ЗОЛЕДРОНОВА КИСЛОТА АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Золедронова кислота Аккорд

(Zoledronic Acid Accord)

Склад:

діюча речовина:кислоти золедронової моногідрат;

1 мл концентрату містить золедронової кислоти моногідрату 0,8528 мг, що еквівалентно золедронової кислоті безводної 0,8 мг;

1 флакон 5 мл концентрату містить 4 мг кислоти золедронової безводної, що відповідає
4,264 мг кислоти золедронової моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТС  М05В А08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи і раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості. В доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

- іn vivo - інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенна дія (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини), протибольова дія;

- іn vitro - інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика

Дані з фармакокінетики при метастазах в кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10 % від пікового значення після 4 годин і < 1 % від пікового
значення - після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіввиведення t½α = 0,24 години і t½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 годин. Не відмічено кумуляції препарату в плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24годин у сечі виявляється 39±16 % введеної дози. Решта кількості препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу в плазмі (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманимиin vitro, золедронова| кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінкисуттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5±33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз даних показав, що в пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти - 37 % або 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені.

У процесі дослідженняin vitroвиявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові людини, із середнім співвідношенням концентрації крові до плазми 0,59 у діапазоні концентрацій від 30 до 5000 нг/мл. Зв’язування з білками плазми крові низьке, незв’язана фракція - від 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедронової кислоти.

Особливі категорії пацієнтів

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Клінічні характеристики

Показання.

- Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

- Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або
будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Період вагітності або годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Перед введенням 5 мл концентрату з 1 флакона або іншого необхідного об’єму концентрату його розводять 100 мл інфузійного розчину, що не містять кальцію (0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози).

Додаткова інформація щодо роботи із препаратом, включаючи керівництво з підготовки знижених доз, наведена у розділі «Спосіб застосування та дози».

Приготування інфузії слід проводити з дотриманням асептичних умов. Лише для одноразового застосування.

Слід застосовувати лише прозорий розчин, вільний від механічних включень та без зміни кольору.

Медичним працівникам не рекомендується викидати невикористаний препарат через систему побутової каналізації.

Будь-які невикористані відходи або препарат слід утилізувати відповідно до вимог локального законодавства.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Під час клінічних дослідженнях одночасно із золедроновою кислотою часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, антибіотики, аналгетики. Жодних клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими в дослідженняхin vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів разом з аміноглікозидами, кальцитоніном або петльовими діуретиками, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно (див. розділ «Особливості застосування»). Слід бути обережними при призначенні препарату Золедронова кислота Аккорд та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні золедронової кислоти та антиангіогенних лікарських засобів, оскільки у пацієнтів, які одночасно застосовували ці лікарські засоби, спостерігалося підвищення частоти виникнення остеонекрозу щелепи.

Особливості застосування.

Перед введенням препарату Золедронова кислота Аккорд слід переконатися в достатній гідратації всіх пацієнтів, включаючи пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок.

Слід уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні параметри, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівні кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії препаратом Золедронова кислота Аккорд. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна додаткова терапія.

Неліковані пацієнти із гіперкальціємією зазвичай мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, які одержують терапію препаратом Золедронова кислота Аккорд, не повинні одночасно лікуватися золедроновою кислотою.

Пацієнти, які одержують терапію препаратом Золедронова кислота Аккорд, також не повинні одночасно застосовувати будь-які інші бісфосфонати.

Порушення функції нирок

При вирішенні питання про застосування препарату Золедронова кислота Аккорд хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід дослідити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістки, з метою запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, слід враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2-3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують імовірність порушення ниркової функції, включають дегідратацію, вже наявне порушення функції нирок, багаторазові цикли застосування Золедронової кислоти Аккорд або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенні Золедронової кислоти Аккорд в дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, погіршення функції нирок можливе. Випадки погіршення функцій нирок, прогресування до ниркової недостатності та виникнення потреби в діалізі спостерігались у пацієнтів після введення початкової дози або одноразової дози золедронової кислоти 4 мг.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Золедронової кислоти Аккорд у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кістокпри незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Золедронової кислоти Аккорд (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення з можливим відхиленням у межах 10 % від початкової величини. При поновленні терапії препарат Золедронова кислота Аккорд застосовують у тій самій дозі, як і до тимчасового припинення.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедроної кислоти Аккорд, на функцію нирок, у зв’язку з відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки
> 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, у пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, або креатинін сироватки > 265 мкмоль/л, або > 3 мг/дл, у пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток) і лише обмеженістю фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування Золедронової кислоти Аккорд таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз

Остеонекроз щелепи

У процесі клінічних досліджень та у післяреєстраційному періоді нечасто повідомляли про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту.

Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти, якщо у пацієнтів наявні незагоєні відкриті ураження м’яких тканин у порожнині рота, за винятком медичних надзвичайних ситуацій. До початку лікування бісфосфонатами у пацієнтів із супутніми факторами ризику рекомендується провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику.

Необхідно враховувати такі фактори для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- активність бісфосфонатів (більший ризик у разі застосування більш активних складових), спосіб введення (більший ризик у разі парентерального введення) та кумулятивна доза;

- рак, супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекція), паління;

- супутня терапія: хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), променева терапія шиї та голови, кортикостероїди;

- дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, періодонтичні захворювання, інвазивні дентальні процедури (наприклад, видалення зуба) та не припасований зубний протез.

Під час лікування золедроновою кислотою усіх пацієнтів слід проінформувати про необхідність підтримки належної гігієни ротової порожнини, проходження планових стоматологічних оглядів та негайного повідомлення про будь-які симптоми захворювань ротової порожнини, такі як рухливість зубів, біль або набряк, виразки, що не заживають, та виділення.

Під час терапії золедроновою кислотою інвазивні стоматологічні процедури цим пацієнтам слід проводити лише після ретельної оцінки та уникати їх проведення незадовго до прийому золедронової кислоти. Стоматологічна операція може погіршити стан пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи. Відсутні дані відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоб припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні.

Режим лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, має розроблятись в тісній співпраці між лікарем, який веде пацієнта, і лікарем-стоматологом або хірургом-стоматологом, що має досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.

Остеонекроз інших анатомічних структур

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії. Фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають використання стероїдів, хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Крім того, повідомляли про окремі випадки остеонекрозу інших ділянок, включаючи стегнову кістку і кістки таза бедра, у дорослих пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували терапію золедроновою кислотою.

Кістково-м’язовий біль

Під час постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і Золедронову кислоту Аккорд (золедронову кислоту). Час до появи симптомів варіював від одного дня до декількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У цих пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, в першу чергу, у пацієнтів, які отримували тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або скіснопоперечні переломи можливі в будь-якому місці вздовж стегна на ділянці від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється із стрес-переломом, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку потрібно обстежити у пацієнтів, які отримують бісфосфонатну терапію і у яких виявлено перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про погане зрощення таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припинення бісфосфонатної терапії для пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнт повинен повідомити лікаря про будь-який біль у тазі, стегні або паху, і кожного пацієнта з такими симптомами потрібно обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомлялося про гіпокальціємію у пацієнтів, що застосовували золедронову кислоту. Повідомлялось про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід проявляти обережність при одночасному застосуванні золедронової кислоти з лікарськими засобами, які можуть викликати гіпокальціємію, оскільки вони можуть виявляти синергічний ефект, що веде до тяжкої гіпокальціємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком терапії необхідно перевірити рівень кальцію в сироватці крові і провести його корекцію при необхідності. Лікування таких пацієнтів повинно бути адекватно доповнено препаратами кальцію і вітаміном D.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто майже вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності та годування груддю.

Період вагітності

Нема достатніх даних про застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження репродукції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенціальній ризик для людини невідомий. Жінкам дітородного віку не рекомендовано вагітніти.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє золедронова кислота у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Побічні реакції препарату, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами в період застосування Золедронової кислоти Аккорд.

Спосіб застосування та дози.

Золедронову кислоту Аккорд повинен вводить тільки лікар, який має досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Щодо інструкцій з розведення концентрату золедронової кислоти перед застосуванням див. розділ «Особливі заходи безпеки».

Перед введенням концентрат Золедронової кислоти Аккорд 4 мг/5 мл розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин Золедронової кислоти Аккорд вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат Золедронової кислоти Аккорд не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золедронової кислоти Аккорд становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне застосування препаратів кальцію перорально у дозі
500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини має враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2-3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

При застосуванні препарату у зв’язку із гіперкальціємією (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 ммоль/л) рекомендоване одноразове введення 4 мг золедронової кислоти.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

На початку лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаіз за рівнем креатиніну в сироватці крові. Золедронова кислота Аккорд не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтамз із рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися.

Пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) рекомендуються такі дози препарату.

* Дози розраховані, виходячи із заданої AUC=0,66 мг×год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнта з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до рівня, при якому досягається така ж AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золедронової кислоти Аккорд, а у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У клінічних дослідженнях порушення функції нирок було визначене таким чином:

- для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або < 124 мкмоль/л) - підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л) - підвищення на 1,0 мг/дл, або 88 мкмоль/л.

Під час клінічних дослідженнях терапію Золедроновою кислотою Аккорд відновлювалилише після повернення рівня креатиніну до початкового рівня (можливе відхилення в межах 10% початкової величини). Терапію Золедроновою кислотою Аккорд слід відновлювати в тій же дозі, що і до переривання лікування.

Педіатричні популяції

Безпека та ефективність золедронової кислоти у дітей віком з 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо способу застосування для дітей.

Приготування дозЗоледронової кислоти Аккорд

Для внутрішньовенного введення.

5 мл концентрату Золедронової кислоти Аккорд, що містить 4 мг золедронової кислоти, слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % глюкози для внутрішньовенної інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендовані знижені дози препарату Золедрпонова кислота Аккорд.

Приготування знижених дозЗоледронової кислоти Аккорд

Набрати відповідний об’єм концентрату, як вказано нижче:

- 4,4 мл відповідає 3,5 мг;

- 4,1 мл відповідає 3,3 мг;

- 3,8 мл відповідає 3,0 мг.

Перед введенням Золедронової кислоти Аккорд і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Діти.

Безпеки та ефективності застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

Передозування.

Клінічний досвід терапії гострого передозування Золедроновою кислотою Аккорд обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Пацієнти, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (у т. ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т. ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показане проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

Протягом 3 днів після застосування Золедронової кислоти Аккорд зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії, озноб та артрити із набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

У разі застосування Золедроновї кислоти Аккорд виявлено такі небажані реакції: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів.

Дані про частоту небажаних реакцій при застосуванні Золедроновї кислоти Аккорд у дозі 4 мг отримані при проведенні тривалої терапії.

Небажані реакції, пов’язані із застосуванням Золедронова кислота Аккорд, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Інформація про нижченаведені побічні реакції була зібрана під час клінічних досліджень переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою.

Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити, виходячи з вказаних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія; нечасто - тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - парестезії, запаморочення, дисгевзія, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість; дуже рідко - епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинні до гіпокальціємії).

З боку психіки:нечасто - занепокоєність, розлади сну;рідко - сплутаність свідомості.

З боку органів зору:часто - кон’юнктивіти; нечасто - помутніння зору, склерит та запалення очниці; рідко - увеїт; дуже рідко - епісклерит.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, зниження апетиту; нечасто - діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: нечасто - диспное, кашель, бронхоконстрикція; рідко: інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин:нечасто - свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку кістково-м’язової системи: часто - біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; нечасто - м’язові спазми, остеонекроз щелепи; дуже рідко - остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів) та інших анатомічних ділянок, включаючи стегнову кістку і кістки таза.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь; артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс; рідко - брадикардія, серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку нирок та сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; нечасто - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія; рідко - набутий синдром Фанконі.

З боку імунної системи:нечасто - реакції гіперчутливості; рідко - ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату:часто - гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); нечасто - реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка; рідко - артрит та набряки суглобів як симптоми гострофазових реакцій.

Відхилення лабораторних показників:дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; нечасто - гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Опис окремих побічних реакцій

Порушення функції нирок

При застосуванні|вживання| Золедронової кислоти Аккорд повідомлялося про погіршення функції нирок. За даними з безпеки, отриманими у ході реєстраційних досліджень застосування Золедронової кислоти Аккорд для попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями, частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними з Золедроновою кислотою Аккорд, була такою: у групі пацієнтів з множинною мієломою - 3,2 %, з раком простати - 3,1 %, з раком молочної залози - 4,3 % та з іншими солідними пухлинами - 3,2 %. Фактори|фактори|, що підвищують ризик|спроможність| порушення функції нирок, включають: дегідратацію, вже наявне порушення функції нирок, багаторазові|багаторазові| курси лікування Золедроновою кислотою Аккорд або іншими бісфосфонатами|, одночасне застосування|вживання| інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії|коштів|. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому|однократному| застосуванні|вживанні| золедронової кислоти у дозі 4 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз щелепи

Випадки остеонекрозу щелепи спостерігалися переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували препарати, що пригнічують резорбцію кісток, такі як золедронова кислота (див. розділ «Особливості застосування»). Багато хто з|із| цих пацієнтів також отримував хіміотерапію та кортикостероїди, а також мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані із видаленням|віддалення| зуба або іншими стоматологічними операціями у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Фібриляція передсердь

У ході рандомізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювалася|оцінювала| ефективність і безпеку золедронової| кислоти для пацієнток з|із| постменопаузним| остеопорозом, загальна|спільна| частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5 % у групі пацієнток, які отримували|одержували| золедронову| кислоту в дозі 5 мг|міліграм-еквівалентів|, і 1,9 % у групі плацебо. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома|установлена|.

Гострофазові реакції

Ці небажані реакції включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею, артралгію, а також артрит із асоційованим набряком суглобів, які можуть проявитися протягом перших 3 днів після інфузії Золедронової кислоти Аккорд.

Зазначену реакцію називають «грипоподібним» синдромом, або синдромом «після отримання препарату».

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом періоду постреєстраційного маркетингового застосування рідко повідомлялося про такі реакції: гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні Золедронову кислоту Аккорд за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв’язок між терапією Золедроновою кислотою Аккорд, випадками гіпокальціємії та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв’язок між гіпокальціємією та вторинними неврологічними реакціями, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень інформації про побічні реакції.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після розведенняв стерильному фізіологічному розчині чи 5 % розчині глюкози препарат стабільний протягом 24 годин при температурі 2-8 ºС.

Після асептичного розведення необхідно використати готовий розчин відразу.

Несумісність.

Концентрат препарату Золедронової кислоти Аккорд підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Концентрат Золедронової кислоти Аккорд не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози), показали відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

Упаковка.

Концентрат для розчину для інфузій (4 мг/5 мл) по 5 мл у флаконах № 1.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія/

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.