ДОЦЕТАКТІН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДОЦЕТАКТІН

(DOCETAСTIN)

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить 40 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, етанол безводний, полісорбат 80;

склад розчинника: 1 мл розчинника містить 93,4 мг етанолу безводного, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:концентрат: прозорий маслянистий розчин жовтого кольору;розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01C D02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Доцетаксел – протипухлинний препарат, який сприяє збиранню тубуліну у стабільні мікротрубочки i пригнічує їх розпад, що спричиняє виражене зниження концентрації вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не впливає на кількість протофіламентів. Доцетакселin vitro руйнує мікротубулярну сітку у клітинах, яка необхідна для життєво важливих мітотичних i інтерфазових клітинних функцій. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається у клітинах тривалий час. Kpiм того, доцетаксел проявляє активність по відношенню до деяких клітин, які продукують у надмірній кількості р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності.

Фармакокінетика

Фармакокінетика доцетакселу вивчалась у хворих на рак після введення 20-115 мг/м2 препарату. Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трьохкамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення дляα-, β- таγ-фаз 4 хвилини, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково зумовлена відносно повільним виведенням доцетакселу із периферичної камери. Після введення дози            100 мг/м2 шляхом інфузії тривалістю 1 година середній піковий рівень препарату у плазмі крові становив 3,7 мкг/мл з показником AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») 4,6 год∙мкг/мл. Середній рівень загального кліренсу та об’єм розподілу у фазі плато становили 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел більш ніж на     95 % зв’язується з білками плазми крові.

У трьох пацієнтів з раком проводилося дослідження з міченим 14С доцетакселом. Протягом 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окиснювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи з участю цитохрому Р 450, екскреція із сечею і калом становила 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози відповідно. Приблизно 80 % радіоактивності, що була виявлена в калі, виводилась протягом 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів і дуже низької кількості незміненого лікарського засобу.

Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів. У незначної кількості пацієнтів (n=23) з біохімічними показниками, що свідчили про незначне або помірне порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала верхню межу норми більш ніж у 1,5 раза, а активність лужної фосфатази була у 2,5 раза вищою за норму), загальний кліренс був зменшений на 27 % порівняно із середнім показником. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини, даних щодо кліренсу препарату у пацієнтів з тяжкою затримкою рідини немає.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

У комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм Доцетактін показаний для ад’ювантної тepaпії хворих з:

· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетактін у комбінації з доксорубіцином показаний для лікування місцевопрогресуючого або метастатичного раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не одержували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.

Монотерапія Доцетактіном показана для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетактін у комбінації з трастузумабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, які раніше не одержували хіміотерапії з приводу метастазів.

Доцетактін у комбінації з капецитабіном показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після невдалої цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетактін показаний для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетактін у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетактін у комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормоностійким метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетактін у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагеального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї

Доцетактін у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання. 

Гіперчутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин. Початковий рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи«Спосіб застосування та дози» та«Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетактін – протипухлинний препарат, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. Рекомендується вдягати рукавички.

Якщо концентрат, напівготовий розчин або розчин для інфузій Доцетактін потрапляє на шкіру, її необхідно негайно ретельно вимити водою з милом. При потраплянні концентрату, напівготового розчину або розчину для інфузій доцетакселу на слизові оболонки їх слід негайно ретельно промити водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідженняin vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватись при одночасному введенні препаратів, які індукують, пригнічують або метаболізуються під дією цитохрому Р450-3A (і, таким чином, можуть пригнічувати фермент конкурентним способом), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин і тролеандоміцин. Тому необхідно з обережністю призначати одночасне лікування цими препаратами, оскільки існує потенційна можливість значущої взаємодії.

Доцетаксел демонструє високий рівень зв’язування з білками плазми крові (> 95 %). Хоча потенційна взаємодія доцетакселуin vivo з одночасно призначеними лікарськими засобами формально не досліджувалась, взаємодіїin vitro з препаратами, які демонструють високий ступінь зв’язування з білками, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол і натрію вальпроат, не впливали негативно на зв’язування доцетакселу з білками крові. Крім того, дексаметазон не впливав на зв’язування доцетакселу з білками крові. Доцетаксел не впливав на зв’язування з білками дигітоксину.

Супутнє призначення доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду не впливало на фармакокінетику цих лікарських засобів. Обмежені дані, одержані у неконтрольованому дослідженні, давали змогу припустити взаємодію між доцетакселом і карбоплатином. При комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину був приблизно на 50 % більшим за величини, про які раніше повідомляли при застосуванні монотерапії карбоплатином.

Фармакокінетика доцетакселу при наявності преднізону досліджувалась у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і, як відомо, преднізон індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Повідомлялося про клінічні випадки, що узгоджувалися із підвищенням токсичності доцетакселу внаслідок пригнічення метаболізму при його застосуванні у комбінації з інгібіторами CYP3A4. Якщо одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими, як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин і вориконазол) не можна уникнути, така комбінована терапія вимагає ретельного клінічного спостереження за хворим і може потребувати коригування дози доцетакселу. На основі екстраполяції даних, отриманих у ході фармакокінетичного дослідження з кетоконазолом, в якому взяли участь 7 пацієнтів, рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50%, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину).Спирт, що міститься у доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози, недрібноклітинним раком при відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає у пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад, 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. Для пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію проводити пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії Доцетактіну.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Нейтропенія – найчастіша побічна реакція Доцетактіну. Кількість нейтрофілів досягає найнижчого рівня в середньому на 7-й день, а у хворих, які попередньо пройшли інтенсивне лікування – навіть раніше. У всіх пацієнтів, які приймають Доцетактін, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Лікування Доцетактіном можна відновлювати, коли кількість нейтрофілів буде рівним або перевищить 1500 /мм3.

У випадку тяжкої нейтропенії (< 500 /мм3 протягом 7 і більше днів) під час курсу терапії Доцетактіном у наступні курси лікування рекомендується зменшити дозу або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У випадку лікування хворих комбінацією Доцетактіну із цисплатином і 5-фторурацилом
(5-ФУ) фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо хворим застосовувати Г-КСФ з профілактичною метою. Хворим, які одержують 5-ФУ, слід проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). Слід проводити суворий моніторинг хворих, які перебувають на лікуванні         5-ФУ.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (ТАС), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію дослідження  ТАС з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою дослідження ТАС, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути у перші кілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості як почервоніння або місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад, виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється повторно лікувати доцетакселом пацієнтів, у яких спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Були зареєстровані тяжкі симптоми, наприклад, шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни лікування Доцетактіном.

Затримка рідини.Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту та асциту.

Респіраторні розлади.Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з ураженнями печінки. Пацієнти, яким проводили монотерапію доцетакселом у дозі 100 мг/м2 і які демонстрували серологічні рівні трансаміназ (АЛТ та/або АСТ) більш ніж в 1,5 раза вище за ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з рівнем лужної фосфатази у 2,5 раза вище за ВМН, продемонстрували підвищений ризик виникнення тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м2, і рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом.

Для пацієнтів з рівнем сироваткового білірубіну >ВМН та/або рівнями АЛТ та АСТ
в 3,5 раза >ВМН у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у сироватці в 6 разів > ВМН немає рекомендацій щодо зменшення дози і доцетаксел необхідно призначати лише при наявності суворих показань.

У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка Із базового клінічного дослідження були виключені пацієнти з рівнями АЛТ та/або АСТ
у 1,5 раза вище за ВМН, які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази
у 2,5 раза > ВМН і рівнем білірубіну > ВМН; для таких пацієнтів немає рекомендацій щодо зменшення дози і доцетаксел необхідно призначати лише при наявності суворих показань. Даних щодо лікуванняпацієнтів з ураженнями печінки доцетакселом у комбінації з іншими препаратами немає.

Пацієнти з ураженнями нирок. Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок.

Нервова система. Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності потребує зниження дози.

Токсичність для серця. Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо після хіміотерапії, що містила препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність може бути помірною або тяжкою і асоціюватись з високим ризиком летальності.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, пацієнтам необхідно пройти обстеження серцевої діяльності до початку терапії. Надалі необхідно проводити моніторинг функції серця (наприклад, кожні 3 місяці) для виявлення пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції трастузумабу.

Розлади з боку органів зоруУ пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші. Контрацептивні заходи необхідно застосовувати як чоловікам, так і жінкам протягом усього періоду лікування та після припинення терапії ще протягом щонайменше 6 місяців.

Додаткові застереження при застосуванні для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія. Необхідно розглянути доцільність застосування Г-КСФ і зниження дози доцетакселу пацієнтам, які демонструють ускладнену нейтропенію (пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція).

Реакції з боку травного тракту. Такі симптоми як біль у животі та хворобливість, висока температура, діарея, з нейтропенією і без нейтропенії можуть бути ранніми проявами серйозної шлунково-кишкової токсичності і підлягають обов’язковій оцінці і негайному лікуванню.

Застійна серцева недостатність. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз.Ризик розвитку відстроченої мієлодисплазії або гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину і циклофосфаміду (ТАС), зумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичних вузлів. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти літнього віку.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом особам віком від 70 років відсутні.

Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Під час постмаркетингового досвіду повідомлялося про велику кількість відстрочених інфузійних побічних реакцій для Доцетактін 20 мг/мл, концентрат для розчину для інфузії. Хоча механізм цих реакцій в даний час невідомий, було виявлено, що вони виникають поблизу місця інфузії, протягом декількох днів після введення доцетакселу і мають «опікоподібний» вигляд. У деяких випадках повідомлялося про виникнення пухирців і гіперпігментації вен. Не було відзначено кореляції з числом циклів доцетаксела, і повторна поява даних реакцій не завжди спостерігалася при наступному введенні. У більшості випадків пацієнти відновлювалися або відновлювалися на момент складання звітності.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, кількість якого становить 50% від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина. 

Це зумовлює шкідливість препарату для пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також пацієнтів, які належать до груп високого ризику, наприклад, осіб із захворюванням печінки або нервової системи (наприклад, епілепсією).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування Доцетактіну вагітним жінкам немає. Доцетаксел продемонстрував ембріотоксичність і фетотоксичність у тварин та зниження фертильності. Подібно до інших цитотоксичних препаратів, Доцетактін може заподіяти шкоду плоду при призначенні його вагітним жінкам. Тому препарат не слід призначати жінкам у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які одержують доцетаксел, необхідно рекомендувати запобігати вагітності, а у випадку її виникнення слід негайно повідомити лікаря. Ефективні методи контрацепції необхідно застосовувати протягом усього періоду лікування. Відповідно до результатів неклінічних досліджень доцетаксел має генотоксичну дію та може змінювати чоловічу фертильність. Тому перед початком лікування чоловікам слід рекомендувати консервувати сперму та під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення лікування застосовувати надійні заходи контрацепції.

Доцетаксел – ліпофільна речовина, однак невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Через можливий розвиток побічних реакцій у немовлят необхідно припинити годування груддю під час терапії доцетакселом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не досліджувалась.

Спирт, який міститься у препараті, може вплинути на здатність керувати.

Спосіб застосування та дози.

Застосування Доцетактіну слід обмежувати відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, і застосовувати винятково під наглядом лікаря з досвідом застосування протиракової хіміотерапії.

Рекомендоване дозування

Для лікування раку молочної залози, шлунка, недрібноклітинного раку легенів, голови та шиї, при відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає у пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до інфузії Доцетактіну.

Для зменшення ризику гематотоксичності можна з профілактичною метою застосовувати
Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор).

Для лікування раку передміхурової залози, враховуючи супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендований режим премедикації – пероральне застосування дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до внутрішньовенної інфузії Доцетактіну.

Доцетактін застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину кожні
3 тижні.

Рак молочної залози

Монотерапія. Для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу становить 100мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину з інтервалом 3 тижні.

Комбінована терапія

1. У якості терапії першого ряду застосовувати комбінацію доцетакселу у дозі 75 мг/м2 з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м2).

2. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза доцетакселу становить 75мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м2) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м2) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

3. У комбінації з трастузумабом Доцетактін застосовувати у дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні, при цьому трастузумаб слід призначати щотижня. Згідно з даними опублікованих досліджень, початкову інфузію доцетакселу призначали на наступний день після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили одразу ж після завершення інфузії трастузумабу, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилося. Дози та спосіб введення трастузумабу подано в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

4. У комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні. Капецитабін призначати у дозі 1250 мг/м2 двічі на добу (протягом
30 хв після їжі) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла потрібно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легені

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу недрібноклітинного раку легенів, Доцетактін застосовувати у дозі 75 мг/м2 одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м2) протягом 30-60 хв.

Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначати разову дозу 75 мг/м2 у вигляді монотерапії.

Рак передміхурової залози.

Доцетаксел застосовувати у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю
1 годину з інтервалом 3 тижні. Супутньо – преднізон або преднізолон у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно.

Аденокарцинома шлунка.

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину, після цього вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1-3 години (обидві інфузії призначати тільки у перший день), після цих інфузій призначати 5-фторурацил у дозі 750 мг/м2 на добу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторювати кожні 3 тижні. Пацієнту необхідно проводити премедикацію протиблювальними засобами та відповідну гідратацію для введення цисплатину. Профілактично необхідно призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. підрозділ «Корекція дози під час лікування»).

Рак голови та шиї. Пацієнтам необхідно проводити премедикацію протиблювальними препаратами та відповідну гідратацію (перед та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічної токсичності можна профілактично застосовувати          Г-КСФ. Усім пацієнтам у групі лікування доцетакселом у ході дослідженьTAX 323 та  TAX 324 профілактично вводили антибіотики.

Індукційна хіміотерапія з подальшою променевою терапією (TAX 323)

Для індукційного лікування неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину з подальшим введенням цисплатину у дозі 75 мг/м2 протягом 1 години у перший день, потім вводити                        5-фторурацил в дозі 750 мг/м2 на добу шляхом безперервної інфузії протягом 5 днів. Цю схему лікування повторювати кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнтам необхідно призначити променеву терапію.

Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324).

Для індукційного лікування СККГШ (технічно неоперабельної, з низькою імовірністю позитивного результату хірургічного лікування та коли метою лікування є збереження органа) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година в 1-й день; після інфузії доцетакселу вводити цисплатин у дозі 100 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин з наступною безперервною інфузією з 1-го по 4-й день 5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м2 за добу. Цю схему повторювати з інтервалом 3 тижні (3 цикли). Після хіміотерапії пацієнтам необхідно призначити хіміорадіотерапію.

Для корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу див. інструкції для медичного застосування відповідних препаратів.

Корекція дозування протягом лікування

Загальн і правила. Доцетактін необхідно призначати тільки при рівні нейтрофілів ≥1500/мм3. Пацієнтам, у яких більше 1 тижня триває фебрильна нейтропенія, кількість нейтрофілів <500/мм3, при виражених реакціях з боку шкіри або тяжкій периферичній невропатії дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2 та/або з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Якщо при введенні дози 60 мг/м2 ці реакції у пацієнта зберігаються, лікування необхідно припинити.

Ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози

Для пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2 у всіх подальших циклах лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит ІІІ або ІV ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м².

У комбінації з цисплатином

Пацієнтам, які одержували початкову дозу доцетакселу 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і в яких найнижчий рівень кількості тромбоцитів протягом попередніх курсів терапії становив < 25000/мм3, або у пацієнтів, які мають в анамнезі нейтропенію з гарячкою, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності дозу доцетакселу під час подальших курсів хіміотерапії слід зменшити до 65 мг/м2. Інформацію про схему корекції дози цисплатину див. у відповідній інструкції для медичного застосування.

У комбінації з капецитабіном

• Для корекції дози капецитабіну  див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

• пацієнтам, у яких вперше розвинулась токсичність ІІ ступеня тяжкості, що зберігається до наступного циклу лікування доцетакселом/капецитабіном, необхідно відкласти лікування до зменшення токсичності до 0-1 ступеня тяжкості, після чого ввести лікарський засіб у рекомендованій дозі;

• пацієнтам з проявами токсичності ІІ ступеня вдруге або з першим виявленням токсичності ІІІ ступеня у будь-який час протягом циклу лікування необхідно відкласти лікування до зменшення токсичності до ступеня тяжкості 0-1, потім відновити лікування доцетакселом у дозі 55 мг/м2;

• при будь-яких подальших проявах токсичності або при токсичності ІV ступеня тяжкості необхідно припинити введення доцетакселу.

Для корекції дозитрастузумабу див. інструкцію для медичного застосування даного препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на призначення Г-КСФ, має місце випадок фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу доцетакселу необхідно зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При появі подальших випадків ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу необхідно зменшити з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. У випадку тромбоцитопенії IV ступеня тяжкості дозу доцетакселу необхідно зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пацієнтам не слід призначати подальші цикли терапії доцетакселом до того часу, поки рівень нейтрофілів не відновиться до >1500 клітин/мм3, а кількість тромбоцитів не досягне рівня > 100000 клітин/мм3. Якщо симптоми токсичності зберігаються, лікування необхідно припинити.

Корекція рекомендованих доз у випадку токсичності для пацієнтів, які одержують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Для корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу див. відповідний короткий огляд характеристик цих продуктів.

Пацієнтам, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (включаючи пролонговану нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекцію), було рекомендовано призначення
Г-КСФ, щоб забезпечити профілактичне охоплення (наприклад, з 6-го до 15-го днів) в усіх подальших циклах.

Застосування особливим групам пацієнтів

Пацієнти з ураженням печінки

З огляду на фармакокінетичні дані при призначенні доцетакселу у дозі 100 мг/м2 як монотерапії пацієнтам, які демонструють підвищення рівнів трансаміназ (АЛТ та/або АСТ) більш ніж у 1,5 раза вище за верхню межу норми (ВМН) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 2,5 раза вище за ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну у сироватці крові            > ВМН та/або рівнями АЛТ та АСТ > 3,5 раза за ВМН, що супроводжується рівнем лужної фосфатази у 6 разів >ВМН, немає рекомендацій щодо зменшення дози і доцетаксел можна призначати лише при наявності суворих показань.

У комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка
З базового клінічного дослідження були виключені пацієнти з рівнями АЛТ та/або АСТ у      1,5 раза вище за ВМН, які супроводжувалися підвищенням рівнів лужної фосфатази у     2,5 раза > ВМН, і рівнем білірубіну >ВМН; для таких пацієнтів немає рекомендацій щодо зменшення дози і доцетаксел можна призначати лише при наявності суворих показань. Немає даних щодо лікування пацієнтів з ураженнями печінки доцетакселом у комбінації з іншими препаратами.

Пацієнти літнього віку.

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку немає спеціальних інструкцій для застосування препарату. У комбінації з капецитабіном для лікування пацієнтів віком від 60 років рекомендоване зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Приготування розчину для інфузії.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетактіну (забезпечити 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відібрати весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетактіну.

3. Ввести весь розчинник у флакон з концентратом Доцетактіну.

4.Вийнявши шприц з голкою з флакона, перемішати протягом як мінімум 2 хвилин одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ СТРУШУВАТИ!Ви отримали напівготовий розчин Доцетактіну.

5. Залишити флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 3 хв, після цього перевірити гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 3 хв є нормою, оскільки у складі препарату міститься полісорбат 80).

З мікробіологічної точки зору напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл Доцетактіну, необхідно використати одразу після приготування, хоча доведена хімічна та фізична стабільність протягом 8 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °C або при кімнатній температурі (нижче 25 °C).

Б) Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься
10 мг Доцетактіну.

2. Набрати у шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетактіну перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація Доцетактіну не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішати круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетактіну для ін’єкцій слід використати протягом наступних 4 годин і ввести шляхом інфузії, яка триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі. Хімічна та фізична стабільність розчину була продемонстрована протягом 4 години за умови зберігання при кімнатній температурі (нижче 25 °C) та при нормальному освітленні або при температурі 2-8 °C в захищеному від світла місці.

Але з мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо розчинення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення)), вводити розчин не дозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовували для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Діти.

Досвід застосування препарату дітям обмежений, тому дітям його не застосовують.

Передозування.

Відомо кілька випадків передозування. Антидот, який можна було б застосувати при передозуванні доцетакселу, невідомий. У paзі передозування пацієнта необхідно перевести у спеціалізоване відділення i ретельно контролювати життєво важливі функції. При передозуванні можливе посилення побічних реакцій. Основні очікувані прояви передозування – пригнічення кісткового мозку, периферичну невропатію i запалення слизових оболонок. Негайно після виявлення передозування пацієнтам необхідно якнайшвидше ввести Г-КСФ у терапевтичних дозах. Якщо є необхідність проводять інші симптоматичні заходи.

Побічні реакції.

Побічні реакції описані з урахуванням Загальних критеріїв токсичності Національного онкологічного інституту Канади [National Cancer Institute, NCI] (ступінь вираженості         3 = 3G,     3-4 ступінь вираженості = 3/4G, ступінь вираженості 4 = 4G) і термінології COSTART. Частота розвитку побічних ефектів визначалася таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (оборотна і некумулятивна; найменше число клітин спостерігається в середньому на           7 день, середня тривалість тяжкої нейтропенії, тобто < 500 клітин /м3, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, пронос і астенія. Тяжкість побічних реакцій препарату доцетаксел може посилюватися при призначенні його в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10 % пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 % проти 31%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 % проти 23%).

Що стосується  комбінації  з  капецитабіном,  то  найчастіші реакції,  пов’язані з лікуванням (≥ 5 %), були зареєстровані під час дослідження III фази у хворих на рак молочної залози, які не реагували на лікування антрацикліном (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Побічні реакції, які часто спостерігалися при лікуванні доцетакселом.

З боку імунної системи.

Реакції гіперчутливості зазвичай виникали у перші кілька хвилин після початку інфузії доцетакселу і зазвичай були легкими або помірно вираженими. Більшість зареєстрованих симптомів являли собою припливи, шкірні висипання зі свербежем або без, відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі реакції характеризувались артеріальною гіпотензією та/або бронхоспазмом або генералізованим висипанням/еритемою.

З боку нервової системи.

Розвиток тяжкої периферичної нейротоксичності вимагав зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нейросенсорні прояви від легких до помірних характеризувалися парестезією, дизестезією або болем, у тому числі пекучим. Нейромоторні ефекти головним чином характеризувалися слабкістю.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Спостерігались оборотні шкірні реакції, які зазвичай розцінювались як легкі чи помірні. Реакції характеризувались висипанням, включаючи обмежені висипання, переважно на шкірі ступнів i кистей (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також передпліч, обличчя i грудей, i часто супроводжувалися свербежем. Висипання зазвичай з’являлися протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше повідомлялося про тяжкі реакції, такі як висипання iз подальшою десквамацією шкіри, що іноді призводило до переривання або відміни терапії доцетакселом. Тяжкі зміни нігтьових пластинок характеризуються гіпо- або гіперпігментацією, а іноді болем i оніхолізисом.

Порушення загального характеру та реакції у місці введення препарату.

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступенів затримувався у пацієнтів, які отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза – 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

 Монотерапія препаратом Доцетактін у дозі 100 мг/м²

Монотерапія препаратом Доцетактін у дозі 75 мг/м²

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Доцетактін у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

Ураження крові та лімфатичної системи

Дуже часті. Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселом (32 % випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеняvs 22 %, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія згідно з існуючими даними виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 74 % – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, які приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23vs 17 % порівняно з пацієнтами, які знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Ураження серця

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2 % пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0 % випадків цього побічного явища у пацієнтів, які знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначали комбінацію доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів під час попередніх курсів лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, тоді як у групі, в якій призначали монотерапію доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Ураження нервової системи

Із 84 пацієнтів, у яких до кінця курсу хіміотерапії розвинулася периферична сенсорна нейропатія, у 10 пацієнтів ця патологія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Ураження серця

У 3,5 % в групі застосування схеми TAC і у 17 пацієнтів (2,3 %) в групі застосування схеми FAC розвинулася застійна серцева недостатність (ЗСН). В усіх пацієнтів, за винятком одного пацієнта в кожній з груп, ЗСН була діагностована через більш ніж 30 днів після початку періоду лікування. 2 пацієнти в групі застосування схеми TAC і 4 пацієнти в групі застосування схеми FAC померли через серцеву недостатність.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Було зареєстровано 687 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і 645 пацієнтів в групі застосування схеми FAC, у яких алопеція зберігалася після закінчення хіміотерапії і впродовж періоду подальшого спостереження.

На кінець періоду подальшого спостереження алопеція залишалася у 29 пацієнтів в групі застосування схеми TAC (4,2 %) і у 16 пацієнтів у групі застосування схеми FAC (2,4 %).

Ураження репродуктивної системи та молочних залоз

Із 202 пацієнток, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігалася аменорея, у 121 пацієнтки аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Загальні порушення та місцеві реакції

З-поміж 119 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми TAC, у 19 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження; з-поміж 23 пацієнтів з периферичними набряками, які спостерігалися на момент закінчення хіміотерапії в групі застосування схеми FAC, у 4 пацієнтів периферичні набряки зберігалися і впродовж періоду подальшого спостереження.

По іншим наявним даним з-поміж 5 пацієнтів з лімфатичним набряком, який спостерігався на момент закінчення хіміотерапії, у 4 пацієнтів лімфатичний набряк зберігався і впродовж періоду подальшого спостереження.

Гострий лейкоз / мієлодиспластичний синдром

Протягом 10 років подальшого спостереження у рамках дослідження TAX 316 гострий лейкоз був виявлений у 4 із 744 пацієнтів в групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC. Мієлодиспластичний синдром був діагностований у 2 із 744 пацієнтів у групі застосування схеми TAC і у 1 з 736 пацієнтів у групі застосування схеми FAC.

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців в одного із 532 (0,2 %) пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у ході дослідження GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта  з усіх груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

У таблиці нижче показано, що частота виникнення нейтропенії 4 ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику         Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Ураження крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати застосування Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, які отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактику за допомогою Г-КСФ не проводили.

Доцетактін у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

§Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження     TAX 323)

• Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження         TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летальних.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу зумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки лакримації із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та зумовлювали посилену сльозотечу.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ).

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиційної пневмонії/пневмоніту, інтерстиційного захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які іноді були летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися рідкісні випадки променевого пневмоніту.

Ураження травної системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялося про випадки дисфункції нирок та ниркової недостатності. Приблизно у    20 % цих випадків не було виявлено жодних факторів ризику розвитку гострої ниркової недостатності, таких як супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів або шлунково-кишкові розлади.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли зумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема. Повідомлялося про випадки стійкої алопеції.

Повідомлялося про випадки уповільнених побічних реакцій в місці введення інфузії, які зовні проявлялися як опік.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади

Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Термін придатності 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Даний лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Особливості застосування».

Упаковка.

По 0,5 мл коцентрату у флаконі і по 1,5 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку.

По 2 мл концентрату у флаконі і по 6 мл розчинника у флаконі, упакованих у картонну коробку.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сіндан Фарма СРЛ/

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія/

11, Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania.