ВІЛЬВІО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВІЛЬВІО

(VYLVIO®)

Склад:

діючі речовини:омбітасвір, паритапревір, ритонавір;

1 таблетка містить омбітасвіру 12,5 мг; паритапревіру 75 мг; ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, вітамін Е поліетиленгліколь сукцинат, пропіленгліколю монолаурат, сорбітану монолаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, макрогол 3350, тальк, титану  діоксид (E 171), заліза оксид (E 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:продовгуваті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з тисненням «AV1» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування гепатиту С. Омбітасвір, паритапревір та ритонавір.

Код АТС  J05A P53.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Вільвіо, який застосовують у комбінації з дасабувіром, поєднує три противірусні препарати прямої дії з різними механізмами дії та профілями резистентності, що не перекриваються, мішенню цих препаратів є вірус гепатиту С (ВГС) на багатьох етапах життєвого циклу вірусу.

Ритонавір.

Ритонавір не має активності проти ВГС. Ритонавір є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A паритапревіру.

Омбітасвір.

Омбітасвір є інгібітором NS5A – білка ВГС, що відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Паритапревір.

Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A ВГС, що є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну ВГС (у зрілі форми білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості комбінації засобу Вільвіо з дасабувіром оцінювали у  здорових дорослих добровольців та у пацієнтів з хронічним гепатитом C. У таблиці 1 наведено середні геометричні значення Cmax і AUC для омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру 25 мг/150 мг/

100 мг один раз на добу з дасабувіром 250 мг два рази на добу після декількох застосувань разом з їжею у здорових добровольців.

Абсорбція.

Омбітасвір, паритапревір та ритонавір абсорбувалися після перорального прийому з середнім значенням Tmax приблизно 4–5 годин, тоді як експозиція омбітасвіру підвищувалась пропорційно дозі, експозиція паритапревіру і ритонавіру підвищувалась більш ніж пропорційно дозі. Накопичення є мінімальним для омбітасвіру і приблизно в 1,5–2 рази вищим для ритонавіру і паритапревіру. Фармакокінетичний рівноважний стан для комбінації досягається приблизно через 12 днів прийому.

Абсолютна біодоступність омбітасвіру та паритапревіру у складі лікарського засобу Вільвіо становила 50 % при застосуванні разом з їжею.

Вплив паритапревіру/ритонавіру на омбітасвір та дасабувір.

У присутності паритапревіру/ритонавіру експозиція дасабувіру знижується на 50–60 %, тоді як експозиція омбітасвіру зростає на 31–47 %.

Вплив омбітасвіру на паритапревір/ритонавір та дасабувір.

У присутності омбітасвіру експозиція паритапревіру змінювалася несуттєво (5–27 %), тоді як експозиція дасабувіру зростала приблизно на 30 %.

Вплив дасабувіру на паритапревір/ритонавір та омбітасвір.

У присутності дасабувіру експозиція паритапревіру збільшується на 50–65 %, змін в експозиції омбітасвіру не відбувалося.

Вплив їжі.

Омбітасвір, паритапревір та ритонавір слід застосовувати одночасно з прийомом їжі.В усіх клінічних випробуваннях омбітасвір, паритапревір і ритонавір приймали разом з їжею.

Порівняно з прийомом натще застосування омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру разом з їжею підвищувало середню експозицію (AUC) на 82 %, 211 % та 49 % відповідно. Підвищення експозиції не залежало від типу їжі (помірний вміст жирів порівняно з високим вмістом жирів) та її калорійності (600 ккал  порівняно з 1000 ккал). Для максимізації експозиції Вільвіо слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Розподіл.

Омбітасвір, паритапревір і ритонавір значною мірою зв’язуються з білками плазми крові. Зв’язування з білками плазми крові не зазнає суттєвих змін у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Коефіцієнт концентрації у плазмі крові людини становив від 0,6 до 0,8, що вказує на переважний розподіл омбітасвіру та паритапревіру в плазмі цільної крові.

Омбітасвір приблизно на 99,9 % зв’язувався з білками плазми крові. Паритапревір приблизно на 97–98,6 % зв’язувався з білками плазми крові людини. Ритонавір більше ніж на 99 % зв’язувався з білками плазми крові людини.

Даніin vitro вказують на те, що паритапревір є субстратом печінкових транспортерів захоплення OATP1B1 та OATP1B3.

Метаболізм та виведення.

Омбітасвір.

Омбітасвір метаболізується шляхом амідного гідролізу з подальшим окислювальним метаболізмом. Після прийому разової дози 25 мг 14C-омбітасвіру без інших препаратів початковий препарат у незміненому вигляді зумовлював 8,9 % сумарної радіоактивності у плазмі людини; всього в плазмі крові було ідентифіковано 13 метаболітів омбітасвіру. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності або нецільової фармакологічної активності.

Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього середній період напіввиведення омбітасвіру становив приблизно 21–25 годин. Після прийому дози 25 мг 14C-омбітасвіру приблизно 90 % радіоактивної речовини виводилося з калом і 2 %  - з сечею. Омбітасвір у незміненому вигляді зумовлював 88 % радіоактивності в калі, що вказує на те, що екскреція з жовчю є основним шляхом виведення омбітасвіру.

Паритапревір.

Паритапревір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4 та меншою мірою   CYP3A5. Після прийому разової пероральної дози 200 мг/100 мг 14C-паритапревіру/ритонавіру у людей початковий препарат був основним циркулюючим компонентом та зумовлював приблизно 90 % радіоактивності у плазмі крові. У циркулюючій крові було виявлено щонайменше 5 другорядних метаболітів паритапревіру, які зумовлювали приблизно 10 % радіоактивності у плазмі крові. Вважається, що ці метаболіти не мають противірусної активності.

Після прийому комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього середній період напіввиведення паритапревіру становив приблизно 5,5 години. Після прийому 200 мг 14C-паритапревіру разом зі 100 мг ритонавіру приблизно 88 % радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (8,8 %)  - із сечею. Метаболізм та екскреція початкового препарату з жовчю сприяли виведенню паритапревіру.

Ритонавір.

Ритонавір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A та меншою мірою CYP2D6. Майже вся радіоактивність у плазмі крові людини після одноразового перорального прийому розчину з 600 мг 14C-ритонавіру була зумовлена ритонавіром у незміненому вигляді.

Після прийому ритонавіру разом з омбітасвіром та паритапревіром середній період напіввиведення ритонавіру становив приблизно 4 години. Після одноразового прийому дози 600 мг 14C-ритонавіру у вигляді перорального розчину 86,4 % радіоактивної речовини виводилося з калом та 11,3 % дози екскретувалося з сечею.

Дані взаємодії in vitro.

Омбітасвір і паритапревір не інгібують транспортер органічних аніонів (OAT1)in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях вони також не інгібують транспортери органічних катіонів (OCT1 та OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K). Ритонавір не інгібує OAT1 та очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує OCT2, OAT3, MATE1 та MATE2K.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку пацієнтів у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру приблизно на 10 % та зміни експозиції паритапревіру на

 ≤20 %. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня.

Стать або маса тіла.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру були приблизно на 55 %, 100 % і 15 % вищими, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Проте потреби у коригуванні дози залежно від статі немає. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до зміни показників експозиції омбітасвіру на <10 %, не змінює експозицію паритапревіру. Маса тіла не є достовірним предиктором експозиції ритонавіру.

Расова або етнічна приналежність.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 18–21 % вищі експозиції омбітасвіру та на 37 –39 % вищі експозиції паритапревіру, ніж представники інших рас. Експозиції ритонавіру у пацієнтів різних рас були порівнянними.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок зміни в експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру не вважалися клінічно значущими. Обмежені дані щодо пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності вказують на відсутність клінічно значущих змін в експозиції. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким, помірним чи тяжким  порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, коригування дози лікарського засобу Вільвіо, який приймають із дасабувіром чи без нього, не потрібне.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25мг, паритапревіру 150мг і ритонавіру 100мг з дасабувіром 400мг чи без нього оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну

60-89мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну      

15–29 мл/хв) порушенням функції нирок.

Призначення лікарського засобу Вільвіо з дасабувіром.

Показники експозиції омбітасвіру у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок були порівнянними з такими у пацієнтів з  нормальною нирковою функцією.

Значення Cmax паритапревіру були порівнянними, але значення AUC були на 19 %, 33 % і

45 % вищими у разі легкого, помірного або тяжкого порушення функції нирок відповідно. Плазмові концентрації ритонавіру підвищувалися при погіршанні функції нирок:значенняCmax і AUC були на 26–42 %, 48–80 % і 66–114 % вищими у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно.

Призначення лікарського засобу Вільвіо.

Після прийому лікарського засобу Вільвіо зміни показників експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Вільвіо разом з дасабувіром, та не вважалися клінічно значущими.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом–П’ю) та помірним (клас В за Чайлдом–П’ю) порушенням функції печінки зміни в експозиції омбітасвіру, паритапревіру і ритонавіру не вважалися клінічно значущими. Для ВГС-інфікованих пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки коригування дози лікарського засобу Вільвіо чи дасабувіру не потрібне.

Призначення лікарського засобу Вільвіо з  дасабувіром.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25мг, паритапревіру 200мг і ритонавіру 100мг з дасабувіром 400мг оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом–П’ю), помірним (клас В за Чайлдом–П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом–П’ю) порушенням функції печінки.

У пацієнтів з легким порушенням функції печінки середні значення Cmax і AUC паритапревіру, ритонавіру і омбітасвіру зменшилися на 29–48 %, 34–38 % та до 8 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки середні значення Cmax і AUC омбітасвіру і ритонавіру знизилися на 29–30 % та 30–33 % відповідно, тоді як середні значення Cmax і AUC паритапревіру підвищилися на 26–62 % порівняно з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки Cmax і AUC паритапревіру підвищувалися в 3,2-9,5 раза; значення Cmax ритонавіру зменшувались на 35 %, а AUC – підвищувались на 13 %; показники Cmax і AUC омбітасвіру зменшувались на 68 % та 54 % відповідно.

Таким чином, лікарський засіб Вільвіо не можна застосовувати пацієнтам з помірним та тяжким ступенем порушення функції печінки (клас В та С за Чайлдом–П’ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Призначення лікарського засобу Вільвіо.

Фармакокінетика комбінації омбітасвіру 25мг, паритапревіру 200мг і ритонавіру 100мг у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом–П’ю), помірним (клас В за Чайлдом–П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом–П’ю) порушенням функції печінки не оцінювалась. Результати оцінки фармакокінетики комбінації 25 мг омбітасвіру, 200 мг паритапревіру і 100 мг ритонавіру з

400 мг дасабувіру можуть бути екстрапольовані на комбінацію 25 мг омбітасвіру, 200 мг паритапревіру і 100 мг ритонавіру.

Діти.

Фармакокінетика лікарського засобу Вільвіо у дітей не досліджувалась.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного вірусного гепатиту C (ХВГС) у дорослих у комбінації з іншими лікарськими засобами. Для отримання детальної інформації щодо генотип-специфічної активності див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози». 

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до будь-якого активного або неактивного компонента препарату.

· Помірне або тяжке порушення функції печінки (класи В та С за Чайлдом–П’ю).

· Одночасне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, такими, що містяться у більшості пероральних контрацептивів або у контрацептивних вагінальних кільцях.

· Одночасне застосування з лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних та небезпечних для життя небажаних явищ. До таких належать: альфузозину гідрохлорид, аміодарон, астемізол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхіцин (для  пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки), дизопірамід, дронедарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, ломітапід, луразидон, пероральний мідазолам, тріазолам, пімозид, кветіапін, хінідин, ранолазин, сальметерол, силденафіл (для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), тикагрелор.

· Одночасне застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, які є помірними або потужними індукторами ферментів, може зменшити концентрацію омбітасвіру, паритапревіру та ритонавіру у плазмі крові та призвести до зниження їх терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, апалутамід, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

· Одночасне застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами CYP3А4 і можуть призвести до підвищення концентрації паритапревіру у плазмі крові. Наприклад: кобіцистат, індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, типранавір, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, коніваптан.

· Одночасне застосування Вільвіо в комбінації з дасабувіром та препаратами, які є потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил), може підвищувати концентрацію дасабувіру у плазмі крові.

· Одночасне застосування Вільвіо в комбінації з дасабувіром та препаратами, які є потужними індукторами CYP2C8, може значно зменшити концентрацію дасабувіру у плазмі крові.

Якщо лікарський засіб Вільвіо необхідно призначати разом з рибавірином, то слід також враховувати протипоказання до застосування рибавірину. Для отримання детальної інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вільвіо можна застосовувати з дасабувіром або без нього. При одночасному застосуванні вони мають взаємний вплив. Отже, профіль взаємодії компонентів слід розглядати як комбінацію.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ. Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення АЛТ. Приклади індукторів ферментів, супутнє призначення яких протипоказане, наведені в розділі «Протипоказання».

Фармакокінетична взаємодія.

Вплив лікарського засобу Вільвіо на фармакокінетику інших препаратів.

Дослідження взаємодії препаратівin vivo оцінювали сукупний ефект всієї комбінації, включаючи ритонавір.

У наступному розділі описано деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає лікарський засіб Вільвіо в поєднанні з дасабувіром або без нього. Нижче наведено інформацію щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та корекції доз.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Ритонавір є потужним інгібітором CYP3A. Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) з лікарськими засобами, що метаболізуються головним чином за допомогою CYP3A, може призвести до підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів. Одночасне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних небажаних явищ, протипоказане.

Субстрати CYP3A, які оцінювались у дослідженнях взаємодії препаратів та можуть потребувати коригування дози та/або клінічного моніторингу, включаютьциклоспорин, такролімус, сиролімус,  амлодипін, рилпівірин і алпразолам. Приклади інших субстратів CYP3A4, які можуть потребувати коригування дози та/або клінічного моніторингу, включають блокатори кальцієвих каналів (наприклад ніфедипін) і тразодон. Хоча бупренорфін і золпідем також метаболізуються CYP3A, дослідження взаємодій препаратів вказують на те, що коригування дози не потрібне у разі супутнього застосування цих лікарських засобів разом з Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою OATP і OCT1.

Паритапревір є інгібітором печінкових транспортерів захоплення OATP1B1 і OATP1B3, а паритапревір і ритонавір є інгібіторами OATP2B1. Ритонавір є інгібітором OCT1in vitro, але клінічна значущість невідома. Супутнє застосування лікарського засобу Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або самостійно) з лікарськими засобами, які є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 чи OCT1, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортерів, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. Такі лікарські засоби включають деякі статини, фексофенадин, репаглінід і антагоністи рецепторів ангіотензину II (наприклад валзартан).

Субстрати OATP1B1/3, які оцінювались у дослідженнях взаємодії, включають правастатин та розувастатин.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою BCRP.

Паритапревір, ритонавір і дасабувір є інгібіторами BCRPin vivo. Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або самостійно) разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортерів, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. Такі лікарські засоби включають сульфасалазин, іматиніб і деякі статини.

Субстрати BCRP, які оцінювались у дослідженнях взаємодії, включають розувастатин.

Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою P-gp  в кишечнику.

Хоча паритапревір, ритонавір та дасабувір є інгібіторами P-gpin vitro, не було відзначено суттєвої зміни в експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з Вільвіо та дасабувіром. Однак супутнє застосування дигоксину з Вільвіо без дасабувіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій. Вільвіо може підвищувати плазмову експозицію лікарських засобів, чутливих до зміни активності кишкового P-gp (таких як дабігатрану етексилат).

Лікарські засоби, що метаболізуються шляхом глюкуронідації (UGT1A1).

Паритапревір, омбітасвір і дасабувір є інгібіторами UGT1A1. Супутнє застосування Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього та лікарських засобів, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендований регулярний клінічний моніторинг.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування з Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього може знизити експозицію лікарських засобів, які метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози/клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, оцінені у дослідженнях взаємодії, включають омепразол і есциталопрам.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2C9.

Лікарський засіб Вільвіо, що застосовувався в комбінації з дасабувіром або без нього, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як НПЗЗ (наприклад ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад глімепірид, глiпiзид), не потребують коригування дози. 

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Лікарський засіб Вільвіо, що застосовувався в комбінації з дасабувіром або без нього, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Експозиція циклобензаприну, субстрату CYP1A2, зменшується.  Для інших субстратів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофілін і кофеїн) можуть бути потрібні клінічний моніторинг та коригування дози. Очікується, що для субстратів CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) коригування дози не потрібне.

Лікарські засоби, які екскретуються нирками за допомогою транспортних білків.

Омбітасвір, паритапревір і ритонавір не інгібують транспортер органічних аніонів (OAT1)in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом OAT1). Дослідженняin vitro демонструють, що омбітасвір, паритапревір і ритонавір у клінічно значущих концентраціях не є інгібіторами транспортерів органічних катіонів (OCT2), транспортерів органічних аніонів (OAT3) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K).

Таким чином, очікується, що Вільвіо з дасабувіром чи без нього не впливає на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику  омбітасвіру, паритапревіру і дасабувіру.

Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4.

Супутнє застосування Вільвіо (в комбінації з дасабувіром або окремо) разом з потужними інгібіторами CYP3A може підвищувати концентрації паритапревіру.

Індуктори ферментів.

Вважається, що супутнє застосування Вільвіо і дасабувіру з лікарськими засобами, які є потужними або помірними індукторами ферментів, призводить до зниження плазмових концентрацій омбітасвіру, паритапревіру, ритонавіру і дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлені в розділі «Протипоказання».

Лікарські засоби, що інгібують CYP3A4 і транспортні білки.

Паритапревір метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4 та екскретується з жовчю (субстрат печінкових транспортерів OATP1B1, P-gp та BCRР). Слід бути дуже уважними у разі супутнього застосування Вільвіо з іншими лікарськими засобами, які є помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами декількох транспортерів (P-gp, BCRP та/або OATP1B1/ OATP1B3). Ці лікарські засоби можуть призводити до клінічно значущого підвищення експозиції паритапревіру (наприклад, ритонавір з атазанавіром, еритроміцин, дилтіазем або верапаміл).

Лікарські засоби, що інгібують транспортні білки.

Потужні інгібітори P-gp, BCRP, OATP1B1 та/або OATP1B3 здатні підвищувати експозицію паритапревіру. Очікується, що інгібування цих транспортерів не призведе до клінічно значущого підвищення експозиції омбітасвіру і дасабувіру.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К.

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього, рекомендується ретельний моніторинг  міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Встановлені та потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Рекомендації щодо одночасного застосування Вільвіо з дасабувіром або без нього у комбінації з іншими лікарськими засобами наведено нижче. Щодо препаратів, протипоказаних до одночасного застосування з Вільвіо, слід звернутися до розділу «Протипоказання». Корекція дози омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та дасабувіру не потрібна при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що наведені нижче.

Якщо на тлі прийому Вільвіо в комбінації з дасабувіром або без нього пацієнт вже приймає або починає приймати інший лікарський засіб (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість корекції дози супутнього лікарського засобу (засобів) або відповідного клінічного моніторингу.

Якщо коригування дози супутнього лікарського засобу зумовлено лікуванням Вільвіо або Вільвіо з дасабувіром, слід провести повторне коригування дози після завершення прийому Вільвіо з дасабувіром чи без нього. Нижче показано зміни концентрації Вільвіо, дасабувіру та супутніх препаратів.

Взаємодія оцінювалася для Вільвіо з дасабувіром, але не для Вільвіо без дасабувіру з карбамазепіном, фуросемідом, золпідемом, дарунавіром (два рази на добу), дарунавіром (застосування ввечері), атазанавіром (застосування ввечері), рилпівірином, абакавіром/ламівудином, долутагревіром, метформіном, сульфаметоксазолом/ триметопримом, циклобензаприном, каризопродолом, гідрокодоном/парацетамолом або діазепамом.

Таким чином, для цих лікарських засобів результати взаємодії та рекомендації щодо дозування Вільвіо з дасабувіром можуть бути екстрапольовані на режим лікування Вільвіо без дасабувіру.

Стрілки вказують напрямок зміни в експозиції (Cmax і AUC) для Вільвіо та інших лікарських засобів, що застосовуються одночасно: ↑ – підвищення (більше ніж на 20 %), ↓ – зниження (більше ніж на 20 %), ↔ –  без змін або зміни менше ніж на 20 %. Цей список не є вичерпним.

Антагоніст альфа 1-адренорецепторів.

Альфузозин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується:  ↑ альфузозину. Одночасне застосування протипоказане.

Аміносаліцилати.

Сульфасалазин (інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ сульфасалазину. Сульфасалазин застосовувати з обережністю.

Блокатори рецепторів ангіотензину.

Валсартан, лозартан, кандезартан (інгібування OATP1B та/або CYP3A4 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ валсартану, ↑ лозартану, ↑ кандезартану. Рекомендований клінічний моніторинг і зниження дози блокаторів рецепторів ангіотензину.

Антиангінальні/протиаритмічні засоби.

Аміодарон, дизопірамід, дронедарон, хінідин, ранолазин (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ аміодарону, ↑ дизопіраміду, ↑ дронедарону, ↑ хінідину, ↑ ранолазину. Одночасне застосування протипоказане.

Бепридил, лідокаїн (системно), пропафенон.Очікується: ↑ бепридилу, ↑ лідокаїну, ↑ пропафенону. Рекомендовано зменшити дозу протиаритмічних засобів та контролювати їх терапевтичну концентрацію в крові.

Дигоксин0,5мг разова доза (інгібування P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Вільвіо з дасабувіром: очікується: ↔ дигоксин, Cmax 1,15 (1,04–1,27), AUC 1,16 (1,09–1,23), Ctrough 1,01 (0,97–1,05); ↔ омбітасвір,  Cmax 1,03 (0,97–1,10), AUC 1,00 (0,98–1,03), Ctrough

0,99 (0,96–1,02); ↔ паритапревір, Cmax 0,92 (0,80–1,06), AUC 0,94 (0,81–1,08), Ctrough 0,92 (0,82–1,02); ↔ дасабувір, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 0,97 (0,91–1,02), Ctrough 0,99 (0,92–1,07); Корекція дози не потрібна, рекомендований належний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові. Вільвіо без дасабувіру: ↑ дигоксину, Cmax 1,58 (1,43–1,73), AUC 1,36 (1,21–1,54), Ctrough 1,24 (1,07–1,43); ↔ омбітасвір, ↔ паритапревір, сила впливу була така сама, як і при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Зменшити дозу дигоксину на 30–50 %. Рекомендований належний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові.

Антибіотики (системне застосування).

Кларитроміцин, телітроміцин (інгібування CYP3A4/P-gp кларитроміцином та ритонавіром.

Не досліджувалося. Очікується: ↑ кларитроміцину, ↑ телітроміцину, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Еритроміцин(інгібування CYP3A4/P-gp еритроміцином, паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ еритроміцину, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру.

Застосування Вільвіо з дасабувіром або без нього  разом з еритроміцином може призвести до підвищення концентрацій еритроміцину та паритапревіру. Застосовувати з обережністю.

Фузидова кислота (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фузидової кислоти. Одночасне застосування протипоказане.

Сульфаметоксазол, триметоприм800/160 мг два рази на добу (збільшення концентрації  дасабувіру, можливо, через CYP2C8 інгібування триметопримом). Вільвіо з дасабувіром: ↑ сульфаметоксазолу, Cmax 1,21 (1,15–1,28), AUC 1,17 (1,14–1,20), Ctrough 1,15 (1,10–1,20);

↑ триметоприму, Cmax 1,17 (1,12–1,22), AUC 1,22 (1,18–1,26), Ctrough 1,25 (1,19–1,31);  ↔ омбітасвір, Cmax 0,88 (0,83–0,94), AUC 0,85 (0,80–0,90); ↓ паритапревіру, Cmax 0,78 (0,61–1,01), AUC 0,87 (0,72–1,06); ↑ дасабувіру, Cmax 1,15 (1,02–1,31), AUC 1,33 (1,23–1,44). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося. Очікується такий самий вплив як при застосуванні з Вільвіо з або без дасабувіру. Не потрібно коригувати дозу при застосуванні з Вільвіо з або без дасабувіром.

Протипухлинні засоби/інгібітори кінази.

Енкорафеніб, ібрутиніб, фостаматиніб, івосіденіб (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ енкорафенібу, ↑ ібрутинібу, ↑ фостаматинібу, ↑ івосіденібу. Одночасне застосування може підвищити ризик виникнення побічних реакцій. Для отримання детальної інформації щодо застосуванням цих препаратів із сильними інгібіторами CYP3A слід ознайомитися з їхньою інструкцією для медичного застосування.

Апалутамід, ензалутамід, мітотан (індукування  CYP3A4 апалутамідом, ензалутамідом або  мітотаном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Іматиніб(інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ іматинібу. Рекомендований  клінічний моніторинг і зниження дози іматинібу.

Антикоагулянти.

Варфарин(5мг разова доза та інші антагоністи вітаміну К). ↔ R-варфарин, Cmax 1,05 (0,95–1,17), AUC 0,88 (0,81–0,95), Ctrough 0,94 (0,84–1,05); ↔ S-варфарин, Cmax 0,96 (0,85–1,08), AUC 0,88 (0,81–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02);  ↔ омбітасвір,  Cmax 0,94 (0,89–1,00), AUC 0,96 (0,93–1,00), Ctrough 0,98 (0,95–1,02); ↔ паритапревір Cmax 0,98 (0,82–1,18), AUC 1,07 (0,89–1,27), Ctrough 0,96 (0,85–1,09); ↔ дасабувір, Cmax 0,97 (0,89–1,06), AUC 0,98 (0,91–1,06), Ctrough 1,03 (0,94–1,13).

Ніяких змін у фармакокінетиці варфарину не очікується. Рекомендований належний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) для всіх антагоністів вітаміну К через зміни функцій печінки протягом лікування Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Дабігатрану етексилат (інгібування кишкового P-gp паритапревіром та ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ дабігатрану етексилат. Вільвіо без дасабувіру може підвищувати плазмові концентрації дабігатрану етексилату. Застосовувати з обережністю.

Флуїндіон.↓ флуїндіону. Рекомендований моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Протисудомні засоби.

Карбамазепін200мг 1 раз на добу з подальшим застосуванням  200мг два рази на добу (індукування CYP3A4 карбамазепіном). Вільвіо + дасабувір: ↔ карбамазепін, Cmax 1,10 (1,07–1,14), AUC 1,17 (1,13–1,22), Ctrough 1,35 (1,27–1,45); ↓ карбамазепіну 10,11 – епоксид, Cmax 0,84 (0,82–0,87), AUC 0,75 (0,73–0,77), Ctrough 0,57 (0,54–0,61); ↓ омбітасвіру Cmax 0,69 (0,61–0,78), AUC 0,69 (0,64–0,74); ↓ паритапревіру Cmax 0,34 (0,25–0,48), AUC 0,30 (0,23–0,38); ↓ дасабувіру Cmax 0,45 (0,41–0,50), AUC 0,30 (0,28–0,33). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Одночасне застосування протипоказане.

Фенобарбітал (індукування CYP3A4 фенобарбіталом).  Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Фенітоїн(індукування CYP3A4 фенітоїном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

S-мефенітоїн(індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується:

↓ S-мефенітоїн. Для S-мефенітоїну можуть бути потрібні клінічний моніторинг і корекція дози.

Антидепресанти.

Есциталопрам(10мг разова доза). Вільвіо + дасабувір: ↔ есциталопрам, Cmax 1,00 (0,96–1,05), AUC 0,87 (0,80–0,95); ↑ S-десметилциталопраму, Cmax 1,15 (1,10–1,21), AUC 1,36 (1,03–1,80); ↔ омбітасвір, Cmax 1,09 (1,01–1,18), AUC 1,02 (1,00–1,05), Ctrough 0,97 (0,92–1,02); ↔ паритапревір, Cmax 1,12 (0,88–1,43), AUC 0,98 (0,85–1,14), Ctrough 0,71 (0,56–0,89);  ↔ дасабувір, Cmax 1,10 (0,95–1,27), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,89 (0,79–1,00). Вільвіо без дасабувіру: ↓ есциталопраму, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо+дасабувір; ↔ S-десметилциталопрам, Cmax 1,17 (1,08–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,13); ↔ омбітасвір, ↔ паритапревір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо+дасабувір. Для есциталопраму корекція дози не потрібна.

Дулоксетин (60мг разова доза). Вільвіо + дасабувір: ↓ дулоксетину, Cmax 0,79 (0,67–0,94), AUC 0,75 (0,67–0,83); ↔ омбітасвір, Cmax 0,98 (0,88–1,08), AUC 1,00 (0,95–1,06), Ctrough 1,01 (0,96–1,06); ↓ паритапревіру, Cmax 0,79 (0,53–1,16), AUC 0,83 (0,62–1,10), Ctrough 0,77 (0,65–0,91); ↔ дасабувір, Cmax 0,94 (0,81–1,09), AUC 0,92 (0,81–1,04), Ctrough 0,88 (0,76–1,01). Вільвіо без дасабувіру: ↔ дулоксетин, ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як і при застосуванні Вільвіо+дасабувір, ↔ паритапревір, Cmax 1,07 (0,63–1,81), AUC 0,96 (0,70–1,32), Ctrough 0,93 (0,76–1,14). Корекція дози не потрібна.

Тразодон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ тразодону. Тразодон слід застосовувати з обережністю, розглянути можливість зменшення дози.

Антидіуретичний гормон.

Коніваптан(інгібування CYP3A4/P-gp коніваптаном та паритапревіром/омбітасвіром/

ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ коніваптану, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол400мг один раз на добу (інгібування CYP3A4/P-gp кетоконазолом та паритапревір/омбітасвіром/ритонавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↑ кетоконазолу, Cmax 1,15 (1,09–1,21), AUC 2,17 (2,05–2,29); ↔ омбітасвір, Cmax 0,98 (0,90–1,06), AUC 1,17 (1,11–1,24); ↑ паритапревіру, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,98 (1,63–2,42); ↑ дасабувіру, Cmax 1,16 (1,03–1,32), AUC 1,42 (1,26–1,59). Вільвіо без дасабувіру: ↑ кетоконазолу, ↑ омбітасвіру, вплив був такий самий, як і при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 1,72 (1,32–2,26), AUC 2,16 (1,76–2,66). Одночасне застосування протипоказане.

Ітраконазол, позаконазол (інгібування  CYP3A4 та/або P-gp ітраконазолом,  позаконазолом та паритапревіром/ритонавіром/омбітасвіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ітраконазолу, ↑ позаконазолу, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Вориконазол(індукування CYP2C19 та інгібування CYP3A ритонавіром).  Не досліджувалося. Очікується: у пацієнтів зі швидким CYP2C19-метаболізмом: ↓ вориконазолу, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру; у пацієнтів з повільним CYP2C19-метаболізмом: ↑ вориконазолу, ↑ дасабувіру, ↑ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Протиподагричні засоби.

Колхіцин(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ колхіцину. Пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендовано зменшити дозу колхіцину або зробити перерву у прийомі колхіцину. Пацієнтам з порушенням функції нирок чи печінки одночасне застосування колхіцину з Вільвіо з дасабувіром або без нього протипоказане.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ астемізолу/терфенадину. Одночасне застосування протипоказане.

Фексофенадин(інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фексофенадину. Застосовувати з обережністю.

Антигіперліпідемічні засоби.

Гемфіброзил600  мг  два рази на добу (підвищення рівня дасабувіру, вірогідно, через інгібування CYP2C8; підвищення рівня паритапревіру, вірогідно, через інгібування OATP1B1 гемфіброзилом). Вільвіо з дасабувіром: ↑ паритапревіру, Cmax 1,21 (0,94–1,57), AUC 1,38 (1,18–1,61); ↑ дасабувіру, Cmax 2,01 (1,71–2,38), AUC 11,25 (9,05–13,99). Одночасне застосування протипоказане. Вільвіо без дасабувіру: не досліджували. Взаємодії не очікується при одночасному призначенні з Вільвіо без дасабувіру. Корекція дози не потрібна.

Ломітапід(інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ломітапіду. Одночасне застосування протипоказане.

Антимікобактеріальні засоби.

Рифампіцин (індукування CYP3A4 рифампіцином). Не досліджувалося. Очікується: ↓ паритапревіру, ↓ омбітасвіру, ↓ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Нейролептики.

Луразидон, пімозид, кветіапін(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ пімозиду, ↑ кветіапіну, ↑ луразидону. Одночасне застосування протипоказане.

Антиагреганти.

Тикагрелор (інгібування CYP3A4 ритонавіром).  Не досліджувалося. Очікується: ↑ тикагрелору. Одночасне застосування протипоказане.

Антигіперглікемічні засоби групи пероральних бігуанідів.

Метформін 500 мг разова доза. Вільвіо з дасабувіром: ↓ метформіну, Cmax 0,77 (0,71–0,83), AUC 0,90 (0,84–0,97); ↔ омбітасвір, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 1,01 (0,97–1,05), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,63 (0,44–0,91), AUC 0,80 (0,61–1,03), Ctrough 1,22 (1,13–1,31); ↔ дасабувір, Cmax 0,83 (0,74–0,93), AUC 0,86 (0,78–0,94), Ctrough 0,95 (0,84–1,07). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози не потрібна.

Блокатори кальцієвих каналів.

Амлодипін5мг разова доза (інгібування CYP3A ритонавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↑ амлодипіну, Cmax 1,26 (1,11–1,44), AUC 2,57 (2,31–2,86); ↔ омбітасвір, Cmax 1,00 (0,95–1,06), AUC 1,00 (0,97–1,04), Ctrough 1,00 (0,97–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,77 (0,64–0,94), AUC 0,78 (0,68–0,88), Ctrough 0,88 (0,80–0,95); ↔ дасабувір, Cmax 1,05 (0,97–1,14), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 0,95 (0,89–1,01). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до Вільвіо з дасабувіром. Рекомендовано зменшити дозу амлодипіну на 50 % та спостерігати за клінічним станом пацієнта.

Дилтіазем, верапаміл (інгібування CYP3A4/P-gp). Не досліджували. Очікується: ↑ дилтіазему, верапамілу, ↑ паритапревіру, ↑/↔ дасабувір. Застосовувати з обережністю через можливість підвищення експозиції паритапревіру.

Ніфедипін(інгібування CYP3A4 ритонавіром).  Не досліджували. Очікується: ↑ ніфедипіну. Зниження дози та клінічний моніторинг блокаторів кальцієвих каналів рекомендується при одночасному застосуванні з Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Контрацептиви.

Етинілестрадіол/норгестимат 0,035/0,25 мг один раз на добу (інгібування УГТ паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↔ етинілестрадіол, Cmax 1,16 (0,90–1,50), AUC 1,06 (0,96–1,17), Ctrough 1,12 (0,94–1,33); метаболіти норгестимату: ↑ норгестрелу, Cmax 2,26 (1,91–2,67), AUC 2,54 (2,09–3,09), Ctrough 2,93 (2,39–3,57); ↑ норелгестроміну, Cmax 2,01 (1,77–2,29), AUC 2,60 (2,30–2,95), Ctrough 3,11 (2,51–3,85), ↔ омбітасвір, Cmax 1,05 (0,81–1,35), AUC 0,97 (0,81–1,15), Ctrough 1,00 (0,88– 1,12); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,40–1,21), AUC 0,66 (0,42–1,04), Ctrough 0,87 (0,67–1,14); ↓ дасабувіру, Cmax 0,51 (0,22–1,18), AUC 0,48 (0,23–1,02), Ctrough 0,53 (0,30–0,95). Застосування пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол  протипоказане.

Норетиндрон (пігулка, що містить лише прогестин) 0,35 мг один раз на добу. Вільвіо з  дасабувіром: ↔ норетиндрон, Cmax 0,83 (0,69–1,01), AUC 0,91 (0,76–1,09), Ctrough 0,85 (0,64–1,13); ↔ омбітасвір, Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,99 (0,94–1,04), Ctrough 0,97 (0,90–1,03); ↑

паритапревіру, Cmax 1,24 (0,95–1,62), AUC 1,23 (0,96–1,57), Ctrough 1,43
(1,13–1,80); ↔ дасабувір, Cmax 1,01 (0,90–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 0,95 (0,80–1,13).

Вільвіо без дасабувіру: не досліджували, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози не потрібна.

Діуретики.

Фуросемід20мг разова доза (інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ фуросеміду, Cmax 1,42 (1,17–1,72), AUC 1,08 (1,00–1,17); ↔ омбітасвір, Cmax 1,14 (1,03–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,12), Ctrough 1,12
(1,08–1,16); ↔ паритапревір, Cmax 0,93 (0,63–1,36), AUC 0,92 (0,70–1,21), Ctrough 1,26
(1,16–1,38); ↔ дасабувір, Cmax 1,12 (0,96–1,31), AUC 1,09 (0,96–1,23), Ctrough 1,06
(0,98–1,14). Вільвіо без дасабувіру: не досліджували, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Слід спостерігати за клінічним станом пацієнта; може бути потрібне зниження дози фуросеміду до 50 %. Корекція дози Вільвіо з дасабувіром чи без нього не потрібна.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ).

Елагол ікс. Очікується: ↑ елаголіксу. Не рекомендується одночасне застосування омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом 200 мг два рази на добу протягом більше 1 місяця. Одночасне застосування омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом 150 мг один раз на добу має бути обмежене 6 місяцями.

Алкалоїди ріжків.

Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ похідних алкалоїдів ріжків. Одночасне застосування протипоказане.

Глюкокортикоїди (інгаляційні).

Флютиказон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ флютиказону.

Одночасне застосування може підвищувати системну експозицію флютиказону. Одночасне застосування Вільвіо та флютиказону, особливо довгострокове,  слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважує ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Стимулятори перистальтики (пропульсанти).

Цизаприд(інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ цизаприду. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні засоби проти вірусу гепатиту С.

Софосбувір400 мг один раз на добу (інгібування BCRP та P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ софосбувіру, Cmax 1,61 (1,38–1,88), AUC 2,12 (1,91–2,37); ↑ GS-331007, Cmax 1,02 (0,90–1,16), AUC 1,27 (1,14–1,42); ↔ омбітасвір, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,93 (0,87–0,99), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↔ паритапревір, Cmax 0,81 (0,65–1,01), AUC 0,85 (0,71–1,01), Ctrough 0,82 (0,67–1,01); ↔ дасабувір, Cmax 1,09 (0,98–1,22), AUC 1,02 (0,95–1,10), Ctrough 0,85 (0,76–0,95). Вільвіо без дасабувіру: ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози не потрібна при застосуванні софосбувіру з Вільвіо з дасабувіром або без.

Рослинні препарати.

Звіробій продірявлений ( H ypericum perforatum) (індукування CYP3A4 звіробоєм продірявленим). Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувіру, ↓ омбітасвіру, ↓ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори протеази.

Загальні коментарі щодо лікування пацієнтів з  коінфекцією ВІЛ, включаючи обговорення різних схем антиретровірусної терапії, які можуть бути використані, описані в розділі  «Особливості застосування. Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ».

Атазанавір 300мг один раз на добу одночасно з Вільвіо (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATP1B1/B3 та CYP3A атазанавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↔ атазанавір, Cmax 0,91 (0,84–0,99), AUC 1,01 (0,93–1,10), Ctrough 0,90 (0,81–1,01); ↓ омбітасвіру, Cmax 0,77 (0,70–0,85), AUC 0,83 (0,74–0,94), Ctrough 0,89 (0,78–1,02); ↑ паритапревіру, Cmax 1,46 (1,06–1,99), AUC 1,94 (1,34–2,81), Ctrough 3,26 (2,06–5,16); ↔ дасабувір, Cmax 0,83 (0,71–0,96), AUC 0,82 (0,71–0,94), Ctrough 0,79 (0,66–0,94). Вільвіо без дасабувіру: ↔ атазанавір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 2,74 (1,76–4,27), AUC 2,87 (2,08–3,97), Ctrough 3,71 (2,87–4,79); ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром.

Атазанавір/ритонавір 300/100 мг один раз на добу за 12 годин до або після Вільвіо (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATP1B1/B3 та  CYP3A атазанавіром  і  CYP3A додатковою дозою ритонавіру). Вільвіо з дасабувіром: ↔ атазанавір, Cmax 1,02 (0,92–1,13), AUC 1,19 (1,11–1,28), Ctrough 1,68 (1,44–1,95); ↔ омбітасвір, Cmax 0,83 (0,72–0,96), AUC 0,90 (0,78–1,02), Ctrough 1,00 (0,89–1,13); ↑ паритапревіру, Cmax 2,19 (1,61–2,98), AUC 3,16 (2,40–4,17), Ctrough 11,95 (8,94–15,98); ↔ дасабувір, Cmax 0,81 (0,73–0,91), AUC 0,81 (0,71–0,92), Ctrough 0,80 (0,65–0,98). Вільвіо без дасабувіру: не досліджували. Схожий ефект, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Рекомендована доза атазанавіру становить 300мг без ритонавіру разом із комбінацією Вільвіо з дасабувіром. Атазанавір слід приймати в той самий час, що і  комбінацію Вільвіо з дасабувіром. Доза ритонавіру в складі лікарського засобу Вільвіо забезпечує покращення фармакокінетики атазанавіру. Корекція дози Вільвіо з дасабувіром не потрібна. Призначати атазанавір з Вільвіо без дасабувіру не рекомендовано (↑ паритапревір). Поєднання атазанавіру і комбінації Вільвіо з дасабувіром підвищує рівні білірубіну, особливо коли у схему лікування гепатиту С включено рибавірин.

Дарунавір800мг один раз на добу, одночасно з Вільвіо (механізм взаємодії невідомий). Вільвіо з  дасабувіром: ↓ дарунавіру, Cmax 0,92 (0,87–0,98), AUC 0,76 (0,71–0,82), Ctrough 0,52 (0,47–0,58); ↔ омбітасвір, Cmax 0,86 (0,77–0,95), AUC 0,86 (0,79–0,94), Ctrough 0,87 (0,82–0,92); ↑ паритапревіру, Cmax 1,54 (1,14–2,09), AUC 1,29 (1,04–1,61), Ctrough 1,30 (1,09–1,54); ↔ дасабувір, Cmax 1,10 (0,88–1,37), AUC 0,94 (0,78–1,14), Ctrough 0,90 (0,76–1,06). Вільвіо без дасабувіру: ↔ дарунавір, Cmax 0,99 (0,92–1,08), AUC 0, 92 (0,84–1,00), Ctrough 0,74 (0,63–0,88); ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 2,09 (1,35–3,24), AUC 1,94 (1,36–2,75), Ctrough 1,85 (1,41–2,42).

Дарунавір/ритонавір 600/100мг два рази на добу (механізм взаємодії невідомий). Вільвіо з  дасабувіром: ↔ дарунавір, Cmax 0,87 (0,79–0,96), AUC 0,80 (0,74–0,86), Ctrough 0,57 (0,48–0,67); ↓ омбітасвіру, Cmax 0,76 (0,65–0,88), AUC 0,73 (0,66–0,80), Ctrough 0,73 (0,64–0,83); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,43–1,12), AUC 0,59 (0,44–0,79), Ctrough 0,83 (0,69–1,01); ↓ дасабувіру, Cmax 0,84 (0,67–1,05), AUC 0,73 (0,62–0,86), Ctrough 0,54 (0,49–0,61). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, схожий ефект, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром.

Дарунавір / ритонавір800/100мг один раз на добу, за 12 годин до або після Вільвіо (механізм взаємодії невідомий). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ дарунавіру, Cmax 0,79 (0,70–0,90), AUC 1,34 (1,25–1,43), Ctrough 0,54 (0,48–0,62); ↔ омбітасвір, Cmax 0,87 (0,82–0,93), AUC 0,87 (0,81–0,93), Ctrough 0,87 (0,80–0,95); ↓ паритапревіру, Cmax 0,70 (0,50–0,99), AUC 0,81 (0,60–1,09), Ctrough 1,59 (1,23–2,05); ↓ дасабувіру, Cmax 0,75 (0,64–0,88), AUC 0,72 (0,64–0,82), Ctrough 0,65 (0,58–0,72). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, схожий ефект, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Рекомендована доза дарунавіру становить 800мг один раз на добу в разі прийому в той самий час, що і  Вільвіо з дасабувіром  (доза ритонавіру у складі Вільвіо забезпечує покращення фармакокінетики дарунавіру). Цю схему можна використовувати в разі відсутності високої резистентності до ІП (тобто дарунавір-асоційованих мутацій резистентності). Для комбінації Вільвіо з дасабувіром корекція дози не потрібна. Застосування дарунавіру разом з комбінацією Вільвіо з дасабувіром  не рекомендується пацієнтам з високою резистентністю до ІП. Призначати дарунавір з Вільвіо без дасабувіру не рекомендовано (↑ паритапревіру).

Лопінавір/ритонавір400/100мг двічі на добу (збільшення рівня паритапревіру через  інгібування CYP3A/ефлюксних транспортерів лопінавіром та збільшеною дозою ритонавіру).  Вільвіо з дасабувіром: ↔ лопінавір, Cmax 0,87 (0,76–0,99), AUC 0,94 (0,81–1,10), Ctrough 1,15 (0,93–1,42); ↔ омбітасвір, Cmax 1,14 (1,01–1,28), AUC 1,17 (1,07–1,28), Ctrough 1,24 (1,14–1,34); ↑ паритапревіру, Cmax 2,04 (1,30–3,20), AUC 2,17 (1,63–2,89), Ctrough 2,36 (1,00–5,55); ↔ дасабувір, Cmax 0,99 (0,75–1,31), AUC 0,93 (0,75–1,15), Ctrough 0,68 (0,57–0,80). Вільвіо без дасабувіру: ↔ лопінавір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ омбітасвіру, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром, ↑ паритапревіру, Cmax 4,76 (3,54–6,39), AUC 6,10 (4,30–8,67), Ctrough 12,33 (7,30–20,84). Одночасне застосування протипоказано.

Індинавір, саквінавір, типранавір  (інгібування CYP3A4 інгібіторами протеази). Не досліджувалося. Очікується: ↑ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Рилпівірин 25мг один раз на добу зранку з їжею  (інгібування CYP3A ритонавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↑ рилпівірину, Cmax 2,55 (2,08–3,12), AUC 3,25 (2,80–3,77), Ctrough 3,62 (3,12–4,21); ↔  омбітасвір, Cmax 1,11 (1,02–1,20), AUC 1,09 (1,04–1,14), Ctrough 1,05 (1,01–1,08); ↑ паритапревіру, Cmax 1,30 (0,94–1,81), AUC 1,23 (0,93–1,64), Ctrough 0,95 (0,84–1,07); ↔ дасабувір, Cmax 1,18 (1,02–1,37), AUC 1,17 (0,99–1,38), Ctrough 1,10 (0,89–1,37). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Одночасне застосування комбінації Вільвіо з дасабувіром  та рилпівірину один раз на добу слід розглядати тільки для пацієнтів без відомого подовження інтервалу QT, та якщо не приймаються інші препарати, що подовжують інтервал QT. Якщо така комбінація використовується, слід регулярно проводити моніторинг ЕКГ. Для Вільвіо з дасабувіром чи без нього корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат 600/300/200мг один  раз на добу (можливе індукування CYP3A4 ефавірензом). Супутнє застосування режимів на основі ефавірензу (індуктора ферментів) разом з Вільвіо та дасабувіром  призводило до підвищення АЛТ і, відповідно, до передчасного припинення дослідження. Одночасне застосування з ефавірензом протипоказане.

Невірапін, етравірин.Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувіру, ↓ омбітасвіру,                            ↓ паритапревіру. Одночасне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори інтегрази.

Долутегравір 50 мг один раз на добу (інгібування UGT1A1 паритапревіром, дасабувіром та омбітасвіром та CYP3A інгібування  ритонавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↑ долутегравіру, Cmax 1,22 (1,15–1,29), AUC 1,38 (1,30–1,47), Ctrough 1,36 (1,19–1,55); ↔ омбітасвір, Cmax 0,96 (0,89–1,03), AUC 0,95 (0,90–1,00), Ctrough 0,92 (0,87–0,98); ↔ паритапревір, Cmax 0,89 (0,69–1,14), AUC 0,84 (0,67–1,04), Ctrough 0,66 (0,59–0,75); ↔ дасабувір, Cmax 1,01 (0,92–1,11), AUC 0,98 (0,92–1,05), Ctrough 0,92 (0,85–0,99). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози не потрібна при застосуванні з Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Ралтегравір400мг два рази на добу (підвищення рівня ралтегравіру через  інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ ралтегравіру, Cmax 2,33 (1,66–3,27), AUC 2,34 (1,70–3,24), Ctrough 2,00 (1,17–3,42). Клінічно значущих змін у рівнях дасабувіру, паритапревіру та омбітасвіру не спостерігалося при одночасному застосуванні. Вільвіо без дасабувіру: ↑ ралтегравіру, Cmax 1,22 (0,78–1,89), AUC 1,20 (0,74–1,95), Ctrough 1,13 (0,51–2,51). Клінічно значимих змін у рівнях дасабувіру, паритапревіру та омбітасвіру не спостерігалося при одночасному застосуванні. Корекція дози ралтегравіру або Вільвіо з дасабувіром або без нього не потрібна.

Противірусні препарати проти ВІЛ: нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Абакавір/ламівудин600/300 мг один раз на добу.  Вільвіо з дасабувіром: ↔ абакавір Cmax 0,87 (0,78–0,98), AUC 0,94 (0,90–0,99); ↔ ламівудин, Cmax 0,78 (0,72–0,84), AUC 0,88 (0,82–0,93), Ctrough 1,29 (1,05–1,58); ↔ омбітасвір, Cmax 0,82 (0,76–0,89), AUC 0,91 (0,87–0,95), Ctrough 0,92 (0,88–0,96); ↓ паритапревіру, Cmax 0,84 (0,69–1,02), AUC 0,82 (0,70–0,97), Ctrough 0,73 (0,63–0,85); ↔ дасабувір, Cmax 0,94 (0,86–1,03), AUC 0,91 (0,86–0,96), Ctrough 0,95 (0,88–1,02). Вільвіо без дасабувіру: не досліджувалося, очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози абакавіру або ламівудину при одночасному застосуванні з Вільвіо з дасабувіром або без нього не потрібна.

Емтрицитабін/тенофовір 200 мг/300 мг один  раз на добу. Вільвіо з дасабувіром: ↔ емтрицитабін, Cmax 1,05 (1,00–1,12), AUC 1,07 (1,00–1,14), Ctrough 1,09 (1,01–1,17); ↔ тенофовір, Cmax 1,07 (0,93–1,24), AUC 1,13 (1,07–1,20), Ctrough 1,24 (1,13–1,36); ↔ омбітасвір, Cmax 0,89 (0,81–0,97), AUC 0,99 (0,93–1,05), Ctrough 0,97 (0,90–1,04); ↓ паритапревіру, Cmax 0,68 (0,42–1,11), AUC 0,84 (0,59–1,17), Ctrough 1,06 (0,83–1,35); ↔ дасабувір, Cmax 0,85 (0,74–0,98), AUC 0,85 (0,75–0,96), Ctrough 0,85 (0,73–0,98). Вільвіо без дасабувіру: ↔ емтрицитабін, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↔ тенофовір, Cmax 0,80 (0,71–0,90), AUC 1,01 (0,96–1,07), Ctrough 1,13 (1,06–1,21); ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↔ паритапревір, Cmax 1,02 (0,63–1,64), AUC 1,04 (0,74–1,47), Ctrough 1,09 (0,88–1,35). Корекція дози емтрицитабін/тенофовіру та Вільвіо з дасабувіром або без нього не потрібна.

Противірусні препарати проти ВІЛ: підсилювач фармакокінетики.

Схеми, що містять кобіцистат (інгібування CYP3A4 кобіцистатом). Не досліджувалося. Очікування: ↑ омбітасвіру, ↑ паритапревіру, ↑ дасабувіру. Одночасне застосування протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КОА-редуктази.

Розувастатин5 мг один раз на добу (інгібування OATP1B паритапревіром та інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром або дасабувіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ розувастатину, Cmax 7,13 (5,11–9,96), AUC 2,59 (2,09–3,21), Ctrough 0,59 (0,51–0,69); ↔ омбітасвір, Cmax 0,92 (0,82–1,04), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,88 (0,83–0,94); ↑ паритапревіру, Cmax 1,59 (1,13–2,23), AUC 1,52 (1,23–1,90), Ctrough 1,43 (1,22–1,68); ↔ дасабувір,  Cmax 1,07 (0,92–1,24), AUC 1,08 (0,92–1,26), Ctrough 1,15 (1,05–1,25). Вільвіо без дасабувіру: ↑ розувастатину, Cmax 2,61 (2,01–3,39), AUC 1,33 (1,14–1,56), Ctrough 0,65 (0,57–0,74); ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 1,40 (1,12–1,74), AUC 1,22 (1,05–1,41), Ctrough 1,06 (0,85–1,32). Максимальна добова доза розувастатину – 5 мг. Для Вільвіо з або без дасабувіру корекція дози не потрібна.

Правастатин10 мг один раз на добу (інгібування OATP1B1 паритапревіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ правастатину, Cmax 1,37 (1,11–1,69), AUC 1,82 (1,60–2,08); ↔ омбітасвір, Cmax 0,95 (0,89–1,02), AUC 0,89 (0,83–0,95), Ctrough 0,94 (0,89–0,99); ↔ дасабувір, Cmax 1,00 (0,87–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), Ctrough 1,03 (0,91–1,15); ↔ паритапревір, Cmax 0,96 (0,69–1,32), AUC 1,13 (0,92–1,38), Ctrough 1,39 (1,21–1,59). Вільвіо без дасабувіру: ↑ правастатину, ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 1,44 (1,15–1,81), AUC 1,33 (1,09–1,62), Ctrough 1,28 (0,83–1,96). Зменшити дозу правастатину на

50 %. Для Вільвіо з дасабувіром чи без нього корекція дози не потрібна.

Флувастатин (інгібування OATP1B/BCRP паритапревіром),Пітавастатин (інгібування OATP1B паритапревіром). Не досліджували. Очікується: ↑ флувастатину, ↑ пітавастатину. Одночасне застосування з флувастатином і пітавастатином не рекомендоване.

На період лікування з використанням Вільвіо рекомендоване призупинення прийому пітавастатину/флувастатину. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні статинів, можливий перехід на  знижені дози правастатину або розувастатину.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (інгібування CYP3A4/OATP1B). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ловастатину, симвастатину, аторвастатину. Одночасне застосування протипоказане.

Імунодепресанти.

Циклоспорин  30мг разова доза один раз на добу (вплив на циклоспорин через  інгібування CYP3A4 ритонавіром, підвищення рівня паритапревіру, можливо, через інгібування OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ циклоспорину, Cmax 1,01 (0,85–1,20), AUC 5,82 (4,73–7,14), Ctrough 15,8 (13,8–18,09); ↔ омбітасвір, Cmax 0,99 (0,92–1,07), AUC 1,08 (1,05–1,11), Ctrough 1,15 (1,08–1,23); ↑ паритапревіру, Cmax 1,44 (1,16–1,78), AUC 1,72 (1,49–1,99), Ctrough 1,85 (1,58–2,18); ↓ дасабувіру, Cmax 0,66 (0,58–0,75), AUC 0,70 (0,65–0,76), Ctrough 0,76 (0,71–0,82). Вільвіо без дасабувіру: ↑ циклоспорину, Cmax 0,83 (0,72–0,94), AUC 4,28 (3,66–5,01), Ctrough 12,8 (10,6–15,6); ↔ омбітасвір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↑ паритапревіру, Cmax 1,39 (1,10–1,75), AUC 1,46 (1,29–1,64), Ctrough 1,18 (1,08–1,30). Починаючи супутнє застосування із Вільвіо, слід призначати одну п’яту сукупної добової дози циклоспорину один раз на добу одночасно з Вільвіо. Необхідно моніторувати рівні циклоспорину та коригувати дозу або частоту прийому у разі необхідності. Корекція дози Вільвіо з дасабувіром чи без нього не потрібна.

Еверолімус0,75 мг разова доза (вплив на еверолімус через  інгібування CYP3A4 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ еверолімусу, Cmax 4,74 (4,29–5,25), AUC 27,1 (24,5–30,1), Ctrough 16,1 (14,5–17,9)4 , ↔ орбітасвір, Cmax 0,99 (0,95–1,03), AUC 1,02 (0,99–1,05), Ctrough 1,02 (0,99–1,06); ↔ паритапревір, Cmax 1,22 (1,03–1,43), AUC 1,26 (1,07–1,49), Ctrough 1,06 (0,97–1,16); ↔ дасабувір, Cmax 1,03 (0,90–1,18), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,14 (1,05–1,23). Вільвіо без дасабувіру: не досліджували.  Вплив очікується такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Одночасне застосування Вільвіо з дасабувіром або без нього та еверолімусу не рекомендоване через значне збільшення експозиції еверолімусу, яка не може бути належним чином відкорегована наявними дозами.

Сиролімус0,5 мг разова доза (вплив на сиролімус через  інгібування CYP3A4 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ сиролімусу, Cmax 6,40 (5,34–7,68), AUC 38,0 (31,5–45,8), Ctrough 19,6 (16,7–22,9)6, ↔ омбітасвір, Cmax 1,03 (0,93–1,15), AUC 1,02 (0,96–1,09), Ctrough 1,05 (0,98–1,12); ↔  паритапревір, Cmax 1,18 (0,91–1,54), AUC 1,19 (0,97–1,46), Ctrough 1,16 (1,00–1,34); ↔ дасабувір, Cmax 1,04 (0,89–1,22), AUC 1,07 (0,95–1,22), Ctrough 1,13 (1,01–1,25).

Вільвіо без дасабувіру: не досліджували. Вплив очікується такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Супутнє застосування сиролімусу з Вільвіо та дасабувіром не рекомендоване, якщо тільки користь не перевищує ризик. При одночасному застосуванні з Вільвіо та дасабувіром сиролімус слід призначати по 0,2 мг два рази на тиждень (через кожні 3 або 4 дні, в один і той самий день тижня). Необхідно контролювати рівень сиролімусу у плазмі крові кожні 4–7 днів, поки 3 послідовні вимірювання не покажуть однакову мінімальну концентрацію сиролімусу в крові.  Дозу і/або частоту прийому слід регулювати у разі  необхідності. Через 5 днів після завершення лікування Вільвіо з дасабувіром слід повернутися до дозування та частоти прийому сиролімусу, що були до початку лікування Вільвіо,  контролюючи концентрацію сиролімусу в крові.

Такролімус2мг разова доза (вплив на рівень такролімусу через інгібування CYP3A ритонавіром). Вільвіо з дасабувіром: ↑ такролімусу, Cmax 3,99 (3,21–4,97), AUC 57,1 (45,5–71,7), Ctrough 16,6 (13,0–21,2); ↔ омбітасвір, Cmax 0,93 (0,88–0,99), AUC 0,94 (0,89–0,98), Ctrough 0,94 (0,91–0,96); ↓ паритапревіру, Cmax 0,57 (0,42–0,78), AUC 0,66 (0,54–0,81), Ctrough 0,73 (0,66–0,80); ↔ дасабувір, Cmax 0,85 (0,73–0,98), AUC 0,90 (0,80–1,02), Ctrough 1,01 (0,91–1,11). Вільвіо без дасабувіру: ↑ такролімусу, Cmax 4,27 (3,49–5,22), AUC 85,8 (67,9–108), Ctrough 24,6 (19,7–30,8); ↔ омбітасвір, ↓ паритапревіру, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Супутнє застосування з Вільвіо та дасабувіром можливе, якщо користь перевищує ризик. Якщо ці лікарські засоби застосовувати одночасно, такролімус не слід застосовувати в перший день прийому Вільвіо з дасабувіром. Наступного дня можна відновити прийом такролімусу у зниженій дозі, зважаючи на концентрацію такролімусу в крові. Рекомендована доза такролімусу – 0,5 мг кожні 7 днів. Концентрацію такролімусу в цільній крові необхідно контролювати до початку та впродовж застосування з  Вільвіо та дасабувіром і коригувати дозу, якщо потрібно. Після закінчення лікування Вільвіо з дасабувіром дозу та частоту прийому такролімусу необхідно коригувати залежно від концентрації такролімусу в крові.

Інгаляційні бета-агоністи.

Сальметерол (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджували. Очікується: ↑ сальметеролу. Одночасне застосування протипоказано.

Стимулятори секреції інсуліну.

Репаглінід (інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджували. Очікується: ↑ репаглініду. Застосовувати з обережністю. Може знадобитися зниження дози репаглініду при застосуванні з Вільвіо з або без дасабувіру.

Міорелаксанти.

Каризопродол 250 мг разова доза (СYР2С19 індукція ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↓  каризопродолу, Cmax 0,54 (0,47–0,63), AUC 0,62 (0,55–0,70); ↔ омбітасвір, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 0,95 (0,92–0,97), Ctrough 0,96 (0,92–0,99);  ↔ паритапревір, Cmax 0,88 (0,75–1,03), AUC 0,96 (0,85–1,08), Ctrough 1,14 (1,02–1,27); ↔ дасабувір,  Cmax 0,96 (0,91–1,01), AUC 1,02 0,97–1,07), Ctrough 1,00 (0,92–1,10). Вільвіо без дасабувіру: не вивчали. Очікується ефект, подібний до такого при застосуванні. Корекція дози каризопродолу не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Циклобензаприн 5 мг разова доза (зниження можливе через індукцію СYР1А2 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↓ циклобензаприну, Cmax 0,68 (0,61–0,75), AUC 0,60 (0,53–0,68); ↔ омбітасвір, Cmax 0,98 (0,92–1,04), AUC 1,00 (0,97–1,03), Ctrough 1,01 (0,98–1,04); ↔ паритапревір, Cmax 1,14 (0,99–1,32), AUC 1,13 (1,00–1,28), Ctrough 1,13 (1,01–1,25); ↔ дасабувір, Cmax 0,98 (0,90–1,07), AUC 1,01 (0,96–1,06), Ctrough 1,13 (1,07–1,18). Вільвіо без дасабувіру: не вивчали. Очікується ефект, подібний до  такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози циклобензаприну не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Наркотичні анальгетики.

Парацетамол (при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол) 300 мг разова доза. Вільвіо з  дасабувіром: ↔ парацетамол, Cmax 1,02 (0,89–1,18), AUC 1,17 (1,09–1,26); ↔ омбітасвір, Cmax 1,01 (0,93–1,10), AUC 0,97 (0,93–1,02), Ctrough 0,93 (0,90–0,97); ↔ паритапревір,  Cmax 1,01 (0,80–1,27), AUC 1,03 (0,89–1,18), Ctrough 1,10 (0,97–1,26); ↔ дасабувір, Cmax 1,13 (1,01–1,26), AUC  1,12 (1,05–1,19), Ctrough 1,16 (1,08–1,25). Вільвіо без дасабувіру: не вивчали. Очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози парацетамолу не потрібна при застосуванні з Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Гідрокодон (при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол) 5  мг разова доза (інгібування СУР3А4 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ гідрокодону, Cmax 1,27 (1,14–1,40), AUC 1,90 (1,72–2,10); зміни для омбітасвіру, паритапревіру та дасабувіру такі самі як для парацетамолу (див. вище). Вільвіо без дасабувіру: не вивчали. Очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Зниження дози гідрокодону на 50 % та/або клінічний моніторинг слід проводити при застосуванні з Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Опіоїди.

Метадон 20–120мг 1 раз на добу. Вільвіо з  дасабувіром:  ↔ R-метадон, Cmax 1,04 (0,98–1,11), AUC 1,05 (0,98–1,11), Ctrough 0,94 (0,87–1,01); ↔ S-метадон, Cmax 0,99 (0,91–1,08), AUC 0,99 (0,89–1,09), Ctrough 0,86 (0,76–0,96); ↔ омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння досліджень). Вільвіо без дасабувіру: вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні метадону та Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Бупренорфін/налоксон 4–24 мг/1–6 мг один раз на добу (інгібування CYP3A ритонавіром та інгібування UGT паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ бупренорфіну, Cmax 2,18 (1,78–2,68), AUC 2,07 (1,78–2,40), Ctrough 3,12 (2,29–4,27); ↑ норбупренорфіну,  Cmax 2,07 (1,42–3,01), AUC 1,84 (1,30–2,60), Ctrough 2,10 (1,49–2,97); ↑ налоксону, Cmax 1,18 (0,81–1,73), AUC 1,28 (0,92–1,79); ↔ омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння досліджень). Вільвіо без дасабувіру: ↑ бупренорфіну, Cmax 1,19 (1,01–1,40), AUC 1,51 (1,27–1,78), Ctrough 1,65 (1,30–2,08); ↑ норбупренорфіну, ↔ налоксон, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром; ↔ омбітасвір/паритапревір (на підставі порівняння досліджень). Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні бупренорфіну/налоксону та Вільвіо з дасабувіром або без нього.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ-5).

Силденафіл у разі використання для лікування легеневої гіпертензії (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджували. Очікується: ↑ силденафілу. Одночасне застосування протипоказане.

Інгібітори протонної помпи.

Омепразол40 мг один раз на добу (індукування CYP2C19 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↓ омепразолу, Cmax 0,62 (0,48–0,80), AUC 0,62 (0,51–0,75); ↔ омбітасвір, Cmax 1,02 (0,95–1,09), AUC 1,05 (0,98–1,12), Ctrough 1,04 (0,98–1,11); ↔ паритапревір, Cmax 1,19 (1,04–1,36), AUC 1,18 (1,03–1,37), Ctrough 0,92 (0,76–1,12); ↔ дасабувір, Cmax 1,13 (1,03–1,25), AUC 1,08 (0,98–1,20), Ctrough 1,05 (0,93–1,19). Вільвіо без дасабувіру: ↓ омепразолу, Cmax 0,48 (0,29–0,78), AUC 0,46 (0,27–0,77); ↔ омбітасвір, ↔ паритапревір, вплив був такий самий, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. У разі клінічної необхідності слід підвищити дозу омепразолу. Корекція дози Вільвіо з дасабувіром чи без нього не потрібна.

Езомепразол, лансопразол (індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджували. Очікується: ↓ езомепразолу, лансопразолу. У разі клінічної необхідності слід підвищити дозу езомепразолу/лансопразолу.

Седативні/снодійні засоби.

Золпідем 5мг разова доза. Вільвіо з  дасабувіром: ↔ золпідем,  Cmax 0,94 (0,76–1,16), AUC 0,95 (0,74–1,23); ↔ омбітасвір, Cmax 1,07 (1,00–1,15), AUC 1,03 (1,00–1,07), Ctrough 1,04 (1,00–1,08); ↓ паритапревіру,  Cmax 0,63 (0,46–0,86), AUC 0,68 (0,55–0,85), Ctrough 1,23 (1,10–1,38); ↔ дасабувір, Cmax 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,95 (0,84–1,08), Ctrough 0,92 (0,83–1,01). Вільвіо без дасабувіру: не досліджували. Схожий ефект, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози для золпідему не потрібна. Корекція дози Вільвіо з дасабувіром чи без нього не потрібна.

Алпразолам 0,5мг разова доза  (інгібування CYP3A ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↑ алпразоламу, Cmax 1,09 (1,03–1,15), AUC 1,34 (1,15–1,55); ↔ омбітасвір,  Cmax 0,98 (0,93–1,04), AUC 1,00 (0,96–1,04), Ctrough 0,98 (0,93–1,04); ↔ паритапревір, Cmax 0,91 (0,64–1,31), AUC 0,96 (0,73–1,27), Ctrough 1,12 (1,02–1,23); ↔ дасабувір, Cmax 0,93 (0,83–1,04), AUC 0,98 (0,87–1,11),  Ctrough 1,00 (0,87–1,15). Вільвіо без дасабувіру: не досліджували. Схожий ефект, як при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Рекомендований моніторинг клінічної картини. Залежно від клінічної відповіді може бути потрібне зниження дози алпразоламу.  Корекція дози Вільвіо з дасабувіром або без нього не потрібна.

Мідазолам (пероральний), тріазолам (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджували. Очікується: ↑ мідазоламу або тріазоламу. Одночасне застосування протипоказане. Якщо застосовується мідазолам парентерально, то необхідним є уважне клінічне спостереження щодо можливого пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід розглянути можливість коригування дози мідазоламу.

Діазепам 2 мг разова доза (індукування СYР2С19 ритонавіром). Вільвіо з  дасабувіром: ↓ діазепаму, Cmax 1,18 (1,07–1,30),  AUC 0,78 (0,73–0,82); ↓ нордіазепаму, Cmax 1,10 (1,03–1,19), AUC 0,56 (0,45–0,70); ↔ омбітасвір,  Cmax 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,98 (0,93–1,03), Ctrough 0,93 (0,88–0,98); ↔ паритапревір,  Cmax 0,95 (0,77–1,18), AUC 0,91 (0,78–1,07), Ctrough 0,92 (0,82–1,03); ↔ дасабувір, Cmax 1,05 (0,98–1,13), AUC 1,01 (0,94–1,08),  Ctrough 1,05 (0,98–1,12). Вільвіо без дасабувіру:  не досліджували.  Очікується ефект, подібний до такого при застосуванні Вільвіо з дасабувіром. Корекція дози діазепаму не потрібна. Можливе підвищення дози в разі клінічної необхідності.

Гормони щитовидної залози.

Левотироксин(інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Не досліджували. Очікується: ↑ левотироксину. Можуть бути потрібні клінічний моніторинг і коригування дози левотироксину.

Примітки.

1. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг один раз на добу (вечірній прийом) також застосовували разом із Вільвіо з дасабувіром чи без нього. Вплив на Cmax і AUC противірусних препаратів прямої дії та лопінавіру був подібним до такого, що спостерігався при застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу з комбінацією  Вільвіо з дасабувіром або без нього.

2. Рилпівірин також застосовували ввечері разом з їжею та вночі через 4 години після вечері разом з Вільвіо та дасабувіром у двох інших групах дослідження. Вплив експозиції рилпівірину був схожий на той, що спостерігався при ранковому застосуванні рилпівірину разом з їжею з Вільвіо та дасабувіром.

3. Циклоспорин приймали окремо в дозі 100 мг, в дозі 10 мг разом з Вільвіо або в дозі 30 мг разом з Вільвіо+дасабувір.  Рівні циклоспорину, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з Вільвіо з дасабувіром чи без нього.

4. C12– концентрація через 12 годин після прийому разової дози еверолімусу.

5. 2 мг сиролімусу застосовувати окремо, 0,5 мг приймати разом з Вільвіо з дасабувіром. Рівні сиролімусу, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з Вільвіо з дасабувіром.

6. C24–концентрація через 24 години після прийому разової дози циклоспорину, такролімусу або сиролімусу.

7. Такролімус приймати окремо в дозі 2 мг, в дозі 0,5 мг разом з Вільвіо або в дозі 2 мг разом з Вільвіо+дасабувір.  Рівні такролімусу, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з Вільвіо з дасабувіром чи без нього.

8. Показники, нормалізовані за дозою, наведені для метадону бупренорфіну та налоксону.

Дози, що використовували для лікарського засобу Вільвіо і дасабувіру, становили: омбітасвір 25 мг, паритапревір 150 мг, ритонавір 100 мг один раз на добу і дасабувір 400 мг двічі на добу чи 250 мг двічі на добу. Показники експозиції дасабувіру, отримані для форми випуску 400 мг і таблеток 250 мг, є подібними. Лікарський засіб Вільвіо з дасабувіром чи без нього  призначали у повторних дозах в усіх дослідженнях взаємодії препаратів за винятком досліджень взаємодії з карбамазепіном, гемфіброзилом, кетоконазолом та сульфаметоксазолом/триметопримом.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Лікарський засіб Вільвіо не рекомендований до застосування у якості монотерапії і його слід призначати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ВГС.

Ризик декомпенсації функції печінки/печінкової недостатності у пацієнтів із цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування лікарського засобу Вільвіо з дасабувіром або без нього та з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний наслідок. У більшості пацієнтів з такими тяжкими наслідками були докази наявності занедбаного або декомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча причинний зв'язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не може бути виключений.

Лікарський засіб Вільвіо протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом–П’ю) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з цирозом печінки

· Необхідний контроль клінічної симптоматики у зв’язку з можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);

· біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, потрібно оцінювати перед початком лікування, протягом перших 4 тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;

· слід припинити лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ.

У ході клінічних досліджень застосування комбінації Вільвіо + дасабувір з рибавірином або без нього менше ніж у 1 % пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалося підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були зазвичай асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, не супроводжувалися підйомом рівнів білірубіну та знижувалися протягом 2 тижнів після появи на тлі продовження прийому Вільвіо з дасабувіром з рибавірином або без нього.

Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігалися достовірно частіше у пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, наприклад комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25 пацієнтів).  На відміну від цього, серед жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої, у пацієнтів, які не приймали жодних естрогенів (1 %).

Пацієнтів, які використовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) потрібно перевести на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вільвіо з дасабувіром.

Хоча підвищення рівнів АЛТ, що спостерігалися при застосуванні Вільвіо з дасабувіром, були безсимптомними, пацієнтів слід повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією лікаря у разі появи ранніх ознак запалення печінки, таких як  втома, слабкість, відсутність апетиту, нудота і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення калу. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому лікарського засобу може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на подальшу терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином.

Особливої обережності слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності у пацієнток і жінок-партнерів пацієнтів чоловічої статі, які застосовують Вільвіо в комбінації з рибавірином. Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність.

Щодо рекомендованих режимів для різних генотипів ВГС див. розділ «Спосіб застосування та дози». Ефективність Вільвіо не досліджували у пацієнтів, хворих на ХВГС 2,3,5 та 6 генотипів. Лікарський засіб Вільвіо не слід застосовувати для лікування хворих із цими генотипами.

Одночасне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС.

Безпеку та ефективність застосуванні Вільвіо досліджено  при застосуванні в комбінації з дасабувіром та/або рибавірином. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, тому не може бути рекомендованим.

Повторне лікування

Ефективність застосування Вільвіо пацієнтам, які раніше приймали Вільвіо або інші лікарські засоби таких самих класів (інгібітори NS3/4A або інгібітори NS5A), не встановлено.

Застосування з такролімусом, сиролімусом та еверолімусом.

Одночасне призначення Вільвіо з такролімусом, сиролімусом або еверолімусом, що застосовується системно, підвищує концентрацію імуносупресанта шляхом CYP3A- інгібування ритонавіром. Серйозні та/або такі, що становлять загрозу для життя, побічні реакції спостерігалися при одночасному призначенні Вільвіо з дасабувіром та з такролімусом, що застосовували системно. Такий самий ризик прогнозується при одночасному застосуванні з сиролімусом або еверолімусом.

Слід уникати призначення такролімусу або сиролімусу з Вільвіо та дасабувіром, якщо ризик переважає користь. Одночасно застосовувати такролімус або сиролімус з Вільвіо та з дасабувіром необхідно з обережністю, рекомендовані дози та стратегії моніторингу наведені в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій». Еверолімус не можна призначати через відсутність інформації щодо коригування доз.

Концентрацію такролімусу або сиролімусу в крові слід контролювати після початку і протягом усього сумісного  використання з Вільвіо та дасабувіром. У разі необхідності дозу та/або частоту прийому такролімусу або сиролімусу слід відкоригувати. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо будь-яких змін функції нирок або небажаних явищ, пов'язаних із такролімусом або сиролімусом. Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з інформацією щодо безпеки застосування діючих речовин такролімусу або сиролімусу.

Застосування з глюкокортикоїдами, що метаболізуються CYP3A (наприклад флютиказоном).

Необхідно проявляти обережність, застосовуючи лікарський засіб Вільвіо разом з флютиказоном чи іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A. Супутнє застосування інгаляційних глюкокортикоїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A, може підвищувати системну експозицію глюкокортикоїдів, а при застосуванні схем, що містили ритонавір, спостерігалися випадки синдрому Кушинга та подальшого пригнічення функції кори надниркових залоз. Супутнє застосування лікарського засобу Вільвіо та глюкокортикоїдів, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Застосування з колхіцином.

Взаємодію між Вільвіо з дасабувіром або без нього та колхіцином не вивчали. Зниження дози колхіцину або тимчасове припинення лікування колхіцином рекомендується хворим із нормальною функцією нирок та печінки, якщо вони потребують лікування з застосуванням Вільвіо з дасабувіром або без нього. Хворим із нирковою або печінковою недостатністю одночасне застосування колхіцину та Вільвіо з дасабувіром або без нього протипоказане.

Застосування зі статинами.

Одночасне застосування із симвастатином, ловастатином та аторвастатином протипоказане.

Застосування з розувастатином.

Очікується, що прийом Вільвіо з дасабувіром збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні розувастатину, максимальна добова доза розувастатину має становити 5мг. У разі застосування лікарського засобу Вільвіо без дасабувіру підвищення експозиції розувастатину є менш вираженим. У такій комбінації максимальна добова доза розувастатину має становити 10 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином.

Взаємодію між пітавастатином та флувастатином та Вільвіо не досліджували. Теоретично одночасне застосування з Вільвіо з дасабувіром або без нього може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом застосування Вільвіо. Якщо одночасна терапія статинами є необхідною під час курсу лікування Вільвіо, можливий перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Низькі дози ритонавіру, що входить до складу лікарського засобу Вільвіо, можуть сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не отримують антиретровірусної терапії. Пацієнти з поєднаною інфекцією ВГС/ВІЛ, які не отримують супресивної антиретровірусної терапії, не повинні  лікуватися Вільвіо.

У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід ретельно враховувати взаємодії між препаратами

Атазанавірможна застосовувати у комбінації з Вільвіо та дасабувіром за умови прийому в один і той самий час. Атазанавір слід застосовувати без ритонавіру, оскільки ритонавір у дозі 100мг один раз на добу забезпечується прийомом Вільвіо. Комбінація може підвищити ризик гіпербілірубінемії (в тому числі очної жовтяниці), особливо коли до складу схеми лікування ХВГС входить рибавірин.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на добу можна  приймати в один і той самий час, що і Вільвіо та дасабувіром, у разі відсутності значної резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки ритонавір в дозі 100мг один раз на добу забезпечується прийомом Вільвіо.

Будь-які інші інгібітори протеази ВІЛ (наприклад індинавір, саквінавір, типранавір, лопінавір/ритонавір), окрім атазанавіру та дарунавіру, протипоказано застосовувати одночасно.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12–24 тижнів обмеженій вибірці пацієнтів не пов'язувалося з жодними проблемами безпеки.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вільвіо та дасабувіром з  потенційним збільшенням інтервалу QT. Додавання до схеми лікування інгібіторів протеази ВІЛ (атазанавіру, дарунавіру) може ще більше підвищити експозицію рилпівірину, тому не рекомендоване. Рилпівірин слід застосовувати з обережністю та повторно контролювати ЕКГ.

Будь-які інші ННІЗТ (наприклад ефавіренз, етравірин і невірапін), окрім рилпівірину, протипоказані.

Реактивація вірусу гепатиту B.

Випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), інколи летальні, було зареєстровано під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Скринінг щодо наявності ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ, і тому вони потребують спостереження та ведення відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Депресія або психіатричні захворювання

Повідомляли про випадки появи депресії та рідше суїцидальних настроїв і спроб суїциду при застосуванні Вільвіо з дасабувіром або без нього у комбінації з рибавірином у більшості випадків. Хоча в деяких випадках в анамнезі у пацієнтів були депресія, психіатричні захворювання та/або зловживання психоактивними речовинами, не можна виключити причинний зв’язок із лікуванням Вільвіо з дасабувіром або без нього. Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з депресією або психічними захворюваннями в анамнезі. Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, слід проінформувати щодо необхідності повідомляти лікаря про будь-які зміни в поведінці чи настрої та про будь-які чи суїцидальні думки.

Застосування хворим на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом може спостерігатися поліпшення контролю глюкози, що може звести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування противірусними засобами прямої дії. Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які почали лікування  противірусними засобами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а протидіабетичні препарати при необхідності змінювати. Лікар повинен бути проінформований про початок лікування противірусними засобами прямої дії.

Діти.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Існують дуже обмежені дані щодо використання лікарського засобу Вільвіо вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах омбітасвір і паритапревір/ритонавір призводили до вад розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий. Лікарський засіб Вільвіо не слід застосовувати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію.

Якщо рибавірин приймати разом з Вільвіо, слід враховувати протипоказання до застосування рибавірину у період вагітності.

Необхідно вжити всіх можливих заходів для запобігання вагітності у жінок-пацієнтів та жінок, які є партнерами чоловіків-пацієнтів, коли лікарський засіб Вільвіо застосовують з рибавірином. В усіх дослідженнях на тваринах рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект, тому рибавірин протипоказаний до застосування вагітним та їх партнерам чоловічої статі.

Жінки репродуктивного віку та їхні партнери чоловічої статі не повинні приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом ще 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Для отримання повної інформації про використання рибавірину у період вагітності необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з Вільвіо (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Годування груддю.

Невідомо, чи паритапревір/ритонавір або омбітасвір та їхні метаболіти екскретуються в грудне молоко. У фармакокінетичних дослідженнях на тваринах було продемонстровано екскрецію активних речовин і метаболітів у молоко. У зв’язку з ризиком розвитку небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю жінки, які приймають цей лікарський засіб, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинити лікування препаратом Вільвіо, враховуючи важливість терапії для жінки. Якщо пацієнти отримують рибавірин, необхідно звернутися до інструкції для медичного застосування  рибавірину.

Фертильність.

Дані щодо впливу засобу Вільвіо на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах не вказували на шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтів необхідно проінформувати про можливість виникнення втомлюваності під час лікування Вільвіо у комбінації з дасабувіром та рибавірином.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Вільвіо має призначати та контролювати лікар з досвідом лікування ХВГС.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначені для перорального застосування – їх слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати та не розчиняти. З метою максимізації абсорбції таблетки Вільвіо слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Вільвіо приймати перорально по 2 таблетки один раз на добу  з їжею.

Лікарський засіб Вільвіо слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, призначеними для лікування ВГС (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Для отримання більш детальної інформації про дозування дасабувіру та рибавірину, включаючи рекомендації з корекції доз, слід звернутися до інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Пропущені дози.

У разі пропуску прийому дози Вільвіо призначену дозу можна прийняти протягом наступних 12 годин. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому Вільвіо, то не слід приймати пропущену дозу: пацієнт має прийняти наступну дозу згідно зі звичайною схемою прийому. Пацієнти не повинні приймати подвійну дозу препарату для компенсації пропущеної дози.

Особливості дозування для деяких популяцій пацієнтів.

Коінфекція ВГС/ВІЛ-1.

Слід дотримуватися рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1, викладених у таблиці 2. Для отримання рекомендацій щодо дозування супутніх противірусних препаратів проти ВІЛ-1 необхідно звернутися до розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Реципієнти печінки

Реципієнтам печінки з генотипом 1 ВГС рекомендовано призначати Вільвіо з дасабувіром та рибавірином протягом 24 тижнів. Реципієнтам печінки з генотипом 4 ВГС рекомендовано призначати Вільвіо з рибавірином. Рибавірин можна застосовувати у меншій дозі. У дослідженні пацієнтів після трансплантації печінки доза рибавірину була індивідуальною і більшість пацієнтів отримувала від 600 до 800 мг рибавірину на добу.  Якщо Вільвіо призначати одночасно з інгібіторами кальциневрину, то необхідна корекція дози інгібіторів кальциневрину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом–П’ю) корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна. Застосування лікарського засобу Вільвіо протипоказане пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом–П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби, які перебувають на діалізі, корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна. В разі необхідності включення в схему лікування рибавірину слід звернутися до інструкції для медичного застосування рибавірину щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку корекція дози лікарського засобу Вільвіо не потрібна.

Коінфекція вірусом гепатиту B.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо пацієнтам з конфекцією вірусу гепатиту В не встановлено.

Діти.

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Передозування.

Найвища задокументована разова доза, яку приймали здорові добровольці, становила 350 мг для омбітасвіру, 400 мг для паритапревіру (зі 100 мг ритонавіру), 200 мг для ритонавіру (зі

100 мг паритапревіру). У дослідженнях не спостерігалося небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням паритапревіру, ритонавіру або омбітасвіру. На тлі прийому найвищих доз паритапревіру/ритонавіру відзначалися тимчасові підвищення непрямого білірубіну.

У разі передозування рекомендується спостерігати за пацієнтом. У разі появи будь-яких симптомів небажаних реакцій слід негайно розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції

Якщо лікарський засіб Вільвіо необхідно призначати разом з рибавірином, то слід звернутися до інструкції для медичного застосування рибавірину для отримання інформації про побічні реакції, пов’язані з рибавірином.

Загальні дані.

Зведені дані про безпеку базуються на сукупності результатів, отриманих у клінічних випробуваннях фази 2 і 3 з участю  більше ніж 2600 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Вільвіо та дасабувір з рибавірином чи без нього.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір з рибавірином, найчастішими небажаними реакціями (більше ніж у 20 % пацієнтів) були втомлюваність і нудота. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 1,2 % (25 з 2044). Частка пацієнтів, які тимчасово переривали лікування через появу небажаних явищ, становила 1,3 % (27 з 2044).  Для 7,7 % (158 з 2044) пацієнтів було потрібне зниження дози рибавірину через появу небажаних явищ.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір без рибавірину, побічною реакцією був свербіж. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 0,3 % (2 з 588). Частка пацієнтів, які тимчасово переривали лікування через появу небажаних явищ, становила 0,5 % (3 з 588).

Профіль безпеки Вільвіо з дасабувіром був схожим у хворих без цирозу та з компенсованим цирозом, за винятком збільшення рівня частоти транзиторної гіпербілірубінемії, коли рибавірин був частиною схеми лікування.

Нижче наведено небажані реакції, для яких причинний зв'язок з прийомом паритапревіру/омбітасвіру/ритонавіру у поєднанні з дасабувіром  та/або рибавірином був принаймні обґрунтовано можливим. Більшість небажаних реакцій, представлених нижче, належала до 1 ступеня тяжкості при застосуванні Вільвіо з дасабувіром.

Небажані реакції, наведені нижче, згруповані за органами, системами і частотою виникнення. Частоту виникнення визначено таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 - <1/10), нечасті (≥1/1000 - <1/100), рідкі (≥1/10000 - <1/1000) або дуже рідкі (<1/10000).

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні Вільвіо з дасабувіром у комбінації з рибавірином чи без нього.

Вільвіо + дасабувір + рибавірин* N=2044:

З боку крові та лімфатичної системи:часто – анемія.

З боку іммунної системи:частота невідома – анафілактичні реакції.

З боку психіки:дуже часто – безсоння.

З боку шлунково-кишкового тракту:дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:дуже часто - свербіж шкіри, рідко – ангіоневротичний набряк.

Порушення обміну речовин та харчування:нечасто – зневоднення.

Загальні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування: дуже часто – астенія, втомлюваність.

Вільвіо + дасабувір N=588:

З боку шкіри та підшкірної клітковини:часто - свербіж шкіри, рідко - ангіоневротичний набряк.

* Сукупні дані щодо усіх пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1 у випробуваннях другої та третьої фази, включаючи пацієнтів із цирозом печінки.

Профіль безпеки комбінації Вільвіо з дасабувіром та рибавірином збігався з відомим профілем безпеки рибавірину.

Відхилення лабораторних параметрів.

У таблиці 3 описано зміни лабораторних параметрів. Дані з різних досліджень наведено поряд лише для спрощення представлення; не слід проводити прямих порівнянь між випробуваннями, що розрізняються за дизайном.

         Таблиця 3

Відхилення лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням.

Підвищення рівнів АЛТ в сироватці крові                                                                                                                                                  

Згідно з аналізом сукупних даних клінічних досліджень застосування Вільвіо + дасабувір  з рибавірином або без нього, менше ніж у 1 % пацієнтів після початку лікування cпостерігалося підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Оскільки частота таких підвищень становила 26 % серед жінок, які одночасно приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі лікарські засоби протипоказані для застосування разом із Вільвіо + дасабувір. При використанні інших типів системних естрогенів, що зазвичай застосовують у замісній гормональній терапії (наприклад, естрадіол і кон’юговані естрогени), не спостерігалося збільшення частоти підвищення АЛТ. Підвищення АЛТ були в основному асимптоматичними, зазвичай виникали протягом перших 4 тижнів лікування (середній час – 20 діб, діапазон  – 8–57 діб) і в більшості випадків зникали з продовженням терапії. Два пацієнти припинили прийом комбінації Вільвіо + дасабувір через підвищення рівнів АЛТ, включаючи одного пацієнта, який приймав етинілестрадіол. Троє пацієнтів переривали прийом Вільвіо + дасабувір на період від 1 до 7 діб, включаючи одного пацієнта, який приймав етинілестрадіол. Більшість таких підвищень АЛТ були транзиторними і вважались пов’язаними із прийомом комбінації Вільвіо + дасабувір. Підвищення рівня АЛТ зазвичай не супроводжувалися підвищенням рівнів білірубіну. Цироз печінки не був фактором ризику підвищення рівня АЛТ.

Підвищення рівнів білірубіну в сироватці крові.

У пацієнтів, які отримували Вільвіо та дасабувір разом з рибавірином, спостерігалися тимчасові підвищення рівнів білірубіну (головним чином непрямого), пов’язані з інгібуванням транспортерів білірубіну OATP1B1/1B3 паритапревіром та з індукованим рибавірином гемолізом. Підвищення рівнів білірубіну виникали після початку лікування, сягали піка на першому тижні дослідження та зазвичай зникали в ході терапії. Підвищення білірубіну не було асоційоване з підвищенням амінотрансфераз. Серед пацієнтів, які не отримували рибавірин, частота підвищень непрямого білірубіну була нижчою.

Реципієнти печінки.

Типи побічних реакцій у реципієнтів печінки, інфікованих ВГС, генотип 1, які приймали Вільвіо з дасабувіром і рибавірином (на додаток до імунодепресантів), були подібними до пацієнтів, які отримували Вільвіо з дасабувіром і рибавірином у фазі 3 клінічних досліджень, хоча частота деяких побічних реакції збільшувалася. Небажаними явищами, що спостерігалися більш ніж у 20 % пацієнтів, були втомлюваність (50 %), головний біль

(44,1 %), кашель (32,4 %), діарея (26,5 %), безсоння (26,5 %), астенія (23,5 %), нудота (23,5 %), спазми м’язів (20,6 %) та висип на шкірі (20,6 %). В 10 осіб (29,4 %) хоча б один раз після початку дослідження спостерігався рівень гемоглобіну менший за 10 г/дл. 10 із 34 пацієнтів (29,4 %) коригували дозу рибавірину через зниження рівнів гемоглобіну та 2,9 % (1/34) пацієнтів переривали прийом рибавірину. Коригування дози рибавірину не впливало на показники стійкої вірусологічної відповіді (SVR). 5 осіб отримували еритропоетин, всі вони приймали початкову дозу рибавірину 1000–1200 мг на добу. Жоден пацієнт не потребував переливання крові.

Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1.

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів з моноінфекцією ВГС. Тимчасові підвищення загального білірубіну  (головним чином за рахунок непрямого) до рівнів, що в 3 та більше разів перевищують верхню межу норми, спостерігалися у 17 (27 %) пацієнтів, 15 з них отримували атазанавір. У жодного з пацієнтів з гіпербілірубінемією не відзначалося супутнього підвищення амінотрансфераз.

Пацієнти, інфіковані ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, що мають тяжке порушення функції нирок або термінальну стадію хвороби нирок (ТСХН).Комбінація Вільвіо та дасабувіру з рибавірином або без нього оцінювалась у 68 пацієнтів, інфікованих ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, які мали тяжку ниркову недостатність або ТСХН. Загальний профіль безпеки у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок був схожим на загальний профіль безпеки, який спостерігався в попередніх дослідженнях фази 3 у пацієнтів без тяжкого порушення функції нирок, за винятком більшої частки пацієнтів, які потребували втручання через зниження рівня гемоглобіну в крові, пов’язане із застосуванням рибавірину. Середній рівень гемоглобіну до початку лікування становив 12,1 г/дл, а в пацієнтів, які приймали рибавірин, наприкінці лікування цей показник зменшився в середньому на 1,2 г/дл. Із 50 пацієнтів, які приймали рибавірин, 39 потребували припинення застосування рибавірину,  11 з яких також застосовували еритропоетин. У чотирьох пацієнтів рівень гемоглобіну був   <8 г/дл.  Двом пацієнтам було проведено переливання крові. У 18 пацієнтів з ВГС ГТ1b, які не приймали рибавірин, анемії не спостерігалось.

В іншому дослідженні Вільвіо з дасабувіром або без нього застосовували без рибавірину

18 пацієнтам, інфікованим ВГС ГТ1a або ГТ4, з тяжким порушенням функції нирок; у цих пацієнтів анемії  не спостерігалось.

Постреєстраційні дані про небажані явища.

Нижчезазначені небажані явища спостерігалися протягом застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та з дасабувіром або без нього та з рибавірином чи без нього в постреєстраційний період, частота їх виникнення невідома.

Порушення з боку гепатобіліарної системи:декомпенсація функції печінки та печінкова недостатність.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичні реакції та інші реакції гіперчутливості (включаючи набряк язика та губ).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини:мультиформна еритема.

Діти.

Безпеку застосування лікарського засобу Вільвіо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

У випадку виникнення небажаних ефектів при застосуванні препарату, будь ласка, зв’яжіться з представництвом ЕббВі Біофармасьютикалз ГмбХ в Україні: 01032, м. Київ, вул. Жилянська, 110, 8 поверх, тел.: +380 (44) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.  Про небажані реакції слід також повідомити Державний експертний центр МОЗ України, заповнивши повідомлення за посиланнямhttps://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

1 картонна коробка для застосування протягом 4 тижнів (56 таблеток) містить 4 картонні коробки для застосування протягом 1 тижня;

1 картонна коробка для застосування протягом 1 тижня (14 таблеток) містить 7 блістерів по

2 таблетки в кожному.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ,  Німеччина/AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.