ВИНДУЗА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВИНДУЗА

( WINDUZA )

Склад:

діюча речовина:azacitidine;

1 флакон містить азацитидину 100 мг;

допоміжні речовини:маніт, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  L01B C07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Вважається, що протипухлинна дія азацитидину зумовлена чисельними механізмами, зокрема цитотоксичністю відносно аномальних гематопоетичних клітин у кістковому мозку і гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект може бути наслідком багатьох механізмів, наприклад пригнічення синтезу ДНК, РНК і протеїну, інкорпорації у РНК і ДНК та активації шляхів пошкодження РНК. Непроліферативні клітини відносно нечутливі до азацитидину. Інкорпорація азацитидину в ДНК призводить до інактивації метилтрансфераз ДНК і до гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК аберантно метильованих генів, що задіяні в регулюванні нормального клітинного циклу, процесів диференціації і клітинної смерті, може призводити до повторної експресії генів і відновлення пухлинно-супресивних функцій щодо ракових клітин. Клінічну значущість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншими властивостями азацитидину не було встановлено.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м2 азацитидин швидко абсорбувався із піковими концентраціями у плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що досягалися за 0,5 години після введення дози (перше взяття проби). Абсолютна біодоступність азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (одноразова доза 75 мг/м2) становила приблизно 89 % на основі площі під кривою (ОПК). Площа під кривою і максимальна концентрація у плазмі (Cmax) при підшкірному введенні азацитидину були приблизно пропорційними в дозовому діапазоні від 25 до 100 мг/м2.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс - 147 ± 47 л/год.

Біотрансформація

На основі данихin vitro, метаболізм не опосередкований ізоферментами цитохрому P450 (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазою (UGTs), сульфотрансферазою (SULTs) і глутатіонтранферазою (GSTs).

Азацитидин зазнає спонтанного гідролізу та дезамінації, опосередкованої цитидин- дезаміназою. Формування метаболітів у печінкових фракціях S9 людини не залежало від НАДФН (нікотинамід аденіндинуклеотид фосфат). Це дає змогу зробити висновок про те, що метаболізм не був опосередкований ізоферментами цитохрому P450.І n vitroдослідження азацитидину із культивованими гепатоцитами людини вказує, що при концентраціях від 1,0 мкM до 100 мкM (тобто приблизно у 30 разів вищими, ніж клінічно досягнуті концентрації) він не індукує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях пригнічення ізоферментів P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) азацитидин у концентраціях до 100 мкM не спричиняв інгібування. Отже, індукування або інгібування ферменту CYP при клінічно досягнутих концентраціях азацитидину у плазмі крові є малоймовірним.

Виведення

Азацитидин швидко виводиться з плазми крові, середній період напіввиведення (t ½) після підшкірного застосування 41 ± 8 хвилин). Кумуляції після підшкірного введення 75мг/м2 1 раз на добу упродовж 7 днів не відбувається. Головним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів є виділення з сечею. Після внутрішньовенного та підшкірного застосування 14C-азацитидину у сечі виявлялося 85 та 50 % застосованої радіоактивності відповідно тоді як у калі виявлялось < 1 %.

Особливі популяції

Вплив печінкової недостатності, статі, віку або раси пацієнта на фармакокінетику азацитидину офіційно не досліджували.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність не має значного впливу на фармакокінетичну експозицію азацитидину після одноразового та багаторазового підшкірного застосування. Після підшкірного застосування однократної дози 75 мг/м2 середні показники експозиції (AUC і Cmax) у суб’єктів із незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю були підвищені на 11-21 %, 15-27 %, і 41-66 % відповідно порівняно з суб’єктами з нормальною нирковою функцією. Однак експозиція була в межах того ж загального діапазону, що і у суб’єктів із нормальною нирковою функцією. Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без початкового коригування дози за умови, що за цими пацієнтами ведеться спостереження щодо токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти виводяться головним чином нирками.

Фармакогеноміка

Вплив відомих поліморфізмів цитидиндеамінази на метаболізм азацитидину не досліджували.

Клінічні характеристики

Показання.

Азацитидин показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким неможливо провести трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, із захворюваннями:

• мієлодиспластичний синдром (МДС) проміжного-2 та високого ризику, згідно з міжнародною прогностичною шкалою (IPSS);

• хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) із 10-29 % бластів кісткового мозку без мієлопроліферативного захворювання;

• гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) із 20-30 % бластів і мультилінійною дисплазією, згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ).

• ГМЛ із > 30 % бластів у кістковому мозку згідно з класифікацією ВООЗ.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин. Поширені злоякісні пухлини печінки. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Рекомендації при застосуванні

Препарат є цитотоксичним, тому слід дотримуватися заходів безпеки та обережності при його розбавленні та застосуванні. Якщо розбавлений азацитидин контактує зі шкірою, слід негайно та ретельно промити шкіру водою з милом. Якщо препарат потрапив на слизові оболонки, слід негайно ретельно промити їх водою.

Розбавлення препарату. Детальні інструкції див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Препарат слід розбавляти водою для ін’єкцій. Розчин препарату не слід застосовувати, якщо він містить великі частки або агломерати.Не фільтрувати розчин після розбавлення, тому що це може призвести до втрати активної речовини.Слід взяти до уваги, що в деяких адаптерах та системах присутні спеціальні фільтри для видалення повітря. Тому такі системи не слід використовувати для введення лікарського засобу після його розбавлення.

Вміст дозувального шприца необхідно повторно суспендувати безпосередньо перед застосуванням.

Зберігання розведеного препарату. Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Розрахунок індивідуальної дози:

Загальна доза згідно з показником площі поверхні тіла (ППТ) розраховується за такою формулою:

Загальна доза (мг)= доза ( мг/ м2) × ППТ (м2)

Приклад розрахунку індивідуальної дози азацитидину, що базується

на середньому значенні ППТ 1,8 м2.

Таблиця 1

Інша інформація щодо застосування препарату

Дозу, що перевищує 4 мл, потрібно вводити в різні місця за 2 прийоми.

Місця введення слід міняти. Нове місце ін’єкції повинно бути як мінімум на відстані 2,5см від попереднього. Місцем ін’єкції ніколи не можуть бути ділянки з подразненою шкірою, синцями, почервонінням та загрубінням.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На основі данихin vitro метаболізм не опосередковується ізоферментами цитохрому P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазою (UGT), сульфотрансферазою (SULTs), і глутатіонтрансферазою (GST); тому взаємодія, пов’язана з цими метаболізуючими ферментамиin vivo ,вважається малоймовірною.

Клінічно значущі інгібіторні або індуктивні ефекти азацитидину для ферментів цитохрому P450 є малоймовірними.

Офіційних досліджень взаємодії азацитидину з іншими лікарськими засобами не проводили.

Особливості застосування.

Ризики заміни іншими лікарськими засобами, що містять азацитидин

Через суттєві відмінності у фармакокінетичних параметрах, рекомендовані дози та схема застосування азацитидину для ін’єкцій відрізняються від таких для пероральних форм. Лікування пацієнтів, які застосовують азацитидин для ін’єкцій в рекомендованих дозах для перорального азацитидину може призвести до смертельної побічної реакції. Лікування пацієнтів, які застосовують пероральний азацитидин у дозах, рекомендованих для азацитидину для ін’єкцій, може бути неефективним.

Не замінюйте азацитидин для ін’єкцій пероральним азацитидином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематологічна токсичність

Азацитидин викликає анемію, нейтропенію і тромбоцитопенію у дорослих пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом (МДС) та у дітей з хронічним мієломоноцитарним лейкозом. За необхідності слід проводити повний аналіз крові для моніторингу відповіді на лікування і токсичності препарату, але як мінімум - перед кожним циклом лікування. У дорослих пацієнтів із МДС після першого циклу застосування азацитидину в рекомендованій дозі для наступних циклів дозу препарату слід зменшити або відстрочити введення з огляду на показник кількості в надирі та на гематологічну відповідь. Пацієнтам радять негайно повідомляти про підвищення температури. Пацієнтам і лікарям також необхідно вести спостереження щодо виникнення симптомів кровотеч.

У педіатричних пацієнтів із хронічним мієломоноцитарним лейкозом зниження дози через гематологічну токсичність не рекомендується протягом перших 3 циклів, оскільки гематологічну токсичність буде важко оцінити та відрізнити від природного перебігу основного захворювання(див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Безпека та ефективність азацитидину у пацієнтів із МДС або у педіатричних пацієнтів із хронічним мієломоноцитарним лейкозом та із печінковою недостатністю не вивчалися, оскільки ці пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Повідомляли, що під час лікування у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастатичне захворювання розвивалася прогресивна печінкова кома з летальним наслідком, особливо у пацієнтів із базальним рівнем альбуміну сироватки <30 г/л. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Пацієнтам необхідно повідомити свого лікаря про будь-яке основне захворювання печінки.

Ниркова недостатність

У пацієнтів, яких лікували внутрішньовенним азацитидином у комбінації з іншими засобами хіміотерапії, повідомляли про ниркові порушення, від підвищеного рівня креатиніну сироватки до ниркової недостатності і летального наслідку. У 5 пацієнтів із хронічним мієлогенним лейкозом (ХМЛ), яких лікували азацитидином і етопозидом, розвинувся нирковий канальцевий ацидоз, що визначався як зниження бікарбонату сироватки крові до <20ммоль/л у зв’язку з лужною реакцією сечі та гіпокаліємією (калій сироватки крові <3ммоль/л). Якщо виникає непояснене зниження рівнів бікарбонату сироватки крові (<20ммоль/л) або підвищення креатиніну сироватки крові або азоту сечовини крові (АСК), слід зменшити дозу або відстрочити застосування.

Пацієнтам рекомендують негайно повідомляти медпрацівнику про олігурію та анурію. Пацієнтам необхідно повідомити свого лікаря про будь-яке основне захворювання нирок Хоча між суб’єктами із нормальною нирковою функцією і пацієнтами з нирковою недостатністю не відзначено клінічно релевантних відмінностей за частотою небажаних реакцій, слід уважно спостерігати за пацієнтами з нирковою недостатністю щодо ознак ниркової токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти виводяться переважно нирками. Тому уважно стежте за цими пацієнтами на предмет токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти з МДС або педіатричні пацієнти з хронічним мієломоноцитарним лейкозом та нирковою недостатністю були виключені з клінічних досліджень.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування слід визначати печінкову функцію, креатинін сироватки крові і бікарбонат сироватки крові. Перед початком терапії слід провести повний аналіз крові, а за необхідності - моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум - перед кожним циклом лікування.

Серцеві та легеневі захворювання

Пацієнтів із серйозною застійною серцевою недостатністю, клінічно нестабільним серцевим захворюванням або захворюванням легень в анамнезі виключили з базового реєстраційного дослідження, а отже, безпеку та ефективність препарату для таких пацієнтів не встановлено. Дані клінічного дослідження у пацієнтів із відомим серцево-судинним або легеневим захворюванням в анамнезі показали значно підвищену частоту серцевих розладів при застосуванні азацитидину. Тому рекомендовано проявляти обережність, призначаючи засіб цим пацієнтам. Може бути необхідною оцінка серцево-легеневої функції.

Некротизуючий фасциїт

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, повідомляли про некротизуючий фасциїт, у т.ч. летальний. Слід припинити застосування азацитидину пацієнтам, у яких діагностовано некротизуючий фасциїт, і негайно розпочати належне лікування.

Синдром лізису пухлини

Пацієнтів з ризиком розвитку синдрому лізису пухлини та тих, у кого велике пухлинне навантаження перед лікуванням, слід ретельно моніторувати та вживати відповідних застережних заходів.

Cиндром диференціації

Випадки синдрому диференціації (також відомий як синдром ретиноєвої кислоти) були зареєстровані у пацієнтів, під час лікування внутрішньовенним азацитидином. Синдром диференціації може бути фатальним, а симптоми та клінічні ознаки включають дихальний дистрес, легеневі інфільтрати, лихоманку, висип, набряк легенів, периферичний набряк, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, перикардіальний випіт, гіпотензію та порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування високими дозами кортикостероїдів та гемодинамічний моніторинг слід розглядати на першому початку симптомів або ознак, що вказують на синдром диференціації. Тимчасове припинення лікування ін’єкційним азацитидином слід розглядати до зникнення симптомів, а в разі відновлення рекомендується дотримуватися обережності.

Педіатрична популяція

На даний час немає інформації стосовно безпеки та ефективності азацитидину для дітей віком 0-17 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки та чоловіки з репродуктивним потенціалом.Контрацепція.

Жінки

Повідомте вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Жінкам з репродуктивним потенціалом необхідно користуватись ефективною контрацепцією під час лікування азацитидином та протягом 6 місяців після останньої дози.

Чоловіки

Порадьте чоловікам із партнерками з репродуктивним потенціалом використовувати ефективну контрацепцію під час лікування азацитидином та протягом 3 місяців після останньої дози. Перед початком лікування пацієнтів-чоловіків консультують відносно консервації сперми.

Вагітність

Немає наявних даних про застосування азацитидину вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини невідомий. На основі результатів досліджень у тварин та механізму дії азацитидину цей препарат не можна застосовувати у період вагітності, особливо у Ітриместрі, за винятком нагальної потреби. В кожному індивідуальному випадку слід зважувати переваги лікування порівняно з можливим ризиком для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає азацитидин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у грудне молоко, а також через пухлиногенний потенціал азацитидину, продемонстровану в дослідженнях на тваринах, а також через потенційну можливість розвитку серйозних побічних реакцій у грудних дітей, пацієнтам рекомендовано не годувати груддю під час лікування і протягом 1 тижня після застосування останньої дози.

Фертильність

Немає даних про вплив азацитидину на фертильність у людини. У самців тварин були відзначені побічні реакції з боку фертильності при застосуванні азацитидину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Азацитидин має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Повідомляли про випадки втоми при застосуванні азацитидину. Тому рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування азацитидином слід розпочинати і контролювати під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Пацієнтам необхідна премедикація протиблювальними засобами для попередження нудоти і блювання.

Дозування

Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх пацієнтів незалежно від базальних лабораторних гематологічних показників - 75 мг/м2 площі поверхні тіла у вигляді підшкірної ін’єкції щодня упродовж 7 днів, після цього - період відпочинку 21 день (28-денний цикл лікування).

Рекомендовано проводити не менше 6 циклів лікування. Терапію слід продовжувати, поки вона приносить користь пацієнту, або до прогресування захворювання.

Слід спостерігати за пацієнтами щодо гематологічної відповіді/токсичності і ниркової токсичності; можливо, буде необхідне відстрочення початку нового циклу або зниження дози, як описано нижче.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії, а також перед початком кожного циклу лікування слід визначити печінкову функцію, креатинін сироватки крові і бікарбонат сироватки крові. Перед початком терапії слід провести повний аналіз крові, а у разі необхідності - моніторинг відповіді і токсичності, але як мінімум - перед кожним циклом лікування.

Коригування дози через гематологічну токсичність

Гематологічну токсичність визначають як найнижчий рівень кількості клітин, досягнутий у даному циклі (надир), якщо кількість тромбоцитів ≤ 50,0 x 109/л та/або абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≤ 1 x 109/л.

Покращення стану визначають як збільшення клітинної лінії (ліній), де спостерігалася гематологічна токсичність, принаймні на половину різниці між базальним показником і надиром (наприклад, показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник - кількість у надирі]).

Пацієнти без знижених базальних показників (тобто лейкоцити ( WBC (БКК)) ≥ 3,0× 109/л і АКН ≥ 1,5 × 109/л, і тромбоцити ≥ 75,0 × 109/л) перед першим лікуванням

Якщо після застосування азацитидину спостерігається гематологічна токсичність, наступний цикл лікування слід розпочинати лише після того, як кількість тромбоцитів і АКН повернуться до норми. Якщо впродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, дозу слід зменшити згідно з таблицею 2. Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Таблиця 2

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник - кількість у надирі])

Пацієнти зі зниженими базальними показниками крові (тобто БКК < 3,0 × 109/л або АКН < 1,5 × 109/л або тромбоцити < 75,0 × 109/л) перед першим лікуванням

Після застосування азацитидину, якщо зменшення БКК або АКН або тромбоцитів порівняно з показником до лікування становить ≤ 50 % або більше 50 %, однак із покращенням диференціації будь-якої клітинної лінії не слід затримувати наступний цикл і коригувати дозу.

Якщо зменшення БКК або АКН, або тромбоцитів становить більше ніж 50 % порівняно з показником до лікування і немає покращення диференціації клітинної лінії, слід відтермінувати початок наступного циклу лікування азацитидином, поки кількість тромбоцитів і АКН не повернеться до норми. Якщо упродовж 14 днів досягається покращення, коригувати дозу не потрібно. Однак якщо покращення не досягається упродовж 14 днів, необхідно визначити насиченість клітинами кісткового мозку. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку > 50 %, коригувати дозу не потрібно. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку ≤ 50 %, лікування слід затримати, а дозу зменшити згідно з таблицею 3:

Таблиця 3

*Покращення = показник при покращенні ≥ кількість у надирі + (0,5 x [базальний показник - кількість у надирі])

Після модифікацій дози тривалість циклу повинна становити 28 днів.

Спеціальні популяції

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не рекомендується специфічне коригування дози. У таких пацієнтів більш імовірним є зниження ниркової функції, тому може бути необхідним моніторинг ниркової функції.

Ниркова недостатність

Азацитидин можна застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю без коригування початкової дози. Якщо виникає непояснене зниження рівнів бікарбонату сироватки крові до менш ніж 20 ммоль/л, дозу слід зменшити на 50 % у наступному циклі. Якщо виникає непояснене підвищення креатиніну сироватки крові або азоту сечовини крові (АСК) у 2 або більше рази вище базальних показників і більше найвищої межі нормального (НМН), слід відтермінувати початок наступного циклу, поки показники не повернуться до нормальних або базальних, а дозу слід зменшити на 50 % у наступному циклі лікування.

Печінкова недостатність

Не проводили фармакопейних досліджень з участю пацієнтів із печінковою недостатністю. За пацієнтами з тяжкою печінковою недостатністю слід уважно спостерігати щодо небажаних явищ. До початку лікування жодних специфічних модифікацій початкової дози пацієнтам із печінковою недостатністю не рекомендовано; подальші модифікації дози повинні ґрунтуватися на гематологічних лабораторних показниках. Азацитидин протипоказаний пацієнтам із поширеними злоякісними пухлинами печінки.

Приготування суспензії азацитидину

Азацитидин є цитотоксичним препаратом. Як з іншими потенційно токсичними сполуками, необхідна обережність при маніпуляціях з препаратом та приготуванні суспензій.

При потраплянні розчину азацитидину на шкіру слід негайно і старанно промити уражену ділянку водою з милом. При потраплянні на слизові оболонки промити великою кількістю води.

Флакон, що містить азацитидин, призначений для одноразового використання і не містить консервантів. Невикористані залишки препарату з флакона слід належним чином утилізувати. Не зберігати невикористані залишки препарату для подальшого застосування.

Інструкції для підшкірного застосування препарату

Азацитидин розводити в асептичних умовах за допомогою 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Розчинник повільно вводити у флакон. Енергійно струшувати або обертати флакон для отримання однорідної суспензії. Суспензія буде каламутною. В отриманій суспензії міститься 25 мг/мл азацитидину. Не фільтрувати суспензію після розведення, відновлення, тому що при фільтрації можна видалити діючу речовину.

Приготування для негайного підшкірного застосування препарату

Дози більше 4 мл слід розподілити на рівні частини у 2 шприцах. Засіб можна тримати при кімнатній температурі упродовж 1 години, але його слід застосувати упродовж 1 години після розведення.

Приготування препарату для підшкірного застосування пізніше

Розведений засіб можна тримати у флаконі або набрати у шприц. Дози більше 4 мл слід розділити на рівні частини у 2 шприцах. Засіб слід негайно помістити в холодильник. При розведенні препарату водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику, розведений відновлений засіб можна тримати в умовах холодильника (2-8 ºC) до 8 годин. Коли препарат відновлюють водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2-8 ºC) відновлений засіб можна тримати в умовах холодильника (2-8 ºC) до 22 годин. Суспензію, що зберігалась у холодильнику, можна залишити поза холодильником до 30 хвилин для досягнення кімнатної температури перед застосуванням.

Загальні інструкції для підшкірного застосування

Для отримання однорідної суспензії вміст шприца слід знову суспендувати перед самим застосуванням. Щоб повторно суспендувати, слід енергійно обертати шприц між долонями до отримання однорідної каламутної суспензії. Азацитидин у вигляді суспензії вводити підшкірно. Дози більше 4 мл слід розподілити на рівні частини у 2 шприцах та вводити у 2 окремі ділянки. Слід міняти ділянки для кожної ін’єкції (стегно, живіт або верхня частина руки). Нові ін’єкції слід робити на відстані принаймні 2,5 см від попередньої ділянки і ніколи - на ділянках, де шкіра подразнена, є синці, почервоніння або затвердіння. Після розчинення суспензію не фільтрувати.

Стабільність суспензії

Азацитидин, розчинений водою для ін’єкцій, що не зберігалась у холодильнику для підшкірного введення, може зберігатися до 1 години при 25 °C або до 8 годин при 2-8 ºC; при розчиненні водою для ін’єкцій, що зберігалась у холодильнику (2-8 ºC), може зберігатися до 22 годин при 2-8 ºC.

Діти.

Не застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність азацитидину для цієї категорії пацієнтів із МДС не встановлені.

Безпека та ефективність азацитидину були встановлені для педіатричних пацієнтів із вперше діагностованим хронічним мієломоноцитарним лейкозом у віці від 1 місяця та старше, і інформація про це застосування обговорюється у всьому маркуванні. Безпека та ефективність азацитидину не були встановлені у педіатричних пацієнтів віком до 1 місяця.

Передозування.

Під час досліджень повідомляли про один випадок передозування азацитидином. У пацієнта виникла діарея, нудота і блювання після отримання одноразової внутрішньовенної дози приблизно 290 мг/м2, що майже в 4 рази вище за рекомендовану початкову дозу.

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати, зробити необхідні аналізи крові і за необхідності надати підтримувальне лікування. Специфічного антидоту при передозуванні немає.

Побічні реакції.

Дорослі пацієнти з МДС, ХММЛ, ГМЛ (20-30 % бластів кісткового мозку)

Побічні реакції, які були імовірно або вірогідно пов’язані з застосуванням азацитидину, виникали у 97 % пацієнтів.

До найчастіших серйозних небажаних реакцій, які спостерігались у ході досліджень, належать фебрильна нейтропенія (8,0 %) та анемія (2,3 %). До інших серйозних небажаних реакцій належать інфекції, такі як нейтропенічний сепсис (0,8 %) і пневмонія (2,5 %) (іноді з летальним наслідком), тромбоцитопенія (3,5 %), реакції гіперчутливості (0,25 %) і геморагічні явища (наприклад крововилив у мозок) (0,5 %).

Найчастіше повідомляли про такі небажані реакції під час лікування як гематологічні реакції (71,4 %) зокрема тромбоцитопенія, нейтропенія і лейкопенія (зазвичай 3-4 ступеня), шлунково-кишкові явища (60,6 %), серед яких нудота, блювання (зазвичай 1-2 ступеня) або реакції у місці ін’єкції (77,1 %; зазвичай 1-2 ступеня).

Пацієнти літнього віку від 65 років із ГМЛ з > 30 % бластів кісткового мозку

До найчастіших серйозних небажаних реакцій (≥ 10 %), які спостерігались у процесі досліджень, належать фебрильна нейтропенія (25,0 %), пневмонія (20,3 %) та гіпертермія (10,6 %). До інших небажаних реакцій належать сепсис (5,1 %), анемія (4,2 %), нейтропенічний сепсис (3,0 %), інфекції сечовивідних шляхів (3,0 %), тромбоцитопенія (2,5 %), нейтропенія (2,1 %), целюліт (2,1 %), запаморочення (2,1 %) і задишка (2,1 %).

Найчастішими (≥ 30 %) побічними реакціями при лікуванні азацитидином були шлунково-кишкові ускладнення, включаючи запори (41,9 %), нудоту (39,8 %) і діарею (36,9 %) (зазвичай 1-2 ступеня), загальні розлади та стани у місці застосування, включаючи гіпертермію (37,7 %, зазвичай 1-2 ступеня) та гематологічні події, в тому числі фебрильну нейтропенію (32,2 %), і нейтропенію (30,1 %) (зазвичай 3-4 ступеня).

У таблиці 4 нижче містяться побічні реакції, пов’язані з лікуванням азацитидином, отримані в результаті основних клінічних досліджень МДС і ГМЛ та постмаркетингового досвіду.

Частоту побічних реакцій визначають так: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі небажані ефекти подано у порядку зменшення проявів.

Таблиця 4

* зрідка повідомляли про летальні випадки

Опис окремих побічних реакцій

Гематологічні небажані реакції

Найчастіше повідомляли (≥ 10 %) про гематологічні небажані реакції під час лікування, такі як зокрема, тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія і лейкопенія, зазвичай 3-4 ступеня. Ризик виникнення цих реакцій є вищим під час перших 2 циклів, після чого вони виникають з меншою частотою у пацієнтів із відновленням гематологічної функції. Більшість гематологічних побічних реакцій коригували шляхом звичайного моніторингу повного аналізу крові та відстрочення початку наступного циклу, профілактичним застосуванням антибіотиків та/або фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії та переливання крові при анемії або тромбоцитопенії, якщо це було необхідно.

Інфекції

Мієлосупресія може призводити до нейтропенії та підвищеного ризику інфекції. У пацієнтів, які отримували азацитидин, повідомляли про серйозні інфекції, такі як нейтропенічний сепсис і пневмонія, деякі з летальним наслідком. Інфекції можна коригувати профілактичним застосуванням антибіотиків та/або фактора росту (наприклад, G-CSF) при нейтропенії.

Кровотеча

У пацієнтів, які отримують азацитидин, може виникати кровотеча. Повідомляли про серйозні небажані реакції, такі як шлунково-кишкова кровотеча та внутрішньочерепна кровотеча. Слід спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак симптомів кровотечі, зокрема за пацієнтами із тромбоцитопенією, яка попередньо існує або пов’язана з лікуванням.

Гіперчутливість

У пацієнтів, які отримують азацитидин, повідомляли про серйозні реакції гіперчутливості. У разі виникнення реакції, схожої на анафілактичну, лікування слід негайно припинити і призначити необхідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції з боку шкіри та підшкірної тканини

Більшість побічних реакцій з боку шкіри та підшкірної тканини пов’язується з місцем ін’єкції. Жодна з цих побічних реакцій не призводила до тимчасового або постійного припинення застосування азацитидину або зниження дози у базовому дослідженні. Більшість небажаних реакцій виникали під час перших двох циклів, і в наступних циклах їхня кількість зменшувалась. Побічні реакції з боку шкіри, такі як висип/запалення/свербіж у місці ін’єкції, висип, еритема і пошкодження шкіри, можуть вимагати коригування за допомогою супутніх лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, кортикостероїди і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

Ці шкірні реакції слід відрізняти від інфекцій м’яких тканин, що іноді виникають у місці ін’єкції. Під час післяреєстраційного застосування повідомляли про інфекції м’яких тканин, зокрема запалення підшкірної клітковини і некротизуючий фасциїт, що в рідкісних випадках призводили до летального наслідку.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Серед побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, які були пов’язані з лікуванням і про які повідомляли найчастіше, - запор, діарея, нудота і блювання. Ці побічні реакції лікували симптоматично.

Побічні реакції з боку нирок

У пацієнтів, яких лікували азацитидином, повідомляли про порушення функції нирок: від підвищення рівня креатиніну сироватки крові і гематурії до ниркового канальцевого ацидозу, ниркової недостатності і летального наслідку.

Побічні реакції з боку печінки

Повідомляли, що у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням через метастазування з печінковою недостатністю в анамнезі виникали прогресивна печінкова кома і летальний наслідок під час лікування.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Дані досліджень за участю пацієнтів із відомими серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі показали статистично значуще підвищення частоти серцевих явищ у пацієнтів із уперше діагностованим ГМЛ, яких лікували азацитидином.

Пацієнти літнього віку

Інформація про безпеку щодо азацитидину у пацієнтів віком ≥ 85 років є обмеженою.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.Не змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. 1 флакон з ліофілізатом у картонній коробці.

Категорія відпуску.Зарецептом.

Виробник. Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № P1-P9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.