосовно рекомендованих схем дозування лікарського засобу Зербакса® залежно від показань і функції нирок див. розділ «Спосіб застосування та дози». Нижче наведено інструкції з приготування кожної дози.

Інструкція з приготування доз для дорослих в ІНФУЗІЙНОМУ МІШКУ

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 2г/1г: за допомогою шприца забрати із двох флаконів весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11,4мл у флаконі) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 1,5г/0,75г: за допомогою шприца забрати із одного флакона весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11,4мл) і 5,7мл з другого флакона і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму1г/0,5г: за допомогою шприца забрати із флакона весь об’єм відновленого розчину (приблизно 11,4мл) і перенести його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 500мг/250мг: набрати із флакона 5,7мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5 % розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 300мг/150мг: набрати із флакона 3,5мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 250мг/125мг: набрати із флакона 2,9мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Приготування дози цефтолозану/тазобактаму 100мг/50мг: набрати із флакона 1,2мл відновленого розчину і додати його в інфузійний мішок, в якому міститься 100мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) або 5% розчину глюкози для ін’єкцій.

Інструкція з приготування доз для дітей в ІНФУЗІЙНОМУ МІШКУ або в ІНФУЗОМАТІ

Примітка. Процедура, наведена нижче, описує етапи приготування 100 мл вихідного розчину з кінцевою концентрацією 10 мг/мл цефтолозану / 5 мг/мл тазобактаму. Об’єм цього вихідного розчину, який необхідно ввести пацієнту дитячого віку, базуватиметься на розрахунку відповідної дози залежно від маси тіла пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Наведено детальні кроки та розрахунки.

1. Приготування вихідного розчину (100 мл 10 мг/мл цефтолозану / 5 мг/мл тазобактаму): Витягніть увесь вміст (приблизно 11,4 мл) відновленого розчину, використовуючи шприц, і додайте його до інфузійного мішка, який містить 89 мл 0,9 % хлориду натрію для ін’єкцій (нормальний фізіологічний розчин) або 5 % глюкози для ін’єкцій.

2. Приготування необхідного об’єму вихідного розчину для інфузії:

а. Розрахувати відповідну кількість препарату Зербакса® (у міліграмах) для введення необхідної дози пацієнту дитячого віку. Відповідно до цієї дози в міліграмах розрахувати потрібний об’єм вихідного розчину 10 мг/мл цефтолозану / 5 мг/мл тазобактаму, який необхідно ввести. Для підтвердження розрахунків зверніться до таблиці 1 нижче. Зверніть увагу, що таблиця НЕ включає всі можливі розраховані дози, але може бути використана для визначення приблизного об’єму для перевірки розрахунків.

б. Перенести розрахований об’єм вихідного розчину в інфузійний мішок або інфузомат відповідного розміру. Значення, наведені в таблиці 1, є приблизними, і для менших об’ємів може бути потрібне округлення до найближчої поділки шприца відповідного розміру.

Таблиця 1. Приготування препарату Зербакса® для пацієнтів дитячого віку (від народження* до 18 років) зі 100 мл вихідного розчину цефтолозану 10 мг/мл / тазобактаму 5 мг/мл

* Визначається як > 32 тижнів вагітності та ≥ 7 днів постнатального періоду.

** Дітям з масою тіла > 50 кг та розрахунковою ШКФ > 50 мл/хв/1,73 м2 не слід перевищувати максимальну дозу 1 г цефтолозану/ 0,5 г тазобактаму.

Один з активних інгредієнтів, цефтолозан, може мати шкідливий вплив, якщо він потрапляє у водне середовище. Невикористаний лікарський засіб не слід викидати у стічні води. Всі залишки лікарського препарату або відпрацьовані матеріали потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог. Ці заходи допоможуть захистити довкілля.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На підставі результатів проведених досліджень в умовахin vitro таin vivo не виникають значні лікарські взаємодії між цефтолозаном/тазобактамом і препаратами, які є субстратами, інгібіторами та індукторами ферментів цитохрому P450.

У дослідженнях в умовахin vitro було показано, що цефтолозан, тазобактам і метаболіт тазобактаму M1 в терапевтичних концентраціях у плазмі не гальмували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не індукували активність ізоферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4.

У дослідженнях в умовахin vitro цефтолозан і тазобактам в терапевтичних концентраціях у плазмі не були субстратами для P-глікопротеїну (P-gp) або білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а тазобактам не був субстратом для органічного катіонного транспортера-2 (OCT2). Дані, отримані у дослідженнях в умовахin vitro, вказують на те, що цефтолозан не пригнічує P-gp, BCRP, транспортні поліпептиди органічних аніонів OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, білок множинної лікарської резистентності (MRP), білок-переносник солей жовчних кислот (BSEP), транспортери органічних аніонів людини OAT1, OAT3, білки екструзії лікарських засобів і токсинів MATE1 або MATE2-К в умовахin vitro в терапевтичних концентраціях у плазмі. Дані, отримані у дослідженнях в умовахin vitro, вказують на те, що ані тазобактам, ані метаболіт тазобактаму M1 у терапевтичних концентраціях у плазмі не пригнічують активність транспортерів P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 або BSEP.

Тазобактам є субстратом для OAT1 і OAT3. У дослідженняхin vitro тазобактам пригнічував активність транспортерів OAT1 і OAT3 людини при величинах IC50 відповідно 118 і 147мкг/мл. У клінічному дослідженні сумісне введення цефтолозану/тазобактаму з фуросемідом, який є субстратом для OAT1 і OAT3, не призводило до значного збільшення системної дії фуросеміду в плазмі крові (середнє геометричне співвідношення становить 0,83 і 0,87 відповідно для Cmax і АUC). Проте активні речовини, які пригнічують активність OAT1 або OAT3 (наприклад пробенецид), можуть збільшити концентрацію тазобактаму в плазмі.

Особливості застосування

Алергічні реакції

Можуть виникати серйозні та іноді летальні реакції гіперчутливості (анафілактичні реакції) (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Якщо під час лікування цефтолозаном/тазобактамом виникає тяжка алергічна реакція, то застосування цього лікарського засобу потрібно припинити і вжити відповідних заходів.

У пацієнтів, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефалоспорини, пеніциліни або інші бета-лактамні антибіотики, також можливі алергічні реакції на цефтолозан/тазобактам.

Цефтолозан/тазобактам протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні реакції на цефтолозан, тазобактам або цефалоспорини (див. розділ «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактам також протипоказаний пацієнтам, у яких раніше виникали серйозні алергічні реакції (такі як анафілактична реакція, тяжка шкірна реакція) на бета-лактамний антибіотик будь-якого іншого ряду (наприклад пеніциліни або карбапенеми) (див. розділ «Протипоказання»).

Цефтолозан/тазобактам слід застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких раніше виникали алергічні реакції будь-якого іншого типу на пеніцилін або інші бета-лактамні антибіотики.

Вплив на функцію нирок

У дорослих пацієнтів, які отримують цефтолозан/тазобактам, відмічалося зниження функції нирок.

Порушення функції нирок

Дозу цефтолозану/тазобактаму потрібно коригувати залежно від функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця4).

У клінічних випробуваннях за участю пацієнтів із ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, у тому числі з пієлонефритом, у дорослих пацієнтів з помірним порушенням функції нирок ефективність цефтолозану/тазобактаму була меншою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією або із незначним порушенням функції нирок на початку дослідження. За станом пацієнтів з порушенням функції нирок на початку лікування потрібно здійснювати часте спостереження для виявлення будь-яких змін функції нирок під час лікування. У разі необхідності таким пацієнтам потрібно коригувати дози цефтолозану/тазобактаму.

Обмеження клінічних даних

У клінічні випробування не включали пацієнтів з ослабленим імунітетом, пацієнтів із тяжкою нейтропенією та пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.

Ускладнені внутрішньочеревні інфекції

У дослідженні за участю дорослих пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями найчастішим діагнозом була перфорація апендикса або періапендикулярний абсцес (420 з 970 [43,3%] пацієнтів). Із цих 420 пацієнтів у 137 (32,6%) осіб на початку лікування відмічався генералізований перитоніт. У цьому дослідженні приблизно 82% усіх пацієнтів мали <10балів за APACHE II (шкала для оцінки гострих і хронічних функціональних змін II), а у 2,3% пацієнтів на початку дослідження відмічалася бактеріємія. Із пацієнтів, яким провели клінічну оцінку, показники клінічної ефективності лікування цефтолозаном/тазобактамом становили 95,9% у 293пацієнтів віком до 65років і 87,8% у 82пацієнтів віком від 65років.

Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів

Дані про клінічну ефективність застосування препарату дорослим пацієнтам з ускладненою інфекцією нижніх сечовивідних шляхів є недостатніми. У рандомізованому дослідженні, контрольованому за допомогою активного препарату, у 18,2% (126 з 693пацієнтів), яким провели мікробіологічну оцінку, відмічалася ускладнена інфекція нижніх сечовивідних шляхів, включаючи 60 зі 126пацієнтів, яким провели лікування цефтолозаном/тазобактамом. У 1 з цих 60пацієнтів на початку лікування була бактеріємія.

Діарея, асоційована зClostridium difficile

При застосуванні цефтолозану/тазобактаму повідомляли про випадки розвитку коліту, пов’язаного із застосуванням антибактеріальних препаратів, і псевдомембранозного коліту (див. розділ «Побічні реакції»). Ступінь таких інфекцій може коливатись від слабкої до загрозливої для життя. Тому важливо враховувати цей діагноз, якщо у пацієнта з’явилася діарея під час або після введення цефтолозану/тазобактаму. За таких обставин слід розглянути можливість припинення лікування цефтолозаном/тазобактамом та вжити підтримуючих заходів разом із проведенням специфічного лікування протиClostridium difficile

Нечутливі мікроорганізми

Застосування цефтолозану/тазобактаму може сприяти надмірному росту нечутливих мікроорганізмів. Якщо під час або після лікування виникне суперінфекція, то потрібно вжити відповідних заходів.

Цефтолозан/тазобактам не активний проти бактерій, що продукують ферменти бета-лактамази, які здатні розщеплювати цефтолозан та не пригнічуються тазобактамом як компонентом лікарського засобу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Прямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) на сероконверсію та потенційний ризик розвитку гемолітичної анемії

Під час лікування цефтолозаном/тазобактамом можливий позитивний результат прямого антиглобулінового тесту (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях у пацієнтів, у яких під час лікування з’явився позитивний результат прямого антиглобулінового тесту, не відмічалось ознак гемолізу.

Вміст натрію

В одному флаконі цефтолозану/тазобактаму міститься 230мг натрію, що становить 11,5% денної максимальної дози натрію для дорослого, яка дорівнює 2г згідно з рекомендаціями ВООЗ. Після додавання у флакон з порошком 10мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій (фізіологічний розчин) флакон містить 265мг натрію, що становить 13,3% денної максимальної дози натрію для дорослого, яка дорівнює 2г згідно з рекомендаціями ВООЗ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування цефтолозану/тазобактаму вагітним жінкам відсутні. Тазобактам проникає через плаценту. Здатність цефтолозану проникати через плаценту залишається не з’ясованою.

В експериментах на тваринах був продемонстрований токсичний вплив тазобактаму на репродуктивну функцію, але ознаки тератогенної активності не відмічались. В експериментах на мишах та щурах після введення цефтолозану не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності або тератогенності. Введення цефтолозану щурам під час вагітності та лактації супроводжувалося зниженням аудіального рефлексу переляку у новонароджених тварин чоловічої статі на 60-йдень після народження.

Препарат Зербакса® можна застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для вагітної і плода.

Грудне вигодовування

Здатність цефтолозану і тазобактаму виділятися разом з грудним молоком жінок залишається невідомою. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення/утримання від лікування препаратом Зербакса® потрібно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі такого лікування для жінки.

Фертильність

Вплив цефтолозану та тазобактаму на фертильність людини не вивчали. В експериментах на щурах не виявлено впливу на фертильність і спаровування після внутрішньочеревного введення тазобактаму або внутрішньовенного введення цефтолозану.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зербакса® може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Після введення препарату Зербакса® можливе запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендовані дози для внутрішньовенного введення дорослим пацієнтам з кліренсом креатиніну >50мл/хв наведено в таблиці2 за типом інфекції.

Таблиця2. Доза лікарського засобу Зербакса® для внутрішньовенного введення дорослим пацієнтам (віком від 18 років) з кліренсом креатиніну* >50 мл/хв залежно від типу інфекції

* Кліренс креатиніну оцінювали за формулою Кокрофта - Голта.

** При підозрі на інфекцію, викликану анаеробними збудниками, препарат застосовують у комбінації з метронідазолом.

*** Застосовувати в комбінації з антибактеріальним препаратом, ефективним відносно грампозитивних патогенних мікроорганізмів, якщо підтверджено або є підозра, що дані мікроорганізми є збудниками інфекційного процесу.

Рекомендований режим введення внутрішньовенних доз для педіатричних пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) > 50 мл/хв/1,73 м2 наведено за типом інфекції у таблиці 3.

Таблиця 3. Внутрішньовенна доза препарату Зербакса® за типом інфекції для педіатричних пацієнтів (віком від народження* до 18 років) з розрахунковою ШКФ** > 50 мл/хв/1,73 м2

* Визначається як > 32 тижнів вагітності та ≥ 7 днів постнатального періоду.

** Показник ШКФ, розрахований за допомогою рівняння Bedside Schwartz.

*** Застосовувати у комбінації з метронідазолом при підозрі на анаеробні збудники.

**** Дітям з масою тіла > 50 кг не слід перевищувати максимальну дозу 1 г цефтолозану/ 0,5 г тазобактаму.

***** Загальна тривалість терапії може включати внутрішньовенну терапію препаратом Зербакса® з подальшим переходом на відповідний пероральний антибактеріальний препарат.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Для літніх пацієнтів не потрібно коригувати дозу лише на підставі віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із незначним порушенням функції нирок (розрахований кліренс креатиніну >50мл/хв) не потрібно коригувати дозу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Для дорослих пацієнтів з помірним або значним порушенням функції нирок, а також для дорослих пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, дозу потрібно коригувати, як зазначено у таблиці4 (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

Таблиця4. Рекомендована схема дозування препарату Зербакса® для внутрішньовенного введення дорослим пацієнтам (віком від 18 років) з кліренсом креатиніну* ≤50 мл/хв

* Кліренс креатиніну визначається за формулою Кокрофта - Голта.

** Всі дози препарату Зербакса® вводять внутрішньовенно протягом 1години, і така тривалість введення рекомендується при всіх показаннях. При визначенні тривалості лікування слід виконувати рекомендації, наведені в таблиці2.

Недостатньо інформації для того, щоб рекомендувати режим дозування для пацієнтів дитячого віку з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова ШКФ ≤ 50 мл/хв/1,73 м2) або термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки не потрібно проводити коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб введення

Препарат Зербакса® вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

Тривалість інфузії для всіх доз лікарського засобу Зербакса® становить 1годину.

Заходи, яких необхідно вжити перед приготуванням розчину або введенням препарату.

Інструкції для відновлення розчину та розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Безпека та ефективність застосування цефтолозану/тазобактаму дітям і підліткам (віком до 18років) не встановлені для лікування нозокоміальної пневмонії, у тому числі ШВЛ-асоційованої пневмонії (див. розділ «Показання»).

Передозування.

Випадки передозування препаратом Зербакса® не відмічалися. Найвища одноразова доза лікарського засобу Зербакса®, яку використовували під час клінічних випробувань, становила 3г/1,5г цефтолозану/тазобактаму при введенні здоровим добровольцям.

У разі передозування введення препарату Зербакса® слід припинити та провести загальне підтримуюче лікування. Зербакса® може виводитися за допомогою гемодіалізу. Під час діалізу виводилося приблизно 66% цефтолозану, 56% тазобактаму і 51% метаболіту тазобактаму М1.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Дію препарату Зербакса® оцінювали у клінічних дослідженнях ІІІ фази, контрольованих за допомогою препарату порівняння, при ускладнених внутрішньочеревних інфекціях та ускладнених інфекціях сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит) у дорослих пацієнтів.

Найчастішими побічними реакціями (≥3% в об’єднаних дослідженнях ІІІ фази із залученням пацієнтів із ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефритом), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були нудота, головний біль, запор, діарея та підвищення температури тіла, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Лікарський засіб Зербакса® вивчали в клінічному дослідженні ІІІфази з контролем за препаратом порівняння у дорослих пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 5% в дослідженнях ІІІ фази із залученням пацієнтів із нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією), які виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Зербакса®, були діарея, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, і ці реакції, як правило, мали незначний або помірний ступінь тяжкості.

Перелік побічних реакцій у табличному форматі

У ході клінічних випробувань препарату Зербакса® у дорослих пацієнтів були виявлені побічні реакції, що наводяться нижче. Побічні реакції розподілені відповідно до системно-органної класифікації згідно з медичним словником для регуляторної діяльності (MedDRA) та частоти. Класифікацію частоти проводили за такими стандартними категоріями: часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) (див. таблицю5).

Таблиця5. Побічні реакції, виявлені в ході клінічних випробувань цефтолозану/тазобактаму у дорослих пацієнтів

1 Виникають при застосуванні препарату Зербакса® (1г/0,5г внутрішньовенно кожні 8годин) для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій, гострого пієлонефриту та ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів протягом періоду до 14днів.

2 Виникають при застосуванні препарату Зербакса® (2г/1г внутрішньовенно кожні 8годин) для лікування нозокоміальної пневмонії, у тому числі ШВЛ-асоційованої пневмонії, протягом періоду до 14днів.

3 Виникають при всіх показаннях до застосування: ускладнені інтраабдомінальні інфекції, гострий пієлонефрит, ускладнені інфекції сечовивідних шляхів та нозокоміальна пневмонія, у тому числі ШВЛ-асоційована пневмонія.

Діти

Оцінка безпеки застосування дітям віком від народження до 18 років ґрунтується на даних про безпеку, отриманих в двох дослідженнях, в яких 70 пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та 100 пацієнтів з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (у тому числі гострим пієлонефритом) отримували препарат Зербакса®. Загалом профіль безпеки у цих 170дітей був подібним до профілю, який спостерігався у дорослих з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів (у тому числі гострим пієлонефритом). У популяції пацієнтів дитячого віку спостерігалися три додаткові побічні реакції: нейтропенія, підвищення апетиту та дисгевзія (про всі повідомлялося часто). Найчастішими побічними реакціями (≥ 2 % в об’єднаних педіатричних дослідженнях фази 2), що виникали у пацієнтів, які отримували препарат Зербакса®, були діарея, підвищення рівня аланінамінотрансферази та підвищення рівня аспартатамінотрансферази. Дані щодо безпеки застосування пацієнтам віком до 3 місяців з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями обмежені.

Опис окремих побічних реакцій

Лабораторні тести

При застосуванні препарату Зербакса® можливий позитивний результат прямого тесту Кумбса. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 0,2% у пацієнтів, яким застосовували препарат Зербакса®, і 0% у дорослих пацієнтів, які отримували препарат порівняння, в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями та інфекціями сечовивідних шляхів. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 31,2% у пацієнтів, які отримували препарат Зербакса®, і 3,6% у пацієнтів, які отримували меропенем, у клінічному дослідженні за участю дорослих пацієнтів із нозокоміальною пневмонією, у тому числі ШВЛ-асоційованою пневмонією. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 45,3 % у пацієнтів, які отримували препарат Зербакса®, і 33,3 % у пацієнтів, які отримували меропенем, у клінічному випробуванні за участю дітей з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями. Частота сероконверсії за позитивними результатами прямого тесту Кумбса становила 29,7 % у пацієнтів, які отримували препарат Зербакса®, і 8,7 % у пацієнтів, які отримували меропенем, у клінічному випробуванні за участю дітей з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів. У клінічних дослідженнях не було виявлено ознак гемолізу у пацієнтів з позитивним результатом прямого тесту Кумбса в будь-якій групі лікування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.3роки.

Після відновлення та розведення розчин, готовий до використання, зберігає хімічну та фізичну стабільність 24 години при кімнатній температурі або 4дні при температурі від 2 до 8°C. Цей лікарський засіб є чутливим до дії світла, і тому, якщо препарат не зберігається в заводській упаковці, то його потрібно захищати від дії світла.

З мікробіологічної точки зору цей лікарський засіб слід використати негайно після відновлення розчину. Якщо розчин не використовується відразу, то відповідальність за термін і умови зберігання перед використанням несе користувач, що, як правило, не повинно перевищувати 24годин при температурі від 2 до 8°C, за винятком випадків, коли відновлення/розведення розчину було проведено при контрольованих та затверджених асептичних умовах.

Умови зберігання.Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8°С.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Умови зберігання відновленого та розведеного розчину лікарського препарату див. у розділі «Термін придатності».

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком тих, які згадуються у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка.Порошок у флаконі об’ємом 20мл; по 10флаконів в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

ФАРЕВА Мірабель, Франція/

FAREVA Mirabel, France.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ру де Марса, Ріом 63963 Клермон-Ферран Седекс 9, Франція/

Route de Marsat, Riom 63963 Clermont-Ferrand Cedex 9, France.