АДВЕЙТ / ADVATE ФАКТОР КОАГУЛЯЦІЇ КРОВІ ЛЮДИНИ VIII РЕКОМБІНАНТНИЙ (ОКТОКОГ АЛЬФА)

нструкція про застосування

медичного імунобіологічного препарату

АДВЕЙТ/ADVATE

Фактор коагуляції крові людини VIII рекомбінантний

(октоког альфа)

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

Міжнародна непатентована назва: octocog alfa.

Основні властивості лікарської форми: препарат являє собою розсипчастий порошок від білого до майже білого кольору; після відновлення - прозорий, безбарвний розчин, вільний від сторонніх включень.

ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД:

* Активність (в міжнародних одиницях) визначається з використанням хромогенної кількісної проби порівняно з внутрішнім стандартним зразком, що відповідає стандарту ВООЗ. Питома активність становить приблизно 4000 - 10000 МО/мг білка.

** Фактор коагуляції крові людини VIII виробляється за технологією рекомбінантного ДНК з клітин яєчника китайського хом'ячка (СНО). В процесі посіву клітинної культури, на етапі очищення і кінцевого приготування рецептури не додаються (екзогенні) білки людського чи тваринного походження.

ФОРМА ВИПУСКУ

Порошок ліофілізований для розчину для ін'єкцій.

КОД АТС: В02В 002. Гемостатичні препарати. Фактор коагуляції крові VIII.

ІМУНОЛОГІЧНІ І БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Препарат вироблено без додавання жодних (зовнішніх) білків людського або тваринного походження у процесі вирощування клітин, очистки і кінцевої обробки.

Комплекс Фактора VIII/Фaктopa фон Віллебранда складається з двох молекул (Фактора коагуляції крові VIII і Фактора фон Віллебранда), які мають різні фізіологічні функції.

Препарат АДВЕЙТ містить рекомбінантний Фактор коагуляції крові людини VIII - ідентичний людському Фактору VIII. Його пост-трансляційні модифікації подібні до модифікацій молекули плазмового походження.

Октоког альфа - це глікопротеїн, що складається з 2332 амінокислот з приблизною молекулярною масою 280 кД. Після введення препарату пацієнту з гемофілією, Фактор VIII зв'язується з ендогенним Фактором фон Віллебранда у кровотоці пацієнта.

Активований Фактор VIII діє як кофактор активованого Фактора IX, прискорюючи перетворення Фактора X у активований Фактор X. Активований Фактор X перетворює протромбін у тромбін, який в свою чергу перетворює фібриноген у фібрин і утворює фібринові згустки. Гемофілія А - це вроджений розлад коагуляції крові, що передається рецесивно зчеплено зі статтю і спричинений зниженням рівня активності Фактора VIII. Його результатом є кровотечі у суглобах, м'язах і внутрішніх органах, як спонтанні, так і здобуті внаслідок випадкової травми чи хірургічного втручання. Плазмові рівні Фактора VIII підвищуються при замісній терапії, що дає можливість тимчасової корекції недостатності Фактора VIII і зменшення рівня кровоточивості та тенденції до виникнення кровотеч.

Всі фармакокінетичні дослідження препарату АДВЕЙТ проводились у пацієнтів з тяжкою чи помірно тяжкою гемофілією А (базовий рівень Фактора VIII < 2%). Аналіз зразків плазми проводився методом одноетапного аналізу коагуляції. У таблиці нижче наведені фармакокінетичні параметри перехресного дослідження препарату АДВЕЙТ у 100 пацієнтів віком не молодше 10 років, які попередньо лікувалися.

* Середнє геометричне значення

Отримані дані з введення одноразової дози препарату АДВЕЙТ у 53 дітей віком до 6 років наведені у таблиці:

* Середнє геометричне значення

Корекція відновлення і час напіввиведення у дітей віком до 6 років були приблизно на 20 % нижче, ніж у дорослих, що відповідає відомим плазмовим рівням на кг маси тіла у дітей.

Фармакокінетичні дані для препарату АДВЕЙТ у пацієнтів, які попередньо не лікувалися, на даний час відсутні.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ

Лікування і профілактика кровотеч у дорослих і дітей з гемофілією А (вродженою недостатністю Фактора VIII).

Препарат АДВЕЙТ не призначений для лікування хвороби фон Вілебранда.

СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ

Лікування потрібно розпочинати під контролем лікаря, який має досвід у лікуванні хворих на гемофілію і має доступні засоби реанімації на випадок виникнення анафілактичної реакції.

Дозування

Дозування і тривалість замісної терапії залежить від рівня дефіциту Фактора VIII, місця і масштабів кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.

Лікування на вимогу

Доза Фактора VIII (FVIII) виражається в міжнародних одиницях (МО), які пов'язані з поточним стандартом ВООЗ для препаратів Фактора VIII. Активність Фактора VIII в плазмі виражається або у відсотках (по відношенню до нормальної людської плазми), або в МО (по відношенню до міжнародного стандарту Фактора VIII в плазмі).

1 МО активності Фактора VIII еквівалентна кількості Фактора VIII в 1 мл нормальної людської плазми. Розрахунок потрібної дози Фактора VIII здійснюється на основі емпірично виявленої залежності: 1 МО Фактора VIII на 1 кг ваги тіла збільшує активність Фактора VIII в плазмі на 2 МО/дл. Доза визначається за такою формулою:

Потрібна кількість одиниць (МО) = вага тіла (кг) х бажане збільшення Фактора VIII (%) х 0,5

У разі появи наступних епізодів кровотечі активність Фактора VIII не повинна опускатися нижче заданого рівня активності в плазмі (у % від нормального рівня або МО/дл) у відповідному періоді. Наступна таблиця може використовуватися в якості інструкції з вибору дози при кровотечах и хірургічних операціях за відсутності відповідних стандартів та протоколів:

Дозу і частоту введення потрібно адаптувати до клінічної відповіді у кожному окремому випадку. За певних обставин (наприклад, за наявності інгібіторів з низьким титром), можуть знадобитися дози, більші ніж обчислена за наведеною формулою.

В ході лікування рекомендується визначити рівні активності Фактора VIII в плазмі шляхом визначення фармакокінетики препарату у кожного окремого хворого і використовувати їх значення при визначенні потрібної дози і частоти повторних ін'єкцій. Зокрема, у випадку великої хірургічної операції обов'язково потрібно точно контролювати замісну терапію за допомогою кількісної проби активності Фактора VIII в плазмі. Різні пацієнти можуть мати різну відповідь на Фактор VIII, досягаючи різних рівнів відновлення in vivo і демонструючи різну інтенсивність напіврозпаду.

Профілактика

Для тривалої профілактики кровотечі у хворих на тяжку форму гемофілії А звичайні дози складають 20-40 МО Фактора VIII на кг ваги тіла з інтервалом 2-3 дні. Для пацієнтів віком до 6 років рекомендуються дози 20-50 МО Фактора VIII на кг ваги тіла 3-4 рази на тиждень. Слід спостерігати за пацієнтами на предмет розвитку інгібітору до Фактора VIII. Для цього рекомендується проводити регулярні лабораторні обстеження щодо визначення титру інгібітору у плазмі крові. Якщо очікувані рівні активності Фактора VIII у плазмі не досягнуті, або якщо кровотеча не взята під контроль з застосуванням відповідної дози, необхідно провести кількісний аналіз для визначення наявності інгібітору Фактора VIII. У пацієнтів з високим рівнем інгібітору терапія Фактором VIII може виявитися неефективною, тому потрібно буде розглянути інші можливі варіанти лікування. Лікування таких пацієнтів має здійснюватися лікарем, що має досвід у догляді за пацієнтами, хворими на гемофілію.

Спосіб застосування

АДВЕЙТ потрібно вводити внутрішньовенно.

Швидкість введення повинна бути комфортною для пацієнта і не повинна перевищувати 10 мл/хв.

В інтересах пацієнтів рекомендується при кожному введенні препарату АДВЕЙТ записувати назву і номер серії препарату.

АДВЕЙТ вводиться внутрішньовенно після розчинення ліофілізованого препарату стерилізованою водою для ін'єкцій, що входить до комплекту. Після розчинення розчин повинен бути прозорим, безбарвним і не містити сторонніх частинок.

Для розчинення використовувати лише стерилізовану воду для ін'єкцій і пристрій для розчинення, що входить до комплекту. Для введення слід використовувати шприц з наконечником типу Люер.

Використати препарат протягом трьох годин після розчинення.

Не охолоджувати препарат після розчинення.

Будь-який невикористаний препарат або відходи знищити у відповідності з місцевими правилами.

Не використовувати пристосування BAXJECT II, якщо система стерильного бар'єру або упаковка мають будь-які ознаки ушкодження.

Розчинення

Слід дотримуватися правил асептики.

1. Якщо препарат зберігається в холодильнику, дайте можливість флаконам з препаратом АДВЕЙТ (порошок) і стерильною водою для ін'єкцій (розчинник) нагрітися до кімнатної температури (15-25 °С). Не прогрівайте препарат та розчин для розведення спеціально!

2. Ретельно вимийте руки водою з милом.

3. Зніміть кришки з флаконів з порошком і розчинником.

4. Очистіть пробки за допомогою спиртових тампонів. Поставте флакони на пласку поверхню.

5. Відкрийте упаковку пристосування BAXJECT II, знявши паперову кришку, але не торкаючись вмісту упаковки (рис. а). Не виймайте пристосування з упаковки. Не використовуйте, якщо пристосування BAXJECT II, його стерильна захисна система або пакування пошкоджені або показують ознаки псування.

6. Переверніть упаковку догори дном і вставте прозорий пластиковий зубець у пробку флакона з розчинником. Візьміть упаковку за край і зніміть її з BAXJECT II (рис. b). Не знімайте синю кришечку з пристосування BAXJECT II.

7. Для розчинення використовуйте лише воду для ін'єкцій і пристосування для розчинення, що входять до комплекту. Коли BAXJECT II з'єднано із флаконом з розчинником, переверніть систему таким чином, щоб флакон з розчинником опинився над пристосуванням. Вставте білий пластиковий зубець у пробку флакону з препаратом АДВЕЙТ. Розчинник під дією вакууму буде перетікати у флакон з препаратом АДВЕЙТ (рис. с).

8. Обережно покрутіть флакон до повного розчинення його вмісту. Слід впевнитись у повному розчиненні препарату АДВЕЙТ, інакше діюча речовина не пройде крізь фільтр пристосування. Препарат швидко розчиняється (зазвичай менше 1 хвилини). Після розчинення повинен бути прозорим, безбарвним і не містити сторонніх частинок.

Введення

Слід дотримуватися правил асептики.

Препарати для парентерального введення слід перевіряти щодо наявності сторонніх часток, якщо тільки розчин і контейнер це дозволяє. Можна вводити лише прозорий і безбарвний розчин.

1.Видаліть синю кришечку з BAXJECT II. НЕ НАБИРАЙТЕ ПОВІТРЯ У ШПРИЦ. З'єднайте шприц з BAXJECT II (Рис. d).

2.Переверніть систему (флакон з концентратом догори). Наберіть концентрат у шприц, повільно тягнучи за поршень (Рис. е).

3.Від'єднайте шприц.

4.З'єднайте набір для введення зі шприцом. Введіть препарат внутрішньовенно. Препарат слід вводити зі швидкістю до 10 мл на хвилину. Слід визначати швидкість пульсу до та під час введення препарату АДВЕЙТ. При значному зростанні швидкості пульсу знижують швидкість введення або тимчасово переривають ін'єкцію, що зазвичай дозволяє симптомам швидко зникнути.

ПОБІЧНА ДІЯ

Протягом клінічного вивчення препарату АДВЕЙТ загалом повідомлялось про 56 випадків побічних реакцій у 27 з 234 пацієнтів. Більшість побічних реакцій була пов'язана з розвитком інгібіторів Фактора VIII (5 випадків), також відмічались головний біль (5 випадків), гарячка і запаморочення (по 3 випадки). Всі ці реакції спостерігались у пацієнтів, які попередньо не лікувались і мали підвищений ризик розвитку інгібіторів. З 56 побічних реакцій жодна не відмічена у новонароджених, 16 були відмічені у 13 з 32 дітей молодшого віку, 7 - у 4 з 56 дітей старшого віку, 8 - у 4 з 31 підлітків і 25 - у 14 з 94* дорослих пацієнтів.

* Новонароджені (від 0 до 1 місяця), малі діти (від 1 місяця до 2 років), діти старшого віку (2 - 12 років), підлітки (12-16 років) і дорослі (старше 16 років).

Частота розвитку побічних реакцій у клінічних дослідженнях та зі спонтанних повідомлень наведена нижче у таблиці.

Критерії оцінки частоти розвитку побічної реакції препарату: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можуть бути встановлені з наявних даних).

a) Розраховано, виходячи з загальної кількості унікальних пацієнтів (234).

b) У одного пацієнта під час неперервної інфузії препарату АДВЕЙТ після хірургічної операції (10-14 дні після операції) трапилося неочікуване зниження рівні Фактора коагуляції VIII. Протягом цього періоду постійно підтримувався гемостаз, а рівні Фактора VIII в плазмі і швидкість виведення повернулися до належних рівнів на 15-й день. Кількісні аналізи на наявність інгібіторів до Фактора VIII після завершення неперервної інфузії і після завершення дослідження дали негативний результат.

c) Ця небажана реакція на лікарський засіб описана далі.

Розвиток інгібіторів

У пацієнтів, які виявили розвиток нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до Фактора VIII, цей стан проявлявся у вигляді недостатньої клінічної відповіді. У таких випадках рекомендується зв'язатись зі спеціалізованим гемофілічним центром. Імуногенність препарату АДВЕЙТ оцінювалась у пацієнтів, які попередньо лікувались. Протягом клінічних випробувань препарату АДВЕЙТ у 145 дітей (віком від 2 до 12 років), підлітків (віком від 12 до 16 років) і дорослих (старше 16 років) з діагнозом гемофілія А від тяжкого до помірно тяжкого ступеня (попереднє лікування концентратами Фактора VIII > 150 днів), у однієї особи спостерігався розвиток інгібітора низького титру (2,4 Одиниць Бетезда (ОБ) за модифікованим визначенням Бетезда) через 26 днів після початку лікування препаратом АДВЕЙТ. Наступне визначення інгібіторів у цієї особи після її виключення з дослідження дало негативний результат. У 53 дітей віком до 6 років з діагнозом гемофілія А від тяжкого до помірно тяжкого ступеня (FVIII < 2%), попереднє лікування концентратами Фактора VIII > 50 днів, інгібіторів не було виявлено.

У клінічному вивченні пацієнтів, які попередньо не лікувалися у 5 (20%) з 25 осіб, які отримували АДВЕЙТ, виявлено розвиток інгібіторів Фактора VIII. З них 4 особи мали високий титр (> 5 Одиниць Бетезда), а 1 мала низький титр (< 5 Одиниць Бетезда). Частота виявлених інгібіторів FVIII була цілком у межах очікуваних і попередньо відомих значень.

Небажані реакції, специфічні для залишків виробничого процесу

Імунну відповідь пацієнтів до слідів забруднюючих білків аналізували за допомогою вимірювання титрів антитіл до цих білків, лабораторних параметрів і повідомлень про побічні явища. Зі 182 пацієнтів, які оцінювались щодо антитіл до білків сім'яних клітин китайського хом'яка, у 3 за допомогою аналізу лінійної регресії було виявлено статистично значущу тенденцію до підвищення титрів, а у 4 пацієнтів - підтверджуючі відображення піків або проміжні зубці. Один пацієнт виявив як статистично значущу тенденцію до підвищення титрів, так і підтверджуючі відображення піків рівня антитіл до білків сім'яних клітин китайського хом'яка, але не мав жодних інших ознак або симптомів алергічної або гіперчутливої відповіді. Зі 182 пацієнтів, які оцінювались щодо антитіл до мишачого IgG, у 10 за допомогою аналізу лінійної регресії було виявлено статистично значущу тенденцію до підвищення титрів, а у 2 пацієнтів - підтверджуючі відображення піків або проміжні зубці. Один пацієнт виявив як статистично значущу тенденцію до підвищення титрів, так і підтверджуючі відображення піків рівня антитіл до мишачого IgG. Чотири з цих пацієнтів повідомили про окремі випадки уртикарії, свербіжу, висипів і незначного зростання числа еозинофілів при багаторазовому лікуванні препаратом.

Підвищена чутливість

До реакцій алергічного типу відноситься анафілаксія, яка проявляється у вигляді запаморочень, парестезії, висипу, приливу крові до обличчя, набряку обличчя, кропив'янки і свербіжу.

Діти

Окрім розвитку інгібіторів у дітей, які попередньо не лікувались, і пов'язаних з катетером ускладнень, під час клінічних досліджень не відзначено жодних вікових відмінностей у небажаних реакціях на препарат.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Гіперчутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини препарату, білків мишей або хом'яків.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

Реакції підвищеної чутливості

Як і для будь-яких препаратів для внутрішньовенного введення, що містять білок, можливі реакції гіперчутливості алергічного типу. Повідомлялося про алергічні реакції на АДВЕЙТ, у тому числі анафілаксію, які проявлялися у вигляді запаморочення, парестезії, висипу, почервоніння обличчя, розпухання обличчя, кропив'янки і свербіжу. Препарат містить слідові кількості білків мишей і хом'яків. Пацієнтам слід повідомити про ознаки реакцій гіперчутливості негайного типу, що включають локалізовану кропив'янку, свербіж, загальну кропив'янку, ангіоневротичний набряк, гіпотензію (наприклад, запаморочення або непритомність), шок і гостру дихальну недостатність (наприклад, відчуття стиснення у грудях, хрипи). При появі цих симптомів пацієнтам слід негайно припинити введення препарату і звернутися до лікаря. У випадку анафілактичного шоку слід застосувати чинні стандарти надання медичної допомоги.

Утворення антитіл

Відомим ускладненням при лікуванні пацієнтів з гемофілією А є утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) Фактора VIII. Зазвичай ці інгібітори - імуноглобуліни IgG, спрямовані проти прокоагулянтної активності Фактора VIII. їх активність визначається у Одиницях Бетезда (ОБ) на мл плазми за допомогою модифікованого аналізу Бетезда. Ризик розвитку інгібіторів пропорційний ступеню дії Фактора VIII і є максимальним протягом перших 20 днів лікування, а також залежить від інших генетичних факторів і умов навколишнього середовища. У рідкісних випадках інгібітори можуть розвинутись після перших 100 днів лікування. Після переведення пацієнтів, які раніше лікувалися більше 100 днів і мали історію розвитку інгібіторів, з одного препарату рекомбінантного Фактора VIII на інший спостерігались випадки повторного розвитку інгібіторів (низького титру).

Пацієнти, які лікуються рекомбінантним Фактором коагуляції VIII, потребують ретельного спостереження шляхом клінічного нагляду і лабораторних тестів щодо розвитку інгібіторів.

Ускладнення при лікуванні, пов'язані з катетером

При потребі у пристрої центрального венозного доступу, слід враховувати пов'язані з ним ускладнення, у тому числі локальні інфекції, бактеріемію і тромбоз у місці введення катетера.

Фактори, пов'язані з допоміжними речовинами

Після розчинення АДВЕЙТ містить 0,45 ммоль натрію (10 мг) на флакон. Пацієнтам з контрольованою натрієвою дієтою слід брати це до уваги.

Вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами

Відсутня інформація щодо впливу препарату АДВЕЙТ на здатність керувати автотранспортом і оперувати механізмами.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Досвіду застосування препарату у період вагітності немає. Дослідження репродуктивності препарату АДВЕЙТ на тваринах не проводились, тому слід зпівставити користь від застосування препарату АДВЕЙТ у період вагітності з ризиком для матері та дитини і призначати препарат лише за нагальної потреби.

Враховуючи відсутність досвіду застосування препарату АДВЕЙТ у період годування груддю, у період лікування грудне вигодовування слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та імунобіологічними препаратами

Взаємодія препарату АДВЕЙТ з іншими лікарськими препаратами невідома.

Несумісність

За відсутності досліджень сумісності препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.

Передозування

Немає повідомлень про симптоми передозування препарату.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити від світла. Можливе зберігання препарату при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом 6 місяців. Після зберігання у таких умовах повернення препарату до холодильника неможливе. Будь ласка, запишіть дату початку зберігання при кімнатній температурі на картонній коробці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ

Препарат АДВЕЙТ - 2 роки. Розчинник (вода для ін'єкцій) - 5 років.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

ПАКУВАННЯ

По 1 флакону (скляному, типу І) з порошком для розчину для ін'єкцій (по 250 МО, 500 МО, 1000 МО, 1500 МО або 2000 МО) з гумовою пробкою, завальцьованою алюмінієвим ковпачком, та по 1 флакону (скляному, типу І) з розчинником (5 мл води для ін'єкцій) з гумовою пробкою, завальцьованою алюмінієвим ковпачком, та по 1 пристосуванню для розчинення BAXJECT II разом з інструкцією про застосування препарату вкладають у картонну коробку № 1.

По 1 набору для внутрішньовенного введення (1 голка-метелик у блістері з паперу та плівки з ПВХ + 1 одноразовий шприц (10 мл) у блістері з паперу та ламінованої плівки + 2 просочені спиртом тампони у пакетику з паперу/ алюмінієвої фольги/ пластику + 2 пластири у пакетику з паперу) вкладають в окрему картонну коробку.

Дві коробки з'єднують між собою прозорою пластиковою стрічкою.

ВИРОБНИКИ:

Baxter AG, Австрія,

адреса: Lange Allee 8, А-1221 Vienna, Австрія,

Baxter Bioscience Manufacturing Sari, Швейцарія,

адреса: Route de Pierre-a-Bot 111, 2000 Neuchatel, Швейцарія,

Baxter S. А., Бельгія,

адреса: Bd Rene Branquart 80, B-7860 Lessines, Бельгія.

У випадку побічної дії (ускладнення) після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:

Управління лікарських засобів та медичної продукції Міністерства охорони здоров'я України (01021, м. Київ, вул. Грушевського,7, тел: (044) 253-61-94);

Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел.: (044) 393-75-86); та на адресу підприємства-виробника.