ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА

(VALSARTAN-H-ZENTIVA)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить 80 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду або 160 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, сорбіт (Е420), магнію карбонат, крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію лаурилсульфат, кросповідон (тип А), лактози моногідрат, гіпромелоза 2910/5, тальк, макрогол 6000, заліза оксид червоний (Е 172), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 80 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду: циліндричні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без розподільчої риски, рожевого кольору;

таблетки по 160 мг валсартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду: циліндричні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без розподільчої риски, від  червоного до червоно-коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС  С09D A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є ангіотензин ІІ, утворений із ангіотензину І з участю ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Ангіотензин ІІ зв’язується зі специфічними рецепторами, розташованими на клітинних мембранах у різних тканинах. Він має широкий спектр фізіологічної дії, включаючи як безпосередню, так і опосередковану участь у регулюванні артеріального тиску. Як потужна судинозвужувальна речовина, ангіотензин ІІ чинить пряму вазопресорну дію. Крім того, він сприяє затримці натрію і стимулює секрецію альдостерону.

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Збільшені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Не спостерігається ніяких побічних ефектів, зумовлених брадикініном. У ході клінічних досліджень, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була  значно меншою  (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р< 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішнього застосування разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4-6 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2-4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Комбінація з гідрохлоротіазидом ефективніше знижує артеріальний тиск.

Точкою дії тіазидних діуретиків є корковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків, і де відбувається пригнічення транспортування іонів Na i Cl. Механізм дії тіазидів пов’язаний з пригніченням насоса Na+Cl-, що, очевидно, відбувається за рахунок конкуренції за місця транспорту Cl-. Внаслідок цього екскреція іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаковою мірою. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об’єму циркулюючої плазми, внаслідок чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення з сечею калію і, отже, зниження концентрації калію в сироватці крові. Взаємозв’язок між реніном та альдостероном опосередковується ангіотензином ІІ, тому призначення антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ зменшить втрату калію, пов’язану з застосуванням тіазидного діуретика.

Фармакокінетика

Валсартан/гідрохлоротіазид

При одночасному призначенні з валсартаном системна біодоступність гідрохлоротіазиду зменшується приблизно на 30 %. У той же час супутнє призначення гідрохлоротіазиду суттєво не впливає на фармакокінетику валсартану. Ця взаємодія не впливає на комбіноване застосування валсартану і гідрохлоротіазиду, оскільки контрольовані клінічні дослідження чітко показали наявність антигіпертензивного ефекту від прийому комбінації валсартан/гідрохлоротіазид, який переважає відповідний ефект від прийому плацебо або кожної з діючих речовин окремо.

Валсартан

Всмоктування

Після перорального прийому валсартану як монотерапії його пікові концентрації у плазмі крові досягаються за 2-4 години. Середня абсолютна біодоступність становить 23 %. Прийом їжі знижує експозицію валсартану (як визначено за AUC) приблизно на 40 %, а пікову концентрацію препарату у плазмі крові (Cmax) – приблизно на 50 %, хоча починаючи з 8-ї години після прийому концентрації валсартану у плазмі крові вирівнюються у всіх групах пацієнтів незалежно від вживання їжі. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати як з їжею, так і натще.

Розподіл

Об’єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів, що вказує на те, що валсартан не розподіляється значною мірою по тканинах. Валсартан значною мірою  зв’язується з білками сироватки крові (94-97 %), головним чином альбуміном сироватки крові.

Біотрансформація

Валсартан не піддається значній біотрансформації, оскільки приблизно 20 % прийнятої дози виявляється у вигляді метаболітів. У плазмі крові в низьких концентраціях ідентифікується гідроксильний метаболіт (менш ніж 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Виведення

Валсартан характеризується мультиекспоненціальною кінетикою розпаду (t½α < 1 години і t½β – приблизно 9 годин). Валсартан виводиться в основному у незміненому вигляді, переважно шляхом біліарної екскреції з калом (приблизно 83 % дози) і ниркової екскреції з сечею (приблизно 13 % дози).  Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить близько

2 л/годину, а нирковий кліренс – 0,62 л/годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Гідрохлоротіазид

Всмоктування

Після  перорального  прийому  гідрохлоротіазид швидко всмоктується (tmax становить приблизно 2години). У терапевтичному діапазоні доз середня величина площі під кривою «концентрація-час» (AUC) зростає прямо пропорційно до збільшення дози.

Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду після перорального прийому становить 60-80 %.

При одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду з їжею відзначалося як підвищення, так і зниження його системної біодоступності порівняно з відповідним показником при прийомі натще. Діапазон цих змін незначний і не має клінічної значущості.

Розподіл

Фармакокінетика препарату у фазах розподілу і виведення описується загалом біекспоненційною низхідною кривою. Очікуваний об’єм розподілу становить 4-8 л/кг.

Гідрохлоротіазид, що циркулює в крові, зв’язується з білками сироватки крові (40-70 %), переважно з альбуміном сироватки крові.

Виведення

Гідрохлортіазид виділяється головним чином у незмінному вигляді. Період напіввиведення у кінцевій фазі елімінації становить 6-15 годин. При повторних призначеннях фармакокінетика гідрохлоротіазиду не змінюється; при призначенні один раз на добу кумуляція незначна. Більше 95 % абсорбованої дози гідрохлоротіазиду виділяється у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс відбувається шляхом пасивної фільтрації та активної секреції в канальцях нирок.

Особливі групи хворих

Пацієнти літнього віку

У деяких пацієнтів літнього віку, порівняно з пацієнтами молодого віку, спостерігали дещо вищий системний вплив валсартану, однак він не був клінічно значущим.

Обмежені дані свідчать про знижений системний кліренс гідрохлоротіазиду як у здорових, та у хворих на артеріальну гіпертензію осіб літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Пацієнти з порушенням функції нирок

При застосуванні рекомендованої дози валсартану/гідрохлоротіазиду у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-70 мл/хв корекція дози не потрібна.

Немає даних щодо застосування валсартану/гідрохлоротіазиду у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та у пацієнтів, яким проводять діаліз. Валсартан має високий ступінь зв’язування з білками плазми і не виводиться при діалізі, проте гідрохлоротіазид виводиться  з організму при діалізі.

Виведення гідрохлоротіазиду нирками відбувається шляхом пасивної фільтрації та активної секреції в ниркових канальцях. Як і слід очікувати для сполуки, яка виводиться майже винятково нирками, стан функції нирок суттєво впливає на фармакокінетику гідрохлоротіазиду (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

У фармакокінетичному дослідженні у пацієнтів з легким (n=6) або помірним (n=5) порушенням функції печінки системний вплив валсартану зростав приблизно вдвічі порівняно зі здоровими добровольцями.

Даних щодо застосування валсартану у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки немає (див. розділ «Протипоказання»). Захворювання печінки істотно не впливають на фармакокінетику гідрохлоротіазиду.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у дорослих, тиск крові яких відповідно не регулюється монотерапією.

Протипоказання.

− Гіперчутливість до валсартану, гідрохлоротіазиду, інших лікарських засобів, що є похідними сульфонаміду, або до будь-якої з допоміжних речовин.

− Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз і холестаз.

− Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), анурія.

− Рефрактерна гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіперкальціємія і симптоматична гіперурикемія.

− Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»та розділ «Фармакологічні властивості»).

− Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, що стосуються як валсартану, так і гідрохлоротіазиду

Одночасне застосування не рекомендується

Літій

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та тіазиду, в тому числі гідрохлоротіазиду, повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та прояви токсичності. У зв’язку з відсутністю досвіду одночасного застосування валсартану та літію така комбінація не рекомендується. Якщо виникне необхідність у застосуванні такої комбінації, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня літію у сироватці крові.

Одночасне застосування потребує обережності

Інші антигіпертензивні препарати

ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА може посилювати дію інших препаратів з антигіпертензивними властивостями (наприклад інгібіторів АПФ, бета-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів, гуанетидину, метилдопи, вазодилататорів, антагоністів рецепторів ангіотензину, інгібіторів зворотного захоплення дофаміну).

Пресорні аміни(наприклад норадреналін, адреналін)

Можливе зниження відповіді на пресорні аміни, але не настільки, щоб виключити їх застосування.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП

При одночасному прийомі НПЗП можуть зменшувати антигіпертензивний ефект як антагоністів ангіотензину ІІ, так і гідрохлоротіазиду. Крім того, одночасне застосування препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА та НПЗП може призвести до погіршення функції нирок і підвищення  рівня калію у плазмі крові. У зв’язку з цим рекомендовано здійснювати моніторинг функції нирок на початку лікування, а також забезпечувати достатню гідратацію пацієнта.

Взаємодії, що стосуються валсартану

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) АРА, інгібіторами АПФ або аліскереном

У разі одночасного застосування АРА, включаючи валсартан, з іншими засобами, що блокують РААС, такими як інгібітори АПФ або аліскерен, необхідна обережність.

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Дані клінічних досліджень свідчать про те, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі розвиток гострої ниркової недостатності) порівняно з застосуванням тільки одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Одночасне застосування не рекомендується

Калійзберігаючі діуретики, калійвмісні харчові добавки, калійвмісні замінники солі та інші речовини, які можуть підвищувати рівень калію

Якщо лікар вважає за потрібне застосувати лікарський засіб, що впливає на рівень калію, у комбінації з валсартаном, то рекомендовано здійснювати моніторинг рівня калію у плазмі крові.

Транспортери

Отримані in vitro дані показують, що валсартан є субстратом транспортера печінкового захоплення ОАТР1В1/ОАТР1В3 та ефлюксного печінкового транспортера MRP2. Клінічне значення цих даних остаточно не з'ясоване. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад, рифампіну, циклоспорину) або транспортерів ефлюксу (наприклад, ритонавіру) може призводити до підвищення системної експозиції валсартану. Починаючи або закінчуючи одночасне лікування такими лікарськими засобами, рекомендується проявляти необхідну обережність.

Відсутність взаємодії

Дослідження взаємодії лікарських засобів з валсартаном не виявили клінічно значущих взаємодій з валсартаном або будь-яким із нижчезазначених препаратів: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід. Дигоксин та індометацин можуть взаємодіяти з гідрохлоротіазидним компонентом препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА (див. «Взаємодії, що стосуються гідрохлоротіазиду»).

Взаємодії, що стосуються гідрохлоротіазиду

Одночасне застосування потребує обережності

Лікарські засоби, на тлі прийому яких може виникати втрата калію та гіпокаліємія(наприклад калійуретичні діуретики, кортикостероїди, проносні засоби, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G, саліцилова кислота і похідні).

Якщо заплановано призначення цих лікарських засобів разом з комбінацією гідрохлоротіазид-валсартан, то рекомендують здійснювати моніторинг рівнів калію у плазмі крові.

Лікарські засоби, які можуть спричинити поліморфну шлуночкову тахікардію типу «пірует»

З огляду на ризик гіпокаліємії, гідрохлоротіазид слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що можуть індукувати шлуночкову тахікардію типу «пірует», зокрема антиаритмічними засобами Іа та ІІІ класу, а також із деякими антипсихотичними засобами.

Лікарські засоби, що впливають на рівень натрію у сироватці крові

Гіпонатріємічний ефект діуретиків може посилюватися у разі одночасного прийому таких лікарських засобів, як антидепресанти, антипсихотичні препарати, протиепілептичні препарати тощо. У разі тривалого застосування цих лікарських засобів рекомендується обережність.

Лікарські препарати, які можуть спричинити двонаправлену тахікардію (torsades de pointes)

− Антиаритмічні препарати класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід).

− Антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід).

− Деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол).

− Інші препарати (наприклад бепридил, цисаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкаміцин для внутрішньовенного введення).

Через ризик гіпокаліємії слід з обережністю призначати гідрохлоротіазиду поєднанні одночасно з лікарськими засобами, які можуть спричинити поліморфну шлуночкову тахікардію типу «пірует».

Глікозиди наперстянки

Індукована тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія може виникнути як небажаний ефект, що сприяє прояву розвитку серцевої аритмії, спричиненої глікозидами наперстянки. 

Солі кальцію і вітамін D

Призначення тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, одночасно з вітаміном D або солями кальцію може сприяти підвищенню рівня кальцію у сироватці крові. Одночасне застосування тіазидних діуретиків з солями кальцію може спричиняти гіперкальціємію у пацієнтів, схильних до гіперкальціємії (наприклад, пацієнтів з гіперпаратиреозом, злоякісними новоутвореннями або вітамін D-опосередкованими станами), за рахунок посилення канальцевої реабсорбції кальцію.

Протидіабетичні препарати(пероральні цукрознижувальні засоби та інсулін)

Лікування тіазидами може впливати на толерантність до глюкози. Може виникнути потреба у корекції дози протидіабетичного лікарського засобу.

Слід з обережністю застосовувати метформін через ризик лактацидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов’язаною з застосуванням гідрохлоротіазиду.

Бета-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Лікарські засоби, які застосовують для лікування подагри(пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може виникнути необхідність корекції дози урикозуричних препаратів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти у сироватці. Може з’явитися необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Супутнє призначення тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може підвищувати частоту виникнення реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Антихолінергічні препарати(наприклад атропін, біпериден)

Антихолінергічні препарати можуть збільшувати біодоступність тіазидних діуретиків, очевидно, через зниження моторики травного тракту і швидкості спорожнення шлунка. Навпаки, можна очікувати, що прокінетичні лікарські засоби, такі як цизаприд, можуть знижувати біодоступність діуретиків тіазидного типу.

Амантадин

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Холестирамінові та холестиполові смоли

Всмоктування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, порушується у разі наявності аніонообмінних смол (холестираміну або колестиполу). Це може зумовити субтерапевтичні ефекти тіазидних діуретиків. Однак зміщення у часі прийому гідрохлоротіазиду та смоли таким чином, щоб гідрохлоротіазид приймати не менше ніж за 4 години до або через 4-6 годин після прийому смоли, може звести до мінімуму ризик взаємодії.

Цитотоксичні препарати(наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть зменшувати виділення цитотоксичних препаратів з сечею і посилювати їхню мієлосупресивну дію.

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів(наприклад тубокурарин)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, посилюють дію похідних кураре.

Циклоспорин

Одночасне лікування циклоспорином може підвищувати ризик гіперурикемії та подагроподібних ускладнень.

Алкоголь, знеболювальні та седативні засоби

Може потенціюватися виникнення ортостатичної артеріальної гіпотензії.

Метилдофа

Повідомлялося про поодинокі випадки гемолітичної анемії у пацієнтів, які отримували одночасне лікування метилдофою і гідрохлоротіазидом.

Карбамазепін

У пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид одночасно з карбамазепіном, може розвинутися гіпонатріємія. Тому таким пацієнтам слід повідомити про можливість гіпонатріємічних реакцій, і вони повинні підлягати відповідному контролю.

Йодовмісні контрастні середовища

У випадку зневоднення, спричиненого діуретиками, існує підвищений ризик гострої ниркової недостатності, особливо у разі прийому високих доз препаратів, що містять йод. Перед застосуванням препарату, що містить йод, необхідно провести регідратацію пацієнта.

Особливості застосування.

Зміни електролітів

Валсартан

Не рекомендовано одночасно застосовувати валсартан з калійвмісними харчовими добавками, калійзберігаючими діуретиками, калійвмісними замінниками солі та іншими речовинами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин тощо). У разі необхідності слід здійснювати моніторинг рівня калію.

Гідрохлоротіазид

Під час лікування тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом, повідомлялося про випадки гіпокаліємії. Рекомендовано здійснювати регулярний моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Лікування тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом, було пов’язане з виникненням гіпонатріємії та гіпохлоремічного алкалозу. Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, збільшують екскрецію магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії. Тіазидні діуретики зменшують екскрецію кальцію. Це може спричинити гіперкальціємію.

Як і в будь-яких пацієнтів, які отримують лікування діуретиками, через належні проміжки часу слід періодично визначати рівні електролітів у сироватці крові.

Пацієнти з гіпонатріємією та/або гіповолемією

Пацієнтів, які приймають тіазидні діуретики, в тому числі гідрохлоротіазид, слід обстежувати на наявність клінічних ознак дисбалансу рідини або електролітів.

У пацієнтів з тяжкою гіпонатріємією та/або гіповолемією, наприклад у хворих, які приймають діуретики у високих дозах, у рідкісних випадках після початку терапії препаратом ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія. Перед лікуванням препаратом ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА потрібно відкоригувати дефіцит натрію та/або об’єму циркулюючої крові в організмі.

Пацієнти з тяжкою хронічною серцевою недостатністю чи іншими станами, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

У пацієнтів, у яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів з тяжкою застійною серцевою недостатністю), лікування інгібіторами АПФ було асоційоване з олігурією і/або прогресуючою азотемією, а в рідкісних випадках – з гострою нирковою недостатністю. Оцінка пацієнтів з серцевою недостатністю або після інфаркту міокарда повинна завжди включати визначення функції нирок.

Застосування ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА пацієнтам із тяжкою хронічною серцевою недостатністю не обґрунтовано.

Оскільки не можна виключати того, що через інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи прийом препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА може також супроводжуватися  порушенням функції нирок, вищезазначеним пацієнтам не слід приймати ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА.

Стеноз ниркових артерій

ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА не слід застосовувати для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з одностороннім чи двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки, оскільки у таких пацієнтів може підвищитися рівень сечовини крові та креатиніну сироватки.

Первинний гіперальдостеронізм 

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА, оскільки у них не активована ренін-ангіотензинова система.

Стеноз аортального і мітрального клапанів, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, препарат слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які страждають на аортальний чи мітральний стеноз або гіпертрофічну обструктивну кардіоміопатію (ГОКМ).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок і кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА у пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендовано здійснювати періодичний моніторинг сироваткових рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти.

Треба з обережністю застосовувати препарат при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Тіазидні діуретики можуть провокувати азотемію у пацієнтів із хронічним порушенням функції нирок. Вони неефективні в якості монотерапії при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв), але їх можна застосовувати з належною обережністю у комбінації з петльовими діуретиками навіть у пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв.

Одночасне застосування блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ, в тому числі валсартану, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане у пацієнтів з порушенням функції нирок
(ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Трансплантація нирки

На даний час немає даних щодо безпеки застосування валсартану з гідрохлоротіазидом у пацієнтів, яким нещодавно проводили трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Слід з обережністю застосовувати ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки без холестазу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетичні властивості»). Тіазиди потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки невеликі відхилення від норми з боку рідинного та електролітного балансу можуть прискорювати виникнення печінкової коми.

Системний червоний вовчак

Повідомлялося, що тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть призводити до загострення системного червоного вовчака або провокувати його маніфестацію.

Інші метаболічні розлади

Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть впливати на толерантність до глюкози та підвищувати  рівні холестерину, тригліцеридів та сечової кислоти в сироватці крові. У хворих на цукровий діабет може виникнути потреба у корекції дози інсуліну або пероральних цукрознижувальних препаратів.

Тіазиди можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти тимчасові невеликі підвищення рівня кальцію в сироватці крові у разі відсутності відомих розладів кальцієвого метаболізму. Виражена гіперкальціємія може свідчити про гіперпаратиреоз, що лежить у її основі. Перед тим як проводити аналізи функції паращитовидних залоз, лікування тіазидами слід відмінити.

Фоточутливість

Під час лікування тіазидними діуретиками повідомлялося про випадки реакцій фоточутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо під час лікування виникають реакції фоточутливості, то рекомендовано відмінити препарат. Якщо лікар вважає, що потрібно повторно призначити діуретик, рекомендовано захистити ділянки тіла, які піддаються впливу сонячних променів чи штучного УФ-опромінення.

Загальні застереження

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам, у яких раніше спостерігалась гіперчутливість до інших антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду більш імовірні у пацієнтів з алергією та астмою.

Ангіоневротичний набряк

Про виникнення набряку Квінке (у тому числі набряку гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика) повідомлялося у пацієнтів, які отримували валсартан, деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при застосуванні інших препаратів, у тому числі і при застосуванні інших антагоністів рецепторів ангіотензину II. При  розвитку набряку Квінке лікування антагоністами рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити. Протипоказане повторне застосування препарату.

Вторинна гостра закритокутова глаукома та/або гостра міопія

Гідрохлортіазид є сульфаніламідом. Лікарські засоби, які є сульфаніламідами або похідними сульфаніламідів, можуть обумовлювати ідіосинкратичні реакції, які можуть призводити до вторинної гострої закритокутової глаукоми та/або гострої міопії. Симптоматика характеризується гострим початком зниження гостроти зору або болю в очах і, як правило, розвивається протягом періоду від кількох годин до кількох тижнів від початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призводити до незворотної втрати зору. Первинні лікувальні заходи передбачають відміну препарату якомога швидше. У випадку якщо внутрішньоочний тиск залишиться після цього неконтрольованим, може знадобитися зважити доцільність негайного медикаментозного або хірургічного втручання. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть належати застосування сульфаніламідів в анамнезі або алергія на пеніцилін (див. розділ “Побічні реакції”).

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Гідрохлоротіазид може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові. Гідрохлоротіазид здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують доказові дані, які свідчать про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів до ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (в тому числі появи гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим, подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів до ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакологічні властивості»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади є абсолютно необхідною, то її слід повинна здійснювати під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного моніторингу функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів до ангіотензину II не слід застосовувати одночасно для пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Застосування аліскірену в комбінації з препаратом протипоказане для пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ «Протипоказання»).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить сорбітол. Пацієнтам із таким спадковим порушенням як непереносимість фруктози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить моногідрат лактози. Пацієнтам із такими спадковими порушеннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

До складу цього лікарського засобу входить менше 1 ммоль натрію (23 мг) з розрахунку на одну дозу, тобто він практично не містить натрію.

Цей лікарський засіб містить гідрохлоротіазид. Застосування препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА може призводити до позитивних результатів допінг-контролю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Валсартан

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Оскільки немає інформації щодо використання препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА у період годування груддю, протягом цього періоду призначати ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА не рекомендовано. Якщо використання препарату вкрай необхідне, годування груддю слід припинити. Немає жодної інформації щодо використання валсартану протягом годування груддю. Гідрохлоротіазид проникає у молоко людини в невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах спричиняють діурез, що може пригнічувати продукування молока. Слід надавати перевагу альтернативним методам лікування з більш відомими профілями безпечності щодо застосування у період годування груддю, особливо у випадку годування новонароджених або недоношених немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

На початку застосування препарату (період визначається індивідуально лікарем) забороняється керувати автомобілем та виконувати роботу, що може призвести до нещасного випадку. Пізніше ступінь заборони визначається лікарем.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза препарату ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА – 1 таблетка 80 мг/12,5 мг 1 раз на добу.

Після початку лікування слід оцінити рівень клінічної відповіді на ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА.

При недостатньому зниженні артеріального тиску через 3-4 тижні терапії рекомендується можливість продовження лікування дозою 160 мг/12,5 мг на добу. Якщо у подальшому артеріальний тиск залишається неконтрольованим, можна збільшити дозу препарату до максимальної дози 320 мг для валсартану і 25 мг для гідрохлоротіазиду.

Суттєвий антигіпертензивний ефект настає за 2 тижні.

У більшості пацієнтів максимальний антигіпертензивний ефект спостерігається упродовж 4 тижнів. Однак деяким пацієнтам для досягнення максимального ефекту може знадобитися лікування протягом 4-8 тижнів. Це слід враховувати під час титрування дози.

Спосіб застосування

ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА можна приймати з їжею або без неї, запиваючи водою.

Особливі групи хворих

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) корекція дози не потрібна. Через вміст гідрохлоротіазиду ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетичні властивості»).

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки без холестазу доза валсартану не повинна перевищувати 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна.

Діти.

ВАЛСАРТАН-Н-ЗЕНТІВА не рекомендується для застосування у дітей у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування.

Симптоми

Передозування валсартану може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії, яка може спричинити пригнічення свідомості, судинний колапс та/або шок. Крім того, передозування гідрохлоротіазиду може призвести до виникнення таких ознак і симптомів: нудота, сонливість, гіповолемія та порушення балансу електролітів, що супроводжується серцевими аритміями і м’язовими спазмами. Найхарактернішими ознаками та симптомами передозування також є тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазмі м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові ( в основному ниркова недостатність).

Лікування

Терапевтичні заходи залежать від часу прийому внутрішньо і типу та ступеня тяжкості симптомів. Першочерговим завданням є стабілізація стану кровообігу.

Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід викликати блювання. Якщо після застосування препарату пройшов тривалий час, пацієнту слід дати достатню кількість активованого вугілля. Якщо виникає артеріальна гіпотензія, пацієнту слід надати положення лежачи на спині і якомога швидше забезпечити відновлення водно-сольового балансу.

Елімінація валсартану за допомогою гемодіалізу неможлива через його високий ступінь зв’язування з білками плазми, тоді як гідрохлоротіазид можна вивести шляхом діалізу.

Побічні реакції.

Побічні реакції, які під час клінічних досліджень і за результатами лабораторних аналізів на тлі прийому комбінації валсартану та гідрохлоротіазиду спостерігалися частіше, ніж при прийомі плацебо, а також побічні ефекти, дані про які надходили в окремих повідомленнях за результатами постмаркетингового нагляду, наведено нижче. Під час лікування комбінованим препаратом валсартан/гідрохлоротіазид можуть виникати побічні реакції, відомі для кожного компонента препарату окремо, але які не спостерігалися у ході клінічних досліджень з вивчення цієї комбінації.

Побічні реакції на лікарський засіб згруповано за частотою їх виникнення і наведено у порядку зменшення частоти з використанням таких критеріїв оцінки частоти: дуже часто (≥1/10); часто
(від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення їх серйозності.

Побічні реакції валсартан/гідрохлоротіазид                                                                  Таблиця 1

Наступні реакції спостерігалися під час клінічних випробувань у хворих на гіпертонічну хворобу, незалежно від їхнього причинного зв’язку із досліджуваним препаратом: абдомінальний біль, абдомінальний біль у верхній частині живота, занепокоєння, артрит, біль у спині,  бронхіт, гострий бронхіт, біль у грудях, запаморочення, диспепсія, задишка, сухість у роті, носові кровотечі, імпотенція, гастроентерит, головний біль, підвищене потовиділення, гіпестезія, грип, безсоння, розтягнення зв’язок, судоми м’язів, розтягнення м’язів, нудота, закладеність носа, застійні явища у навколоносових пазухах, біль у шиї, набряк, периферичний набряк, середній отит, біль у кінцівках, прискорене серцебиття, фаринголарингеальний біль, полакіурія, підвищення температури, назофарингіт, синусит, сонливість, тахікардія, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, вертиго, вірусні інфекції, порушення зору. Невідомо, чи мали ці ефекти причинний зв’язок із терапією.

Додаткова інформація щодо окремих компонентів

Побічні реакції на один з компонентів, про які повідомлялося раніше, можуть виникати і під час застосування комбінації валсартану/гідрохлоротіазиду, навіть якщо такі реакції не спостерігались у ході клінічних досліджень або протягом періоду постмаркетингового застосування комбінованого препарату.

Побічні реакції валсартану                                                                                                           Таблиця 2

Гідрохлоротіазид широко призначається  протягом багатьох років, часто у більш високих  дозах, ніж ті, що застосовуються у комбінації валсартан/гідрохлоротіазид. У пацієнтів, які отримували монотерапію тіазидними діуретиками, в тому числі гідрохлоротіазидом, спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Побічні реакції гідрохлоротіазиду                                                                                                Таблиця 3

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка.№ 28 (14х2), № 84 (14х6): по 14 таблеток у блістері; по 2 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.