ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА-ТЕВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Золедронова кислота-Тева

( Zoledronic acid- Teva )

Склад:

діюча речовина:zoledronic acid;

1 флакон (5 мл) мiстить 4 мг золедронової кислоти (у вигляді золедронової кислоти моногідрату);

допомiжнi речовини:маніт (Е 421), натрiю цитрат,вода для iн'єкцiй.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

- Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребта, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною) у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

- Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання.

Гіперчутливість до золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, до будь-якої допоміжної речовини в складі лікарського засобу.

Період годування груддю.

Спосiб застосування та дози.

Препарат застосовують внутрішньовенно у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом не менше 15 хвилин. Золедронову кислоту-Тева повинен вводити тільки лікар, який має досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Профілактика симптомів, пов 'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні становить 4 мг золедронової кислоти кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію внутрішньо в дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

У разі прийняття рішення про лікування пацієнтів, які мають метастази в кістках, з метою попередження кісткових ускладнень необхідно враховувати, що поява ефекту від лікування настає через 2-3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні (рівень кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12 мг/дл чи 3 ммоль/л) становить 4 мг золедронової кислоти у вигляді одноразової інфузії. Введення можна повторювати за рекомендацією лікаря і лише за умови, якщо рівень кальцію у сироватці крові не нормалізується або залишається незмінним після первинного лікування. Перед введенням препарату потрібно оцінити водний баланс пацієнта та переконатись у тому, що ознаки зневоднення відсутні.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

У пацієнтів з нирковою недостатністю підвищений ризик розвитку токсичних явищ з боку нирок.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові >400 мкмоль/л або >4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові <400 мкмоль/л або <4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Застосування золедронової кислоти не рекомендовано для лікування пацієнтів з множинною мієломою або кістковими метастазами солідних пухлин, у яких вміст креатиніну в сироватці крові становить >3 мг/дл або кліренс креатиніну <30 мл/хв.

Пацієнтам на ранній стадії раку молочної залози в періоді передменопаузи або пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії, що визначалася для даної категорії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), рекомендуються такі дози препарату:

*Дози визначено з урахуванням цільової середньої концентрації в сечі AUC = 0,66 мг•год/л (CLcr=75 мл/хв). Очікується, що знижені дози для пацієнтів із погіршенням функції нирок досягатимуть такої самої середньої концентрації в сечі, як у пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золедронової кислоти-Тева, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити.

У ході клінічних досліджень порушення функції нирок було визначене таким чином:

- для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або

< 124 мкмоль/л) підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або

> 124 мкмоль/л) підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Терапію Золедроновою кислотою-Тева слід відновлювати після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10 % початкової величини. Терапію Золедроновою кислотою-Тева слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування.

Педіатричні популяції

Безпека та ефективність золедронової кислоти у дітей віком від 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо способу застосування у дітей.

Інструкції для приготування знижених доз Золедронової кислоти-Тева

Взяти відповідний об'єм рідкого концентрату:

- 4,4 мл для дози 3,5 мг;

- 4,1 мл для дози 3,3 мг;

- 3,8 мл для дози 3,0 мг.

Взяту кількість рідкого концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії впродовж не менш ніж 15 хвилин.

Концентрат Золедронова кислота-Тева не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Перед та після застосування золедронової кислоти в пацієнтів слід підтримувати достатній рівень гідратації.

Побi чнi реакцi ї.

Побічні реакції часто скороминучі і подібні до тих, які спостерігаються у разі застосування інших бісфосфонатів. Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти, як правило, повідомлялося про гострофазну реакцію, яка супроводжувалася такими симптомами, як біль у кістках, підвищення температури, стомленість, артралгія, міалгія, озноб та артрит з наступним набряком суглобів, зазначені симптоми зазвичай проходять протягом декількох днів.

Важливими визначеними ризиками, пов'язаними із застосуванням золедронової кислоти при затверджених показаннях, є такі: погіршення функції нирок, остеонекроз щелепи, гострофазна реакція, гіпокальціємія, небажані явища з боку органів зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезія, розлади смакових відчуттів, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість, судоми, заціпеніння та тетанія (внаслідок гіпокальціємії).

Психічні розлади:занепокоєння, розлади сну, сплутаність свідомості.

З боку органів зору:кон'юнктивіт, нечіткість зору, склерит, увеїт, епісклерит, запалення очниці.

З боку травного тракту:нудота, блювання, анорексія, діарея, запор, біль у животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної системи:диспное, кашель, бронхоконстрикція, інтерстиціальна хвороба легень.

З боку шкіри та підшкірних тканин:висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), свербіж, підвищена пітливість.

З боку скелетно-м′язової системи, сполучної тканини: біль у кістках, артралгія, міалгія, генералізований біль, м'язові судоми, остеонекроз щелепи, остеонекроз зовнішнього слухового каналу (характерно для бісфосфонатів) і інших анатомічних структур, у тому числі стегнової кістки і кульшового суглобу (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку серцево-судинної системи:артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, зниження артеріального тиску, яке призводить до непритомності або циркуляторного колапсу, брадикардія, серцева аритмія (внаслідок гіпокальціємії).

З боку нирок та сечовидільної системи:ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія, набутий синдром Фанконі.

З боку імунної системи:реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці введення:пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання, пропасницю, задишку, припливи крові до обличчя), астенія, периферичний набряк, реакції у місці ін'єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив'янка, артрит та набряк суглобів як прояв гострофазної реакції.

Відхилення лабораторних показників:гіпофосфатемія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в сироватці крові, креатиніну в сечі, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з застосуванням золедронової кислоти, була такою: множинна мієлома - 3,2 %, рак простати - 3,1 %, рак молочної залози - 4,3 %, рак легень та інші солідні пухлини - 3,2 %. Фактори, що можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золендронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (переважно щелеп) повідомлялося переважно у хворих на рак, яких лікували препаратами, що діють як інгібітори резорбції кісток, такими як золедронова кислота. Більшість цих пацієнтів також отримували хіміотерапію та кортикостероїди і мали ознаки місцевої інфекції, у тому числі остеомієліт, і більшість повідомлень стосувалося хворих на рак, у яких ускладнення розвивалися після видалення зубів або інших стоматологічних хірургічних операцій. Остеонекроз щелеп був спричинений багатьма добре відомими факторами ризику, у тому числі діагностованим раком, супутньою терапією (хіміотерапія, радіотерапія, кортикостероїди) та супутніми захворюваннями (анемія, коагулопатія, інфекції, захворювання ротової порожнини). Хоча причинний зв'язок не був установлений, краще уникати стоматологічних хірургічних втручань, оскільки одужання може бути дуже тривалим.

Фібриляція передсердь

В одному дослідженні ефективності та безпеки золедронової кислоти при її застосуванні у дозі 5 мг один раз на рік у порівнянні із плацебо при лікуванні постменопаузального остеопорозу загальна частота фібриляції передсердь становила 2,5 % (96 із 3862) і 1,9 % (75 із 3852) у групах застосування відповідно золедронової кислоти 5 мг і плацебо. Частота фібриляції передсердь як серйозного небажаного явища становила 1,3 % (51 із 3862) і 0,6 % (22 із 3852) у групі золедронової кислоти у дозі 5 мг і плацебо відповідно. Така розбіжність, помічена у цьому дослідженні, не спостерігалася в інших випробуваннях золедронової кислоти, в тому числі при її застосуванні у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні онкологічним хворим. Механізм підвищеної частоти фібриляції передсердь у цьому єдиному клінічному дослідженні невідомий.

Гострофазна реакція

Така негативна реакція на препарат полягає в комбінації симптомів, які включають підвищення температури, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею,артралгію та артрит з наступним набряком суглобів. Дані реакції можуть починатися в перші 3 дні після інфузії золедронової кислоти, інколи також їх описують як грипоподібні симптоми або симптоми, що виникають після введення препарату.

Атипові переломи стегна

В період післяреєстраційного застосування рідко повідомлялося про атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегна (побічні реакції на клас бісфосфонатів).

Побічні реакції зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія - важливий ідентифікований ризик при застосуванні золедронової кислоти відповідно до показань. Існує достатньо даних для підтвердження зв'язку між застосуванням золедронової кислоти та розвитком гіпокальціємії і, як наслідок, серцевої аритмії. Окрім того достатньо даних для підтвердження зв'язку між розвитком гіпокальціємії та вторинних неврологічних порушень, включаючи судоми, заціпеніння та тетанію.

Передозування.

Клінічний досвід терапії гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Належить встановити ретельний медичний нагляд за пацієнтами, які отримали дозу препарату, що перевищує рекомендовану, оскільки може виникнути порушення функції нирок (у т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками.

Лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний в період вагітності і годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних про застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність золедронової кислоти. Потенційний ризик для людини невідомий.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота у грудне молоко.

Фертильність. Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчався на щурах батьківського та F1 поколінь. В результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, що розглядається як пов’язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, що є ефектом класу біфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу золедронової кислоти на фертильність у людей.

Діти.

Ефективність і безпека застосування золедронової кислоти у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Особливості застосування.

Загальні

Перед введенням Золедронової кислоти-Тева слід переконатися в достатній гідратації пацієнтів, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Після початку лікування Золедроновою кислотою-Тева стандартні метаболічні параметри, пов'язані з гіперкальціємією, такі як рівень кальцію, фосфатів та магнію в сироватці крові, повинні підлягати ретельному моніторингу. У разі виникнення гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може виникнути необхідність короткотривалого додаткового лікування. Пацієнти з гіперкальціємією, які не проходили лікування, загалом мають певний ступінь погіршення функції нирок, тому таким пацієнтам необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Існують інші лікарські засоби які містять золедронову кислоту в якості діючої речовини та призначені для лікування остеопорозу і хвороби Педжета. Пацієнтам, які отримують лікування із застосуванням золедронової кислоти, не слід призначати будь-які інші бісфосфонати одночасно, оскільки комбінований ефект цих засобів невідомий.

Порушення ниркової функції

При вирішенні питання про застосування Золедронової кислоти-Тева хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід дослідити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів, які мають метастази в кістках, з метою попередження кісткових ускладнень необхідно враховувати, що прояв ефекту лікування настає через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов'язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення ниркової функції, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли Золедронової кислоти-Тева або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано дотепер. Хоча при введенні Золедронової кислоти-Тева в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Повідомлялося про ниркові ускладнення, прогресування ниркової недостатності та діаліз у пацієнтів після застосування початкової дози або одноразового введення 4 мг золедронової кислоти. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів з боку хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Золедронової кислоти-Тева у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Золедронової кислоти-Тева (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігаються ознаки погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10 % від початкової величини. Терапію слід відновлювати у тій самій дозі, що і до переривання лікування.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедронової кислоти-Тева, на функцію нирок, у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних із клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (що у клінічних дослідженнях визначались як рівень креатиніну у сироватці крові ≥ 400 мкмоль/л, або ≥ 4,5 мг/дл, у пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісною пухлиною, та ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3,0 мг/дл, у онкологічних хворих із метастазами у кістки) і лише обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну <30 мл/хв) застосування Золедронової кислоти-Тева пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується.

Порушення функції печінки

Відсутні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки досвід застосування препарату цій категорії пацієнтів обмежений.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи переважно повідомлялося у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які одержували схеми лікування, що включали бісфосфонати, у тому числі й Золедронову кислоту-Тева. Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

У пацієнтів з нелікованими ураженнями м’яких тканин ротової порожнини початок лікування або новий курс терапії слід відкласти (за винятком невідкладних станів). У пацієнтів із нищезгаданими факторами ризику до початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою та оцінювати співвідношення користь/ризик в кожному індивідуальному випадку.

Слід брати до уваги такі фактори ризику остеонекрозу щелепи у хворих:

− сила дії бісфосфонатів (ризик зростає зі збільшенням сили дії), шлях введення (вищий при парентеральному введенні), кумулятивна доза бісфосфонатів;

− рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції), паління;

− супутнє лікування: хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія в області голови та шиї, кортикостероїди;

− захворювання зубів в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, періодонтальні захворювання, інвазивні стоматологічні процедури, погано підібрана вставна щелепа.

Пацієнтів слід переконувати у необхідності підтримувати належну гігієну ротової порожнини, проходити періодичні стоматологічні огляди та негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку ротової порожнини (наприклад хитання зубів, біль чи набряк , незаживаючі виразки, виділення) протягом лікування золедроновою кислотою. Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Відсутні дані відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Режим лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, має розроблятись в тісній співпраці між лікуючим лікарем і лікарем стоматологом або хірургом-стоматологом, що має досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування золедронової кислоти до покращення стану пацієнта та мінімізації дії факторів ризику.

Остеонекроз інших анатомічних структур

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають використання стероїдів та хіміотерапію, та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Крім того, наявні окремі спорадичні повідомлення про остеонекроз інших структур, у тому числі стегнової кістки і кульшового суглобу, переважно у дорослих пацієнтів з онкозахворюваннями, які отримували золедронову кислоту.

Кістково-м'язовий біль

Повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м'язах у пацієнтів, які застосовують бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і Золедронову кислоту-Тева (золедронову кислоту). Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегна

Повідомлялося про атипові підвертлюгові та діафізарні переломи стегна у пацієнтів, які отримували терапію із застосуванням бісфосфонатів; переважно це стосувалося пацієнтів, які отримували довготривале лікування від остеопорозу. Такі поперечні або короткі викривлені переломи можуть спостерігатися будь-де уздовж стегна від зони нижче вертелу стегнової кістки до зони вище надвиросткової зони. Такі переломи можливі після мінімальної травми або без неї та в деяких пацієнтів супроводжуються болем у стегні або в паховій зоні, часто з ознаками стресового перелому, які залишаються протягом тижнів і місяців до появи перелому стегна в повному обсязі. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку потрібно обстежити у пацієнтів, які отримують бісфосфонатну терапію і які перенесли перелом стегнової кістки. Повідомлялося також про погане загоювання таких переломів. Рішення про припинення терапії із застосуванням бісфосфонатів для пацієнтів, у яких підозрюються атипові переломи стегна, потрібно розглядати під час оцінки стану пацієнта, при цьому слід враховувати індивідуальну оцінку користі та ризику для пацієнта.

Під час лікування із застосуванням бісфосфонатів пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти лікаря про будь-який біль у стегні або в паховій зоні; будь-якому пацієнту, в якого спостерігатимуться зазначені симптоми, слід провести відповідне обстеження з метою виявлення неповного перелому стегна.

Остеонекроз зовнішнього слухового каналу

Повідомлялося про остеонекроз зовнішнього слухового каналу у пацієнтів, які отримували терапію із застосуванням бісфосфонатів; переважно це стосувалося пацієнтів, які отримували довготривале лікування від остеопорозу. Потенційними факторами ризику розвитку остеонекрозу зовнішнього слухового каналу може бути застосування стероїдів і хіміотерапії та/або такі місцеві фактори ризику як інфекція чи травма. Слід зважати на можливість розвитку остеонекрозу зовнішнього слухового каналу при застосуванні бісфосфонатів пацієнтам з розладами з боку органів слуху, зокрема з хронічною вушною інфекцією.

Гіпокальціємія

Повідомлялося про гіпокальціємію у хворих, які отримували терапію із застосуванням золедронової кислоти. Повідомлялось також про серцеву аритмію та неврологічні порушення (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), що є наслідками важкої гіпокальціємії. Повідомлялося про випадки гіпокальціємії, які вимагали госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Побічні ефекти, такі як запаморочення і сонливість, можуть впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування автотранспортом або праці зі складними механізмами в період застосування золедронової кислоти.

Взаємодi я з i ншими лi карськими засобами та інші види взаємодій.

Золедронову кислоту призначали в курсі комбінованої терапії з протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками та знеболювальними препаратами; реакції або взаємодії золедронової кислоти з цими препаратами не встановлено. Золедронова кислота не має вираженої здатності до зв'язування з білками плазми та не пригнічує систему цитохрому Р450. Проте спеціальні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії відсутні.

Рекомендовано обережне застосування бісфосфонатів з аміноглікозидами, оскільки обидва засоби можуть мати адитивний ефект, у результаті якого спостерігатиметься нижчий рівень кальцію в сироватці крові протягом більшого періоду, ніж необхідно.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними при застосуванні золедронової кислоти з іншими потенційно нефротоксичними лікарськими засобами. Крім того, під час лікування слід враховувати можливість розвитку гіпомагніємії.

У пацієнтів з множинною мієломою ризик ниркової дисфункції може зростати при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом.

Слід дотримуватись обережності при застосуванні золедронової кислоти та супутніх антиангіогенних лікарських засобів (зменшують кровопостачання пухлини) в зв'язку з підвищеним ризиком остеонекрозу щелепи у таких пацієнтів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні нез'ясований. Дослідження на тваринах встановили, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo - інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, антиангіогенну дію (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини), протибольову дію.

In vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні показники під час одноразових 5- і 15-хвилинних інфузій в дозах 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти у пацієнтів з кістковими метастазами не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко зростали, досягаючи піка наприкінці періоду інфузії, потім швидко знижувалися до <10 % піка через 4 години і <1 % піка через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % піка до другої інфузії препарату на 28-й день.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виводиться трифазно. Зниження концентрації золедронової кислоти в плазмі крові після інфузії підтверджує трифазний процес її виведення, середні показники напіввиведення (t1/2) становили: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t½α = 0,24 години і t½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146, що свідчить про відсутність накопичення золедронової кислоти в плазмі через 28 діб після введення. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється в незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39±16 % введеної дози виводиться з сечею, а залишок дози розподіляється в організмі. Вважається, що переважна кількість препарату зв'язується з кістковою тканиною. Із кісткової тканини він дуже повільно переноситься до системної циркуляції та виводиться нирками. Загальний рівень кліренсу становить 5,04±2,5 л/г незалежно від дози препарату, статі, віку, раси та маси тіла пацієнта. Збільшення часу введення від 5 хвилин до 15 хвилин призводило до 30 % зниження рівня концентрації золедронової кислоти в кінці введення, але не впливало на рівень концентрації в плазмі крові.

Різниця фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти в різних пацієнтів була високою, як можна побачити на прикладах з іншими бісфосфатами.

Фармакокінетичних даних золедронової кислоти щодо пацієнтів, які мають гіперкальцемію або печінкову недостатність, немає. Золедронова кислота не діє як інгібітор ферменту Р450 у людиниin vitro, не виявляє ознак біотрансформації, а під час досліджень на тваринах <3 % введеної дози відтворювалося в екскрементах, що дає можливість припустити, що функція печінки не відіграє значної ролі в фармакокінетиці золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти був пов'язаний із кліренсом креатиніну; нирковий кліренс становить 75±33 % кліренсу креатиніну, що виявило середній показник 84±29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 пацієнтів, хворих на рак, які брали участь у дослідженні. Аналіз категорії виявив, що для пацієнта, в якого кліренс креатиніну становить 20 мл/хв (серйозне погіршення функції нирок) або 50 мл/хв (середнє погіршення функції нирок) відповідний прогнозований кліренс креатиніну золедронової кислоти становитиме 37 % або 72 % відповідно від такого, який виявляється в пацієнта, який має кліренс креатиніну 84 мл/хв. У наявності є тільки обмежені фармакокінетичні дані, які стосуються пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Золедронова кислота не виявляє спорідненості з клітинними компонентами білків крові, а зв'язування білка плазми крові є низьким (приблизно 56 %) та не залежить від рівня концентрації золедронової кислоти.

Особливі популяції

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин.

Несумісність.

Не слід змішувати золедронову кислоту з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, зокрема з розчином Рінгера.

Золедронову кислоту слід вводити як одноразову внутрішньовенну інфузію з використанням окремої системи для внутрішньовенних інфузій.

Термін придатності. 2 роки.

Продемонстрована хімічна та фізична стабільність розведеного засобу протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С та 25 °С. З точки зору мікробіології цей продукт слід використовувати відразу. Якщо він не буде використаний відразу, відповідальність за час експлуатаційної стабільності та за умови, які передували застосуванню, несе особа, яка застосовує препарат.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 5 мл концентрату у флаконі, по 1 або 4, або 10 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження.

H-2100 Годолло, вул. Танчич Міхалі 82, Угорщина

(H-2100 Godollo, Tancsics Mihaly str. 82, Hungary).

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія

(Prilaz baruna Filipovica 25, 10000 Zagreb, Croatia).