ПАКЛІТАКСЕЛ АКТАВІС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПАКЛІТАКСЕЛ АКТАВІС

(PACLITAXEL ACTAVIS)

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини:кислота лимонна безводна, олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:прозорий, злегка в’язкий розчин, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Паклітаксел є інгібітором утворення мікротрубочок, який сприяє складанню мікротрубочок з димерів тубуліну та стабілізує їх шляхом попередження деполімеризації. Унаслідок цього порушується нормальний процес динамічної реорганізації мікротрубочкових мереж, важливий для клітинних функцій на етапі мітозу. Окрім цього, паклітаксел порушує порядок розміщення мікротрубочок або зв’язує їх упродовж клітинного циклу, формуючи зних множинні «зірки» під час мітозу.

Фармакокінетика

Концентрація паклітакселу у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату у дозах 135 і 175 мг/м2 протягом 3 і 24 годин. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24 л/год/м2; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м2, що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв’язування з тканинами.

Протягом тригодинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30% (від 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові підвищувалася і AUC збільшувалася відповідно на75% і 81%.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При чисельних курсах лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається.

Дослідженняin vitro показують, що 89-98% препарату знаходяться у зв’язаному стані. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату з сечею змінюється з 1,3% до 12,6% від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Основним механізмом метаболізму паклітакселу є метаболізм у печінці і виділення з жовчю. Вплив порушень функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після тригодинного вливання не досліджувався.

Клінічні характеристики

Показання.

·Рак яєчників:

- препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;

- препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

·Рак молочної залози:

- ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

- первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози укомбінації з антрациклінами, або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

- монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

·Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

·Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД(у хворих на СНІД у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

Протипоказання.

- Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якого іншого компонента лікарського препарату (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).

- Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів <1,5´109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1´109/л), тромбоцитопенія (<100х109/л).

- Тяжкі порушення функції печінки.

- Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

Особливі заходи безпеки

Інструкції медичному персоналу.

При роботі з Паклітакселом Актавіс, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами. Приготуванням розчинів для інфузій має займатися підготовлений персонал успеціально відведеній зоні з додержанням усіх правил асептики. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

При зберіганні закритих флаконів в холодильнику або в замороженому стані можливе випадання осаду, що розчиняється після незначного струшування або без нього при нагріванні до кімнатної температури. Це не впливає на якість препарату. Якщо розчин залишається каламутним або в разі виявлення нерозчиненого осаду такі флакони підлягають утилізації.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищувати згідно з установленою процедурою утилізації відходів, що містять цитотоксичні речовини.

Приготування інфузійних розчинів для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел Актавіс необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9%розчином хлориду натрію, 5%розчином глюкози або 5%розчином глюкози у 0,9%розчині хлориду натрію або 5%розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2мг/мл.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор <0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DЕНР) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи зполіетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DЕНР.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як іпри монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через24години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYР3А4 цитохромуР450.

Клінічні дослідження продемонстрували, що СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу на 6α-гідроксипаклітаксел є основним шляхом метаболізму препарату у людини. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітору СYР3А4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Додаткова інформація про потенційну взаємодію паклітакселу з субстратами/інгібіторами СYР3А4 обмежена. Необхідна обережність при одночасному застосуванні паклітакселу злікарськими засобами, що здатні виступати інгібіторами СYР2С8 або СYР3А4 (наприклад кетоконазолом та іншими протигрибковими похідними імідазолу, еритроміцином, флуоксетином, гемфіброзилом, клопідогрелем, циметидином, ритонавіром, саквінавіром, індинавіром та нелфінавіром) оскільки токсичний вплив паклітакселу може зростати через підвищення його експозиції. Одночасне застосування лікарського засобу з індукторами ізоферментів СYР2С8 або СYР3А4 (наприклад рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, ефавірензом, невірапіном) не рекомендоване через можливість зменшення ефективності паклітакселу внаслідок зниження його експозиції.

Дослідження за участю хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

Особливості застосування.

Лікування паклітакселом необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу, з метою попередження тяжких реакцій гіперчутливості, пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом зцисплатином Паклітаксел Актавіс слід вводити до цисплатину.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1% хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Імовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. Увипадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним, дозолімітуючим ефектом. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не рідше двох разів на тиждень.

Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥1,5×109/л (≥1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів - до рівня ≥100×109/л
(≥75×109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих зі саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF).

Пацієнтам, у яких під час курсу лікування паклітакселом спостерігається тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <0,5×109/л протягом 7діб і більше) або нейтропенічний сепсис, дозу паклітакселу, що застосовується в наступних курсах лікування, зменшують (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі порушення функції печінки

Паклітаксел не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресія ІІІ-ІV ступеня.

Немає ніяких доказів того, що при введенні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня підвищується його токсичність. При тривалішому введенні паклітакселу пацієнтам з порушенням функції печінки помірного та тяжкого ступеня відзначалося посилення мієлосупресії. Стан пацієнтів слід уважно контролювати щодо розвитку тяжкої мієлосупресії (див. «Спосіб застосування та дози»). Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із тяжким холестазом. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Тяжкі порушення провідності серцявідзначалися рідко при застосуванні паклітакселу увигляді монотерапії. При появі тяжких порушень провідності серця під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, гіпертензії і брадикардії. Зазвичай у пацієнтів немає скарг і в цілому такі стани не потребують лікування. Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом упацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Якщо паклітаксел застосовувати у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворим, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування необхідно проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, загальний огляд, ЕКГ і ЕхоКГ дослідження та/або MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю функції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважити потенційну користь від продовження лікування іризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1-2 курси). Більш детальніше див. інструкції трастузумабу або доксорубіцину.

Хочапериферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу лікарського засобу Паклітаксел Актавіс рекомендується зменшити на 20% (у хворих на саркому Капоші — на 25%). У пацієнтів знедрібноклітинним раком легенів або раком яєчників, які отримували лікування першої лінії, при застосуванні паклітакселу у вигляді тригодинної інфузії у комбінації з цисплатином тяжка нейротоксичність спостерігалася частіше порівняно з окремим застосуванням паклітакселу та циклофосфаміну, з наступним застосуванням цисплатину.

Слід уникативнутрішньоартеріального введення паклітакселу, оскільки в дослідженнях місцевої переносимості у тварин після внутрішньоартеріального введення спостерігалися тяжкі тканинні реакції.

Інтерстиціальний пневмоніт

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї упроцесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Гормональна контрацепція заборонена у випадку HR+ пухлин.

Тяжкий мукозит

У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25%.

Допоміжні речовини

Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може спричинити тяжкі алергічні реакції.

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші можливі ефекти.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Належна інформація щодо лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Встановлено, що паклітаксел проявляє ембріотоксичність і фетотоксичність в експериментах на кролях. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід при застосуванні вагітними. Тому його не слід призначати у період вагітності, за винятком нагальної потреби. Жінкам репродуктивного віку, що лікуються паклітакселом, слід рекомендувати уникати вагітності та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Жінки та чоловіки репродуктивного віку та/або їх партнери повинні користуватися засобами контрацепції впродовж щонайменше 6 місяців після лікування паклітакселом.

Годування груддю. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Слід припинити годування груддю на період лікування паклітакселом.

Фертильність. Встановлено, що паклітаксел знижує фертильність у щурів.

Пацієнти чоловічої статі повинні звернутись за консультацією стосовно кріоконсервації сперми до початку лікування паклітакселом через ризик безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не зареєстровано повідомлень про те, що паклітаксел впливає на швидкість реакції. Однак необхідно враховувати, що Паклітаксел містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування Паклітакселом Актавіс усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами
Н2-рецепторів за такою схемою:

Таблиця 1.

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно крапельно за допомогою інфузійних систем з вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤0,22мкм.

Як препарат першої лінії раку яєчників.

Рекомендована комбінована схема паклітакселу і цисплатинуВідповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози Паклітаксел Актавіс:

— паклітаксел у дозі 175мг/м2 поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75мг/м2. Інтервал між курсами лікування -3 тижні;

— паклітаксел у дозі 135мг/м2 поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75мг/м2. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Як препарат другої лінії раку яєчників. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі
175мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, з інтервалом 3 тижні між курсами лікування.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі
175мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, з інтервалом 3 тижні в ході 4 курсів лікування після лікування AЦ.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При застосуванні у комбінації здоксорубіцином (50мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу - 220мг/м2 поверхні тіла, вводити шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу - 175мг/м2 - вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 3 години. Інтервал між курсами -
3тижні. Інфузію паклітакселу можна розпочинати через добу після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення трастузумабу переносилось добре (детальніше див. інструкцію трастузумабу).

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, потім — застосовувати цисплатин у дозі 80мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3тижні.

Хіміотерапія саркоми Капошіухворих на СНІД. Рекомендована доза препарату становить 100мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥1,5×109/л (≥1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів до рівня ≥100×109/л
(≥75×109/л у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких була відмічена значна нейтропенія (кількість нейтрофілів <0,5×109/л протягом 7 діб і більше) або тяжка периферична нейропатія, мукозит (ІІІ ступеня тяжкості або вище), наступні дози паклітакселу слід зменшувати
на 25% (до 75мг/м2 поверхні тіла).

Корекція дози протягом лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, раком яєчників та недрібноклітинним раком легень.Повторні введення паклітакселу можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ³1,5×109/л, а тромбоцитів - до рівня³100×109/л. Пацієнтам, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×109/л протягом 7днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20% (для хворих з недрібноклітинним раком легень та при терапії першої лінії раку яєчників) або на 25% (для хворих з метастатичним раком молочної залози та раком яєчників). Пацієнтам, у яких під час лікування паклітакселом спостерігається мукозит (ІІступеня тяжкості або вище), наступні дози паклітакселу слід зменшувати на 25%.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.

Перед застосуванням концентрат для розчину для інфузій Паклітаксел Актавіс необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9%розчином хлориду натрію, 5%розчином глюкози або 5%розчином глюкози у 0,9%розчині хлориду натрію або 5%розчином глюкози урозчині Рінгера до кінцевої концентрації паклітакселу 0,3-1,2мг/мл.

Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не ліквідує каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор ≤0,22мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду, розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи зполіетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду, це не спричиняє значного вилужування DEHP.

Готові до застосування розчини слід вводити негайно після приготування, розчини стабільні протягом 27 годин у разі зберігання при кімнатній температурі (приблизно 25 °С). Їх не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Діти.

Не рекомендується застосовувати паклітаксел дітям віком до 18 років через брак даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування.

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Передозування у дітей може бути пов’язане з гострою токсичністю етанолу.

Побічні реакції.

Якщо не зазначено інше, наведені данні стосуються сукупної бази безпеки 812 пацієнтів зсолідними пухлинами, які отримували в ході клінічних досліджень паклітаксел в якості монотерапії. Оскільки група пацієнтів із саркомою Капоші має значні відмінності, наприкінці даного розділу відокремлено підрозділ, що базується на даних клінічних досліджень за участю107 пацієнтів із саркомою Капоші.

Частота та інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються. Вік не впливав на жодний ізспостережуваних видів токсичності.

Тяжкіреакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відмічались удвох (<1%) пацієнтів. У 34% пацієнтів (17% в усіх курсах) відмічались незначні реакції гіперчутливості. Такі незначні реакції, головним чином припливи та висип, не вимагали терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Найпоширенішим серйозним побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (<500клітин/мм3) спостерігалася
у28% пацієнтів, проте не асоціювалась з фебрильними епізодами. У 1% пацієнтів тяжка нейтропенія тривала ≥7 днів. Повідомлялось про тромбоцитопенію у 11% пацієнтів.
У 3% хворих принаймні один раз впродовж дослідження відмічалось максимальне зниження кількості тромбоцитів на рівні <50х109/л. Анемія спостерігалась у 64% пацієнтів, при цьому втяжкій формі (гемоглобін <5 ммоль/л) - у 6% хворих. Частота та ступінь анемії залежали від вихідних показників гемоглобіну.

Нейротоксичність, в основномупериферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі тригодинної інфузії паклітакселу в дозі 175мг/м2 (у 85% випадків - нейротоксичність, у 15% випадків - тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135мг/м2 протягом 24годин (у 25% випадків - периферична нейропатія, у 3% - тяжка) у комбінації зцисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів знедрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3годин з подальшим введенням цисплатину. Крім того, було виявлено, що периферична нейропатія може зберігатися 6 місяців після припинення застосування паклітакселу. Периферична нейропатія може виникнути вже після першого курсу лікування іпосилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не єпротипоказанням для лікування паклітакселом.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60% пацієнтів, при цьому у 13% хворих в тяжкій формі.

Реакції в місці ін’єкції, що виникають при внутрішньовенному введенні препарату, можуть призводити до виникнення локального набряку, болю, еритеми та індурації. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Повідомлялось про лущення та/або відшаровування шкіри, які інколи були пов’язані з екстравазацією. Також можливі зміни пігментації шкіри. Єпоодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних його введень. Дотепер не існує специфічного лікування реакцій екстравазації.

У деяких випадках, розвиток реакції у місці ін’єкції спостерігався або під час тривалого вливання препарату або аж через 7-10 днів.

Були окремі повідомлення про випадки синдромудисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ), часто в поєднанні з сепсисом або поліорганною недостатністю.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеціяспостерігалася у >87% пацієнтів, які отримували паклітаксел, початок її був раптовим. У більшості випадків алопеція спостерігалася менше, ніж через місяць після початку лікування паклітакселом. Втрата волосся ≥50% може очікуватись у більшості пацієнтів, у яких відмічається алопеція.

В таблиці далі наведений перелік побічних реакцій, незалежно від їх тяжкості, що пов’язуються з монотерапією паклітакселом, який вводився шляхом тригодинних інфузій пацієнтам з метастатичним захворюванням (812 пацієнтів, яких лікували в ході клінічних досліджень) та побічних реакцій, про які повідомлялося у постмаркетинговому дослідженні* застосування паклітакселу.

За частотою викладені далі побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не може бути встановлена при наявних даних). В межах кожної категорії частоти побічні реакції наведені в порядку зменшення тяжкості.

* - побічні реакції, про які повідомляли у постмаркетинговому дослідженні.

У пацієнтів з раком молочних залоз, що отримували паклітаксел у складі ад’ювантної терапії після схеми АС, відмічалась вища частота нейросенсорної токсичності, реакцій гіперчутливості, артралгії/міалгії, анемії, інфекцій, лихоманки, нудоти/блювання та діареї, ніж у хворих, що лікувались тільки за схемою АС. Однак частота цих побічних реакцій відповідала частоті, що спостерігалась на тлі монотерапії паклітакселом, згідно з наведеним вище.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії.

Нижче наведені дані двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчників (паклітаксел+цисплатин; понад 1050пацієнток); двох досліджень ІІІ фази хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації здоксорубіцином (паклітаксел+доксорубіцин; 267пацієнток), інше дослідження комбінації зтрастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел+трастузумаб; 188пацієнток) ідвох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел+цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищою, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчою в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій упоєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні зцисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищими при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500мг/м2), доксорубіцином (50мг/м2) і циклофосфамідом (500мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчою, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій упоєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8% vs. 1%), інфекції (46% vs. 27%), озноб (42% vs. 4%), гарячка (47% vs. 23%), кашель (42% vs. 22%), висип (39% vs. 18%), артралгія (37% vs. 21%), тахікардія (12% vs. 4%), діарея (45% vs. 30%), артеріальна гіпертензія (11% vs. 3%), носові кровотечі (18% vs. 4%), вугри (11% vs. 3%), простий герпес (12% vs. 3%), випадкові травми (13% vs. 3%), безсоння (25% vs. 13%), риніт (22% vs. 5%), синусит (21% vs. 7%), реакції у місцях ін’єкцій (7% vs. 1%). Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю ітривалістю курсів лікування паклітакселом ітрастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20%) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10% хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвиткузастійної серцевої недостатності становила <1% як при лікуванні паклітакселом у поєднанні здоксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця ухворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищою, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у10% пацієнтів порівняно з 0%, серцева недостатність III-IV функціонального класу у 2% пацієнтів порівняно з 1%). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. Вусіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

У пацієнтів, які одночасно проходили променеву терапію, повідомлялося пропроменевий пневмоніт.

Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, була порівнянною за даними клінічного дослідження 107 пацієнтів з саркомою Капоші.

Розлади з боку кровотворної та лімфатичної системи. Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (<0,5×109/л) спостерігалася у 20% пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39% пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41% хворих
і30-35 діб у 8% хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії IV ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22%.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, спостерігалась у 14% пацієнтів, 1,3% - під час курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8%), пов’язані із застосуванням препарату, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50% пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (<50×109/л) - у 9%. Лише у 14% хворих кількість тромбоцитів знижувалося нижче рівня 75×109/л щонайменше 1раз впродовж періоду лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3% пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb<11г/дл) відмічалась у 61% пацієнтів, а тяжка анемія (Hb<8г/дл) - у 10%. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21% пацієнтів.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ (SGOT) відмічалось, відповідно, у 28%, 43% і 44% пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1% випадків.

Термін придатності.До відкриття флакона.3роки.

Після відкриття флакона перед розведенням.Продемонстрована хімічна та фізична стабільність протягом 28 днів при температурі не вище 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, після першого відкриття концентрований розчин для інфузій можна зберігати протягом не більше 28 днів при температурі не вище 25 °С. Якщо розчин не вводити негайно, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал).

Після розведення

Після розведення розчин для інфузій є хімічно і фізично стабільним протягом 27 годин при температурі не вище 25 °С.

Умови зберігання.Зберігати флакон у пачці для захисту від світла. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка.По 5 мл (30 мг) або по 16,67 мл (16,7 мл) (100 мг), або по 25 мл (150 мг), або по 43,33 мл (260 мг), або по 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 флакону у пачці картонній.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Італія С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.