ЗІКАДІЯ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗІКАДІЯ ®

ZYKADIA ®

Склад:

діюча речовина:ceritinib;

1 капсула містить церитинібу 150 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний  безводний;

оболонка капсули: желатин,  титану діоксид (E 171), індиготин (E 132),  чорнило чорне.

Лікарська формаКапсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:капсула з непрозорим корпусом білого кольору та непрозорою кришкою синього кольору з написом чорного кольору по колу “LDK 150MG” на кришці та “NVR” на корпусі; містить порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Церитиніб є пероральним високоселективним та потужним інгібітором кінази анапластичної лімфоми (ALK-інгібітором). Церитиніб пригнічує автофосфорилювання ALK, ALK‑опосередковане фосфорилювання протеїнів низхідних сигналів та проліферацію ALK‑залежних ракових клітин якin vitro, так іin vivo

Транслокація ALK обумовлює біосинтез кінцевого білка злиття та подальших аберантних ALK сигналів у недрібноклітинному раку легень (НДРЛ). У більшості випадків НДРЛ (EML4) є партнером транслокації для ALK; це генерує білок злиття EML4‑ALK, що містить домен протеїнкінази ALK, який з’єднується з N‑термінальним відділом EML4. Церитиніб виявився ефективним проти дії EML4‑ALK в клітинній лінії НДРЛ (H2228), що призводило до пригнічення проліферації клітинin vitro та регресу пухлин в H2228‑похідних ксенотрансплантатах у тварин.

Клінічна ефективність та безпека

Раніше не лікований ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2301 (ASCEND-4)

Ефективність та безпека Зікадії® для лікування пацієнтів з ALK-позитивним розповсюдженим НДРЛ, які не отримували жодного попереднього системного протиракового лікування (зокрема ALK-інгібітором), за винятком неоад’ювантного чи ад’ювантного лікування, були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2301.

Всього 376пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 (стратифіковано за оцінками загального стану здоров’я за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я, частотою проведення ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії та наявністю/відсутністю метастазів в головний мозок на етапі скринінгу) в групу церитинібу (в дозі 750мг один раз на добу натще) чи хіміотерапії (на вибір дослідника, пеметрексед [500мг/м2] плюс цисплатин [75мг/м2] чи карбоплатин [AUC 5-6], що застосовувались протягом 21 дня). Пацієнти, які завершили 4цикли хіміотерапії (індукційної) без прогресування захворювання, згодом отримували пеметрексед (500мг/м2) як підтримуюче лікування одним препаратом кожен 21день. Сто вісімдесят дев’ять (189) пацієнтів було рандомізовано в групу церитинібу та сто вісімдесят сім (187) пацієнтів було рандомізовано в групу хіміотерапії.

Дослідження відповідало головній меті, демонструючи статистично значуще покращення виживаності без прогресування (ВБП) за оцінками BIRC (див. таблицю 1). За оцінками дослідника, покращення ВБП при застосуванні церитинібу спостерігалось однаково в різних підгрупах за такими початковими характеристиками, як вік, стать, раса, досвід паління, загальний стан здоров’я за шкалою ECOG  та тяжкість захворювання.

Таблиця 1

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 10,7місяця (95 % ДІ: 8,1, 16,4) порівняно з 6,7місяця (95 % ДІ: 4,1, 10,6) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,70 (95 % ДІ: 0,44, 1,12). Медіана ВБП у пацієнтів без метастазів в головний мозок становила 26,3місяця (95 % ДІ: 15,4, 27,7) порівняно з 8,3місяця (95 % ДІ: 6,0, 13,7) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР - 0,48 (95 % ДІ: 0,33, 0,69).

Раніше лікований ALK‑позитивний розповсюджений НДРЛ, рандомізоване дослідження фази 3 A2303 (ASCEND-5)

Ефективність та безпека Зікадії® для лікування пацієнтів з ALK-позитивним розповсюдженим НДРЛ, які отримували попереднє лікування кризотинібом, були продемонстровані у міжнародному багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні фази 3 A2303.

Загалом 231пацієнт з ALK-позитивним розповсюдженим НДРЛ, що отримував попереднє лікування кризотинібом та хіміотерапію (одну або дві схеми, у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини), був включений у аналіз. Сто п’ятнадцять (115) пацієнтів були рандомізовані в групу Зікадії® та сто шістнадцять (116) пацієнтів були рандомізовані в групу хіміотерапії (пеметрекседом або доцетакселом). Сімдесят три (73) пацієнти отримували доцетаксел та 40 пацієнтів отримували пеметрексед. В групі церитинібу лікування отримувало 115пацієнтів. Середній вік становив 54,0року (діапазон: 28–84роки); 77,1 % пацієнтів були віком до 65років. Загалом 55,8 % пацієнтів були жіночої статі. 64,5 % учасників дослідження були європеоїдами, 29,4 % – монголоїдної раси, 0,4 % – негроїдної раси та 2,6 % – представниками інших рас. Більшість пацієнтів мали аденокарциному (97,0 %) та ніколи не курили або курили раніше (96,1 %). Показник загального стану здоров’я за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) становив 0/1/2 у 46,3 %/47,6 %/6,1 % пацієнтів відповідно, а 58,0 % пацієнтів мали метастази в головний мозок на момент включення у дослідження. Всі пацієнти отримували попереднє лікування кризотинібом. Всі, окрім одного пацієнта, отримували хіміотерапію раніше (у тому числі двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини) для лікування прогресуючого захворювання; 11,3 % пацієнтів в групі церитинібу та 12,1 % пацієнтів в групі хіміотерапії отримували дві попередні схеми хіміотерапії для лікування прогресуючого захворювання.

Результати оцінки ефективності в рамках дослідження A2303 наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

ASCEND-5 (дослідження A2303): результати оцінки ефективності, отримані у пацієнтів з раніше лікованим ALK-позитивним метастатичним/розповсюдженим НДРЛ

ВР – співвідношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; BIRC – маскований незалежний

наглядовий комітет; NE – не підлягає оцінці.

a На підставі стратифікованого аналізу пропорційних ризиків Кокса.

b На підставі стратифікованого логарифмічного рангового критерію.

c Аналіз ЗВ не був скоригований з урахуванням потенційно спотворюючих ефектів

перехресного дизайну.

d Оцінка за допомогою методу Каплана – Мейєра.

Медіана ВБП за оцінками BIRC відповідно до RECIST 1.1 була довшою в групі церитинібу в порівнянні з групою хіміотерапії в обох підгрупах пацієнтів з метастазами в головний мозок та без них. Медіана ВБП у пацієнтів з метастазами в головний мозок становила 4,4місяця (95 % ДІ: 3,4, 6,2) порівняно з 1,5місяця (95 % ДІ: 1,3, 1,8) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,54 (95 % ДІ: 0,36, 0,80). Медіана ВБП у пацієнтів без метастазів у головний мозок становила 8,3місяця (95 % ДІ: 4,1, 14,0) порівняно з 2,8місяця (95 % ДІ: 1,4, 4,1) в групах церитинібу та хіміотерапії відповідно при ВР ‑ 0,41 (95 % ДІ: 0,24, 0,69).

Непорівняльні дослідження X2101 та A2201

Застосування Зікадії® пацієнтам з ALK‑позитивним НДРЛ, які попередньо лікувалися ALK-інгібітором, було досліджено у двох глобальних  багатоцентрових відкритих неконтрольованих дослідженнях фази 1/2 (дослідження X2101 та дослідження A2201).

Основні дані ефективності з обох досліджень представлено в таблиці 3. Остаточні дані стосовно загальної виживаності (ЗВ) представлено з дослідження A2201. Дані дослідження X2101 щодо загальної виживаності не були готові на момент аналізу.

Таблиця 3

ALK-позитивний розповсюджений НДРЛ, короткий опис результатів ефективності з досліджень X2101 та A2201

Гістологія, що не виявила аденокарциному

Є обмежена інформація про пацієнтів з ALK‑позитивним НДРЛ з гістологією, що не виявила аденокарциному.

Пацієнти літнього віку

Дані про ефективність для пацієнтів літнього віку обмежені. Немає жодних даних про  ефективність для пацієнтів віком понад 85років.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів  відмовилося від права вимагати виконання зобов’язань щодо подання результатів досліджень із застосуванням Зікадії® в усіх підгрупах дітей з карциномою легень (дрібноклітинна та недрібноклітинна карцинома).

Фармакокінетика

Абсорбція

Пікові концентрації (Cmax) церитинібу в плазмі досягаються приблизно через 4–6 годин після перорального прийому разової дози. За кількістю метаболітів в калі встановлено, що пероральна абсорбція становить ≥ 25 %, на підставі відсотків метаболітів в калі. Абсолютна біодоступність церитинібу не встановлювалася.

Системний вплив церитинібу збільшується при прийомі з їжею. Значення AUCinf церитинібу були приблизно на 58 % та 73 % вищими (показник Cmax приблизно на 43 % та 41 % вищий) у здорових добровольців при прийомі разової дози 500 мг церитинібу з їжею з низьким вмістом жиру (що містить близько 330 ккал та 9 г жиру) та при прийомі з їжею з високим вмістом жиру (що містить близько 1000 ккал та 58 г жиру) відповідно. Інформація про точний вплив їжі, якщо її вживати через 1 годину після прийому церитинібу, відсутня.

За даними дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що приймають препарат Зікадія® в дозі 450мг або 600мг один раз на добу разом із їжею (приблизно 100−500ккал та 1,5−15г жиру), і пацієнтів, що приймають препарат Зікадія® в дозі 750мг один раз на добу натще (доза та їжа, які були схвалені вперше), не виявлено клінічно значущої різниці в системній експозиції рівноважного стану церитинібу в групі пацієнтів, які приймали препарат в дозі 450мг разом з їжею (N = 36), в порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат в дозі 750мг натще (N = 31). Спостерігалось незначне зниження рівноважного стану показників AUC (90 % ДІ) на 4 % (‑13 %, 24 %) та Cmax (90 % CI) на 3 % (‑14 %, 22 %). Водночас у пацієнтів, які приймали препарат в дозі 600мг разом з їжею (N = 30), показники AUC (90 % ДІ) та Cmax (90 % ДІ) в рівноважному стані збільшились відповідно на 24 % (3 %, 49 %) та 25 % (4 %, 49 %) в порівнянні з пацієнтами, які приймали препарат в дозі 750мг натще. Максимальна рекомендована добова доза препарату Зікадія® становить 450мг при прийомі перорально один раз на добу разом із їжею (див. розділ «Дози та спосіб застосування»). 

Після однократного перорального прийому натще вміст церитинібу в плазмі крові, як визначено за показниками Cmax та AUClast, збільшувався пропорційно дозі в інтервалі доз від 50 до 750мг. Концентрація препарату в крові після прийому чергової дози (Cmin) при багатократному щоденному застосуванні, очевидно, збільшувалася в більшій мірі, ніж пропорційно дозі.

Розподіл

Зв’язування церитинібу з протеїнами плазми крові людиниin vitro становить приблизно 97% незалежно від концентрації, від 50нг/мл до 10000нг/мл. Церитиніб також має незначний преференційний розподіл еритроцитів відносно плазми з середнім співвідношенням концентрації препарату в крові та плазміin vitro 1,35. Дослідженняin vitro свідчать про те, що церитиніб є субстратом для P‑глікопротеїну (P‑gp), проте не для білка резистентності раку молочної залози (BCRP) або для мультирезистентного білка 2 (MRP2).In vitro видима пасивна проникність церитинібу була встановлена як низька. У щурів церитиніб проникає через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр зі співвідношенням впливу на мозок та впливу на кров (AUCinf) близько 15 %. Немає даних про співвідношення впливу на мозок та впливу на кров у людини.

Метаболізм

Дослідженняin vitroпоказали, що CYP3A є головним ферментом, що бере участь в метаболічному кліренсі церитинібу.

Після перорального однократного прийому натще радіоактивного церитинібу у дозі 750мг церитиніб був основним циркулюючим компонентом в плазмі крові людини. Було виявлено, що всі 11метаболітів циркулюють у плазмі в низьких концентраціях із середнім сприянням AUC радіоактивності ≤ 2,3 %. Основні шляхи метаболізму, встановлені у здорових добровольців, включали монооксигенацію, O‑дезалкілування та N‑формілування. Вторинні шляхи метаболізму із залученням первинних продуктів метаболізму включали глюкуронування та дегідрогенізацію. Також спостерігалося додавання тіольної групи до O‑дезалкілованого церитинібу.

Виведення

Після застосування натще однократних пероральних доз церитинібу від 400 до 750мг середній геометричний встановлений плазмовий термінальний період напіввиведення (T½) церитинібу знаходився в діапазоні від 31 до 41години. При щоденному пероральному прийомі церитинібу рівноважний стан досягається приблизно на 15добу та залишається стабільним із середнім геометричним співвідношенням накопичення 6,2 через 3тижні щоденного прийому. Середній геометричний уявний кліренс (CL/F) церитинібу був меншим в рівноважному стані (33,2л/год) після щоденного перорального прийому 750мг, ніж після однократної пероральної дози 750мг (88,5л/год), що свідчить про нелінійну фармакокінетику з часом.

Основним шляхом виведення церитинібу та його метаболітів є виведення із калом. Частка незміненого церитинібу в калі становить в середньому 68 % пероральної дози. Лише 1,3 % прийнятої пероральної дози виявляється в сечі.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику після прийому разової дози церитинібу (750мг натще) оцінювали у пацієнтів з порушенням функції печінки слабкого (клас А за шкалою Чайлда – П’ю; N = 8), помірного (клас В за шкалою Чайлда – П’ю; N = 7) або тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда – П’ю; N = 7), а також у 8 пацієнтів з нормальною функцією печінки. Середній геометричний показник системного впливу AUCinf (незв’язаний AUCinf) церитинібу був збільшений на 18 % (35 %) та 2 % (22 %) у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступенів відповідно у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Середній геометричний показник системного впливу AUCinf (незв’язаний AUCinf) церитинібу був збільшений на 66 % (108 %) у пацієнтів з тяжким порушеннями функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Спеціальне дослідження фармакокінетики в рівноважному стані із залученням пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося.  

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, виведення церитинібу нирками є незначним (1,3 % однократної перорально прийнятої дози).

Згідно з аналізом популяційної фармакокінетики у 345 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до < 90мл/хв), 82пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (CLcr від 30 до < 60мл/хв) та 546пацієнтів з нормальною функцією нирок (≥ 90мл/хв) вплив церитинібу був подібним у пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня та з нормальною функцією нирок, що говорить про те, що корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня. Пацієнти з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30мл/хв) не були включені до цих досліджень Зікадії®.

Вплив віку, статі та раси

Аналіз популяційної фармакокінетики показав, що вік, стать та раса пацієнта не мають клінічно значимого впливу на дію церитинібу.

Кардіоелектрофізіологія

Потенціал церитинібу подовжувати інтервал QT було оцінено в семи клінічних дослідженнях Зікадії®. Було зроблено серію ЕКГ після застосування однократної дози та в рівноважному стані для оцінки впливу церитинібу на інтервал QT. Центральний аналіз даних ЕКГ виявив новий інтервал QTc > 500мс у 12 пацієнтів (1,3 %). У 58пацієнтів
(6,3 %) інтервал QTc збільшився у порівнянні з початковим рівнем на > 60мс. Аналіз центральної тенденції даних щодо QTc при середніх концентраціях в рівноважному стані за результатами дослідження A2301 показав, що при середніх концентраціях в рівноважному стані верхня межа 2‑бічного 90 % ДІ для збільшення QTc у порівнянні з початковим рівнем становила 15,3мс при прийомі Зікадії®  в дозі 750мг. Аналіз фармакокінетики свідчить про те, що церитиніб викликає збільшення  QTc, що залежать від концентрації.

Дані доклінічних досліджень щодо безпеки

Дослідження фармакологічної безпеки свідчать про те, що малоймовірно, що церитиніб впливає на життєві функції дихальної та центральної нервової систем. Даніin vitro показують, що показник IC50 для пригнічувальної дії церитинібу на калієвий канал hERG становив 0,4мкмоль. Телеметричне дослідженняin vivo на тваринах виявило помірне подовження QT у 1 тварини з 4після прийому найбільшої дози церитинібу. Дослідження ЕКГ на тваринах після 4‑тижневого або 13‑тижневого прийому церитинібу не виявили подовження QT або ЕКГ з відхиленнями від норми.

Мікроядерний тест в клітинах TK6 був позитивним. В інших дослідженнях генотоксичності церитинібуin vitro таin vivo не спостерігалося жодних ознак мутагенезу або кластогенності. Тому не очікується генотоксичного ризику для людини.

Дослідження канцерогенності церитинібу не проводилися.

Дослідження репродуктивної токсичності (тобто дослідження ембріонально-фетального розвитку) на вагітних тваринах не виявили фетотоксичності або тератогенності після прийому церитинібу під час органогенезу; однак вміст речовини в плазмі крові матері був меншим, ніж той, що спостерігався при рекомендованій дозі для людини. Формальні доклінічні дослідження потенційного впливу церитинібу на фертильність не проводилися.

Основним токсичним ефектом у тварин, пов’язаним з прийомом церитинібу, було запалення позапечінкових жовчовивідних шляхів, що супроводжувалося збільшенням нейтрофілів в периферичній крові. Змішане запалення клітин/нейтрофілів позапечінкових шляхів поширювалося на підшлункову залозу та/або дванадцятипалу кишку при вищих дозах. Спостерігалася шлунково-кишкова токсичність у тварин, що характеризувалася втратою маси тіла, зменшеним споживанням їжі, блюванням, діареєю, а при високих дозах – гістопатологічними змінами, включаючи ерозію, запалення слизової оболонки і пінистий макрофаг в порожнинах дванадцятипалої кишки та підслизовому шарі. Печінка також була уражена при впливах, що наближались до впливів при рекомендованій дозі 750мг і включали мінімальне збільшення трансаміназ печінки у декількох тварин та вакуолізацію епітелію позапечінкових жовчовивідних шляхів. Альвеолярні пінисті макрофаги (підтверджений фосфоліпідоз) спостерігалися в легенях, а лімфовузли у тварин мали макрофагальні скупчення. Найбільш уразливі органи та системи продемонстрували часткове або повне відновлення.

Вплив на щитоподібну залозу спостерігався як в одній досліджуваній групі тварин (незначне збільшення концентрацій тиреотропного гормону та трийодтироніну/тироксину T3/T4 без мікроскопічного кореляту), так і в іншій (колоїдне виснаження у самців в 4‑тижневому дослідженні та дифузна гіперплазія фолікулярної клітини і збільшення рівня тиреотропного гормону в 13‑тижневому дослідженні у 1 тварини, якій давали високу дозу). Оскільки ці доклінічні впливи були незначними, змінними та неузгодженими, зв’язок між церитинібом та змінами щитоподібної залози у тварин є невизначеним.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Зікадія® як монотерапія показаний як препарат  першої лінії для лікування дорослих пацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).

Препарат як монотерапію призначають для лікування дорослих пацієнтів, що страждають на ALK (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень (НДРЛ), який раніше лікували за допомогою кризотинібу.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Особливі заходи безпеки

Гепатотоксичність

Випадки гепатотоксичності спостерігалися у 1,1 % пацієнтів, що приймали церитиніб у клінічних дослідженнях. Підвищення до 3 або 4 ступеня рівнів АЛТ спостерігалися у 25% пацієнтів. Більшість випадків контролювалися шляхом тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози. Декілька випадків потребували повного припинення лікування.

Перед початком лікування пацієнтам потрібно здати лабораторні печінкові проби (включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін), які слід повторювати кожні 2тижні протягом перших трьох місяців лікування та 1 раз на місяць надалі. Пацієнтам, у яких спостерігається підвищення трансамінази, слід частіше моніторити трансамінази печінки та загальний білірубін відповідно до клінічних показань.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки; також потрібно коригувати дозу препарату (див. розділ «Фармакокінетика»). Обмежений досвід застосування таким пацієнтам показав погіршення перебігу основного захворювання (печінкової енцефалопатії) у 2 з 10 пацієнтів, які приймали разову дозу 750мг церитинібу натще. Інші фактори, крім лікування в рамках дослідження, могли б впливати на спостережувані випадки печінкової енцефалопатії, однак зв’язок між лікуванням в рамках дослідження та випадками печінкової енцефалопатії не можна повністю виключити. Не потрібно коригувати дозу препарату пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися церитинібом, під час клінічних досліджень. Більшість цих тяжких, загрозливих для життя випадків зменшилися або зникали після припинення лікування.

Стан пацієнтів слід контролювати щодо появи легеневих симптомів ІХЛ, що вказують на пневмонію. Слід виключити інші можливі причини ІХЛ/пневмонії, а пацієнтам, у яких діагностовано пневмонію будь-якого ступеня, пов’язану з лікуванням, слід повністю припинити прийом Зікадії®.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QTc спостерігалося в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися церитинібом. Це може призвести до підвищеного ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes)) або раптової смерті.

Пацієнтам із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT слід уникати застосування Зікадії®. Перед початком терапії слід оцінити співвідношення користі та потенційних ризиків пацієнтам, які вже страждають на брадикардію (ЧСС менше 60ударів на хвилину), пацієнтам, які мають в анамнезі подовження QTc або схильність до подовження QTc, пацієнтам, які приймають антиаритмічні препарати або інші лікарські засоби, що, як відомо, подовжують інтервал QT, а також пацієнтам із суттєвим уже існуючим захворюванням серця та/або порушеннями електролітного балансу. Цим пацієнтам рекомендується періодично проводити ЕКГ, а також контроль рівня електролітів (зокрема калію). У разі блювання, діареї, зневоднення або порушення функції нирок слід відкоригувати рівень електролітів відповідно до клінічних показань. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc > 500мс або зміна у порівнянні з початковим рівнем > 60мс та двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), або поліморфна шлуночкова тахікардія, або ознаки/симптоми серйозної аритмії, слід повністю припинити прийом Зікадії®. Пацієнтам, у яких спостерігається QTc > 500мс принаймні на двох окремих ЕКГ, слід тимчасово припинити прийом Зікадії® до відновлення початкового рівня або QTc ≤ 480мс, потім відновити прийом препарату у дозі, зменшеній на 150 мг.

Брадикардія

Безсимптомні випадки брадикардії (ЧСС менше ніж 60уд./хв) спостерігалися у 21 з 925
(2,3 %) пацієнтів, які приймали церитиніб в клінічних дослідженнях.

У міру можливості слід уникати застосування Зікадії® у комбінації з іншими засобами, які, як відомо, викликають брадикардію (наприклад, бета-блокатори, недигідропіридинові антагоністи кальцію, клонідин та дигоксин). Слід регулярно моніторити частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. У разі симптоматичної брадикардії, що не загрожує життю, прийом Зікадії® слід тимчасово припинити до зникнення симптомів брадикардії або до досягнення ЧСС 60уд./хв або вище. Потрібно оцінити застосування супутніх лікарських засобів та скоригувати дозу Зікадії® у разі необхідності. У разі брадикардії, що загрожує життю, прийом Зікадії® слід припинити повністю, якщо не виявлено жодного лікарського засобу, що викликає брадикардію; однак при одночасному застосуванні з лікарським засобом, який, як відомо, викликає брадикардію або гіпертензію, прийом Зікадії® слід призупинити до зникнення симптомів брадикардії або досягнення ЧСС 60уд./хв або вище. Якщо застосування супутнього лікарського засобу можна скоригувати або припинити, прийом Зікадії® слід відновити у дозі, зменшеній на 150 мг, після зникнення симптомів брадикардії або досягнення ЧСС 60уд./хв або вище та часто контролювати стан пацієнта.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Діарея, нудота і блювання були зареєстровані в дослідженні підбору дози у 76,9 % з 108 пацієнтів, які отримували препарат Зікадія® в рекомендованій дозі 450 мг при прийомі разом з їжею. Ці побічні реакції в 52,8 % випадках були явищами 1 ступеня тяжкості і в 22,2 % випадках були явищами 2 ступеня тяжкості. У двох пацієнтів (1,9 %) спостерігалось по одному випадку кожного явища 3 ступеня тяжкості (діарея та блювання). Дев’яти пацієнтам (8,3 %) потрібно було тимчасово призупинити застосування лікарського засобу через діарею або нудоту. Один пацієнт (0,9 %) потребував корекції дози через блювання. В тому ж дослідженні частота та ступінь тяжкості побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту були вищими у пацієнтів, які отримували препарат Зікадія® в дозі 750мг натще (діарея 80,0 %, нудота 60,0 %, блювання 65,5 %; 17,3 % явищ були 3 ступеня тяжкості), ніж у пацієнтів, які отримували препарат Зікадія® в дозі 450мг разом з їжею (діарея 59,3 %, нудота 42,6 %, блювання 38,0 %; 1,9 % явищ були 3 ступеня тяжкості).

У цьому дослідженні підбору дози в групах пацієнтів, що отримували 450 мг разом з їжею та 750 мг натще, жоден пацієнт не потребував зниження дози або повного припинення лікування препаратом Зікадія® через діарею, нудоту або блювання (див. розділ«Побічні реакції»).

Стан пацієнтів потрібно контролювати та проводити терапію з використанням стандартів лікування, включаючи застосування протидіарейних препаратів, протиблювотних засобів та вжиття заходів щодо відновлення рідини, відповідно до клінічних показань. У разі необхідності слід тимчасово припинити терапію та зменшити дозу. Якщо виникло блювання під час курсу лікування, пацієнти не повинні приймати додаткову дозу, а продовжити застосування препарату (прийняти наступну дозу) за графіком.

Гіперглікемія

Про випадки гіперглікемії (усіх ступенів) повідомлялося у менше ніж 10 % пацієнтів, які лікувалися церитинібом в клінічних дослідженнях; про гіперглікемію 3–4 ступеня повідомлялося у 5,4 % пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або у разі супутнього застосування стероїдів.

У пацієнтів слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії Зікадією®, а також періодично його контролювати протягом терапії відповідно до клінічних показань. Відповідно до показань слід розпочати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією® та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на капсулу, тобто практично вільний від натрію

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Засоби, що можуть збільшити концентрації церитинібу в плазмі

Потужні інгібітори CYP3A

У здорових суб’єктів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 450мг натще з кетоконазолом (200мг двічі на день протягом 14днів), що є сильним інгібітором CYP3A/P‑gp, призводив до збільшення в 2,9 раза та 1,2 раза AUCinf та Cmax церитинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Встановлено, що показник AUC у рівноважному стані при застосуванні церитинібу в зменшеній дозі з кетоконазолом 200мг двічі на добу протягом 14днів подібний до AUC в рівноважному стані при застосуванні лише церитинібу. Під час лікування препаратом Зікадія® слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A. Якщо неможливо уникнути супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A (включаючи ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол та нефазодон), потрібно зменшити дозу церитинібу приблизно на третину, округливши до найближчого числа, яке кратне дозуванню 150мг. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити дозу церитинібу, яка приймалася до початку застосування сильного інгібітору CYP3A.

Інгібітори P-gp

За данимиin vitro, церитиніб є субстратом для ефлюксного переносника P‑глікопротеїну  (P‑gp). У разі застосування церитинібу одночасно з лікарськими засобами, що пригнічують P‑gp, ймовірне підвищення концентрації церитинібу. Слід бути обережними при одночасному застосовуванні інгібіторів P‑gp та ретельно контролювати стан пацієнта щодо виникнення побічних реакцій на лікарський засіб.

Засоби, що можуть зменшити концентрації церитинібу в плазмі

Потужні індуктори CYP3A та P-gp

У здорових суб’єктів одночасний прийом одноразової дози церитинібу 750мг з рифампіцином (600мг на добу протягом 14днів), що є сильним стимулятором CYP3A/P‑gp, призводив до зменшення на 70 % та 44% AUCinf та Cmax церитинібу відповідно у порівнянні із прийомом лише церитинібу. Одночасне застосування церитинібу з сильними стимуляторами CYP3A/P‑gp зменшує концентрації церитинібу в плазмі. Слід уникати одночасного застосування сильних стимуляторів CYP3A, включаючи карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин та звіробій (Hypericum perforatum). Слід бути обережними при одночасному застосуванні стимуляторів P‑gp.  

Препарати, що негативно впливають на pH шлунка

Церитиніб демонструє залежну від pH розчинність та стає слаборозчинним при збільшенні pHin vitro. Засоби, що знижують кислотність (наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи H2-рецепторів, антациди), можуть змінити розчинність церитинібу та знизити його біодоступність. Одночасне застосування натще разової дози церитинібу 750мгз інгібітором протонної помпи (езомепразолом) в дозі 40мг один раз на добу протягом 6днів у здорових добровольцівзнижувало AUC церитинібу на 76 % і Cmax – на 79 %. Дослідження міжлікарської взаємодії було розроблене для визначення впливу інгібітору протонної помпи за найгіршим сценарієм, але при застосуванні в клінічній практиці вплив інгібітору протонної помпи на експозицію церитинібу є менш вираженим. Спеціальне дослідження впливу засобів, які знижують секрецію шлункового соку, на біодоступність церитинібу в рівноважному стані не проводилось. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні інгібіторів протонної помпи, оскільки експозиція церитинібу може бути знижена. Немає даних щодо одночасного застосування блокаторів H2-рецепторів або антацидів. Однак ризик клінічно значущого зниження біодоступності церитинібу, ймовірно, знижується на фоні одночасного застосування з блокаторами H2-рецепторів, якщо вони застосовуються за 10 годин до або через 2години після прийому дози церитинібу, та з антацидами, якщо вони застосовуються за 2години до або через 2години після прийому дози церитинібу.

Засоби, на концентрацію у плазмі яких може впливати церитиніб

Субстрати CYP3A та CYP2C9

За данимиin vitro, церитиніб конкурентно пригнічує метаболізм субстрату CYP3A, мідазоламу та субстрату CYP2C9 диклофенаку. Також спостерігалося пригнічення CYP3A залежно від тривалості терапії.

За класифікацієюin vivo церитиніб є потужним інгібітором CYP3A4 та має потенціал взаємодії із лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A, що може призвести до підвищення концентрації іншого препарату в сироватці крові. Одночасне застосування разової дози мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A) через три тижні після призначення церитинібу (в дозі 750мг один раз на добу натще) підвищувало показник AUCinf (90% ДІ) мідазоламу у 5,4 раза  (4,6; 6,3) порівняно з прийомом мідазоламу як монотерапії. Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, якіметаболізуються CYP3A або субстратамиCYP3A та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, альфузозин, аміодарон, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, кветіапін, хінідин, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, тріазолам, такролімус, альфентаніл та сиролімус); у разі необхідності слід використовувати альтернативні лікарські засоби, які є менш чутливими до пригнічення CYP3A4. Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратами CYP3A та мають вузький терапевтичний діапазон.

За класифікацієюin vivo церитиніб є слабким інгібітором CYP2C9. Одночасне застосування разової дози варфарину (субстрату CYP2C9) через три тижні після призначення церитинібу (в дозі 750мг один раз на добу натще) підвищувало AUCinf (90% ДІ) S-варфарину на 54% (36%, 75%) порівняно з прийомом варфарину як монотерапії. Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, якіметаболізуються CYP2C9 або субстратамиCYP2C9 та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, фенітоїн і варфарин). Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратамиCYP2C9та мають вузький терапевтичний діапазон. Слід збільшити частоту моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), якщо одночасне застосування із варфарином є необхідним.

Субстрати CYP2A6 та CYP2E1

За данимиin vitro, церитиніб також пригнічує CYP2A6 та CYP2E1 в клінічно значимих концентраціях. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, щометаболізуються цими ферментами. Слід бути обережними при одночасному застосуванні субстратів CYP2A6 та CYP2E1 і ретельно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення побічних реакцій на лікарський засіб.

Неможливо повністю виключити ризик індукції інших ферментів, що регулюються прегнан-Х-рецептором, окрім CYP3A4. Ефективність пероральних контрацептивів при супутньому застосуванні може бути знижена.

Засоби, що є субстратами для переносників

За данимиin vitro, церитиніб в терапевтичних концентраціях не пригнічує апікальний ефлюксний переносник MRP2, печінкове поглинання переносників OATP1B1 або OATP1B3, ниркове поглинання переносників органічних аніонів OAT1 та OAT3 або катіонне поглинання органічних переносників OCT1 або OCT2. Тому клінічна взаємодія малоймовірна. На підставі данихin vitro вважається, що церитиніб в терапевтичних концентраціях пригнічує інтестинальний P‑gp та BCRP. Тому церитиніб може збільшувати концентрації у плазмі супутніх лікарських засобів, що переносяться цими білками. Слід бути обережними при супутньому застосуванні субстратів BCRP (наприклад, розувастатин, топотекам, сульфасалазин) та субстратів P‑gp (дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин) та ретельно контролювати стан пацієнтів щодо виникнення побічних реакцій на лікарський засіб.

Фармакодинамічні взаємодії

У клінічних дослідженнях при застосуванні церитинібу спостерігалося подовження інтервалу QT. Тому церитиніб слід застосовувати із обережністю пацієнтам, що мають або у яких може виникнути подовження інтервалу QT, включаючи тих пацієнтів, що приймають антиаритмічні лікарські засоби, такі як протиаритмічні лікарські засоби I класу (наприклад хінідин, прокаїнамід, дизопірамід) або III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід) чи інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу QT, такі як астемізол, домперидон, дроперидол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, цизаприд та моксифлоксацин. Рекомендується моніторити інтервал QT у разі застосування комбінацій таких лікарських засобів.

Взаємодії з їжею/напоями

Зікадію® слід застосовувати разом з їжею. Біодоступність церитинібу збільшується у присутності їжі.

Пацієнтам, які мають супутні захворювання і не можуть приймати препарат Зікадія® разом з їжею, препарат Зікадія® можна застосовувати натще як альтернативний режим тривалого лікування, при якому їжу слід приймати щонайменше за дві години до та через одну годину після прийому дози. Пацієнти не повинні чергувати дози натще та після прийому їжі. Дозу необхідно коригувати відповідним чином, тобто пацієнтам, які отримували 450 мг або 300мг разом з їжею, дозу слід збільшити до 750 мг або 450 мг у разі застосування натще (див. розділ «Фармакокінетика»), а пацієнтам, які отримували 150 мг разом з їжею, лікування слід припинити. Інформацію про коригування інших доз, а також рекомендації щодо лікування побічних реакцій див. у таблиці 4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Максимальна допустима доза при прийомі натще становить 750мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтів слід попередити про необхідність уникати вживання грейпфрутів та грейпфрутового соку, оскільки вони можуть пригнічувати CYP3A в стінці кишечнику та можуть збільшити біодоступність церитинібу.

Особливості застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає даних або існує обмежена кількість даних про застосування церитинібу вагітним жінкам.

Досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності.

Зікадію® не слід приймати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування за допомогою церитинібу.

Годування груддю

Невідомо, чи церитиніб/метаболіти виділяються в грудне молоко людини. Не можна виключити ризик для новонародженого/немовляти.

Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії Зікадією® слід приймати, беручи до уваги користь від годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Невідомо про потенціал Зікадії® викликати безпліддя у пацієнтів чоловічої та жіночої статі.

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність застосовування високоефективного засобу контрацепції під час прийому Зікадії® та протягом 3місяців після припинення лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими

 механізмами

Зікадія® має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування, оскільки можливе виникнення втоми або порушення зору.

Спосіб застосування та дози

Лікування Зікадією®  потрібно починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід у застосуванні лікарських засобів проти раку.

Зікадія® призначається для перорального застосування. Капсули слід приймати перорально один раз на добу разом з їжею в один і той самий час кожного дня. Важливо приймати препарат Зікадія® разом з їжею для досягнення відповідної експозиції. Їжа може варіюватися від легкої до важкої (див. розділ «Фармакокінетика»). Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Їх не потрібно жувати або подрібнювати.

Щодо пацієнтів, у яких розвиваються супутні захворювання і які не можуть приймати препарат Зікадія® разом з їжею, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Тест ALK

Для відбору пацієнтів з ALK‑позитивним НДРЛ необхідно провести точне та валідоване дослідження ALK.

Статус ALK‑позитивного НДРЛ слід встановити до початку терапії Зікадією®. Оцінку ALK‑позитивного НДРЛ слід провести в лабораторіях з підтвердженим досвідом застосування спеціальної технології.

Спосіб застосування та дози

Рекомендована доза Зікадії®  становить 450мг, що приймається перорально разом з їжею один раз на добу в один і той самий час кожного дня.

Максимальна рекомендована доза становить 450мг один раз на добу при прийомі перорально разом із їжею. Лікування слід продовжувати, поки не буде спостерігатися клінічний результат.

У разі пропуску прийому дози пацієнту слід компенсувати цю дозу, якщо до моменту прийому наступної дози залишилося не менше 12 годин.

Якщо блювання виникає під час курсу лікування, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу, але повинен продовжувати терапію застосуванням наступної запланованої дози.

Прийом Зікадії® слід припинити пацієнтам, що не можуть переносити дози 150мг на добу при прийомі разом із їжею.

Корегування дози у зв’язку із побічними реакціями

Для індивідуальної безпеки та переносимості препарату може бути потрібне тимчасове припинення терапії та/або зменшення дози Зікадії®. Якщо потрібно зменшити дозу у зв’язку із побічною реакцією на лікарський засіб, не зазначеною у таблиці 4, слід зменшувати її на 150мг щодня. Слід розглянути необхідність заходів раннього виявлення та лікування побічних реакцій на лікарський засіб зі стандартною підтримувальною терапією.

Під час застосування Зікадії® в дозі 450мг з їжею 24,1 % пацієнтів мали побічну реакцію, яка потребувала принаймні одного зменшення дози, і 55,6 % пацієнтів мали побічну реакцію, яка потребувала щонайменше одного припинення терапії. Середній час до першого зменшення дози через будь-яку причину становив 9,7 тижня.

У таблиці4 викладено рекомендації щодо тимчасового припинення терапії, зменшення дози або повного припинення застосування Зікадії® при лікуванні окремих побічних реакцій на цей лікарський засіб.

       Таблиця 4

Корегування дози Зікадії® та рекомендації щодо лікування побічних реакцій на цей лікарський засіб

a ЧСС менше ніж 60ударів на хвилину (уд./хв).

b Повністю припинити прийом у разі рецидиву.

Потужні інгібітори CYP3A

Уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A під час лікування Зікадією® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування сильного інгібітору CYP3A уникнути неможливо, зменшити дозу приблизно на третину (доза клінічно не перевірена), округливши до найближчого числа, яке кратне дозуванню 150мг. Слід ретельно моніторити стан таких пацієнтів.

Якщо є потреба в довготривалому супутньому лікуванні сильним інгібітором CYP3A і якщо пацієнт добре переносить зменшену дозу, для уникнення неефективності лікування дозу можна знову підвищити та ретельно контролювати стан пацієнта.

Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити прийом у дозі, що застосовувалася до початку прийому сильного інгібітору CYP3A.

Субстрати CYP3A

Якщо церитиніб застосовується одночасно з іншими лікарськими засобами, слід звернутися до інструкції для медичного застосування іншого лікарського засобу за рекомендаціями щодо одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4.

Слід уникати одночасного застосування церитинібу з препаратами, якіметаболізуються CYP3A або субстратамиCYP3Aта мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, альфузозин, аміодарон, цизаприд, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, кветіапін, хінідин, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, тріазолам, такролімус, альфентаніл та сиролімус). У разі необхідності слід використовувати альтернативні лікарські засоби, які є менш чутливими до пригнічення CYP3A4. Якщо одночасне застосування є необхідним, слід врахувати можливість зниження дози супутніх лікарських засобів, які є субстратамиCYP3A та мають вузький терапевтичний діапазон.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Спеціальне дослідження фармакокінетики із залученням пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилося. За наявними даними, церитиніб виводиться нирками в незначній кількості. Тому корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня. Препарат слід застосовувати із обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, оскільки немає досвіду застосування церитинібуцій групі пацієнтів.

Порушення функції печінки

За наявними даними, церитиніб в першу чергу виводиться через печінку. З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки, а дозу слід зменшити приблизно до однієї третини дози, округленої до найближчої кратної 150 мг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакокінетика»). Корегування дози не потрібне для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня.  

Пацієнти літнього віку (≥ 65років)

Обмежені дані щодо безпеки та ефективності церитинібу для пацієнтів віком від 65років не свідчать про те, що потрібно корегувати дозу для пацієнтів літнього віку. Даних стосовно пацієнтів віком понад 85років немає.

Діти

Безпеку та ефективність застосування церитинібу дітям (віком до 18років) не встановлено. Дані відсутні.

Передозування

Немає повідомлень про передозуваннялюдини. В усіх випадках передозування слід вжити загальних підтримувальних заходів.

Побічні реакції

Побічні реакції, описані нижче, відображують вплив Зікадії® у 925пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень і отримували початкову дозу 750мг перорально один раз на добу під час семи клінічних досліджень, включаючи два рандомізованідослідження з активним контролем фази 3 (дослідження A2301 та A2303).

Медіана тривалості впливу Зікадії® становила 44,9тижня (діапазон: від 0,1 до 200,1тижня).

Побічними реакціями на лікарських засіб з частотою ≥ 10% були діарея, нудота, блювання, втома, відхилення показників лабораторних проб печінки, біль у животі, зниження апетиту, зменшення маси тіла, запор, підвищення рівня креатиніну в крові, висипання, анемія та порушення з боку стравоходу.

Побічними реакціями на лікарський засіб 3–4 ступеня з частотою ≥ 5 % були відхилення  показників лабораторних проб печінки, блювання, гіперглікемія, нудота та діарея.

Під час дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень та отримували або не отримували лікування, загальний профіль безпеки препарату Зікадія® при прийомі в рекомендованій дозі 450мг разом з їжею (N=108) збігався із профілем безпеки препарату Зікадія® при прийомі в дозі 750мг натще (N=110), за винятком зменшення частоти виникнення побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту при досягненні порівнянної експозиції в рівноважному стані (див. розділ «Фармакодинаміка» та підпункт «Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту» нижче).

У таблиці 5 представлено частоту виникнення побічних реакцій на лікарський засіб, про які були повідомлення при прийомі Зікадії®  пацієнтами, які лікувалися із застосуванням дози 750мг натще  (N=925) у семи клінічних дослідженнях. Частота розвитку окремих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота та блювання) базувалась на інформації, отриманій від пацієнтів, які приймали дозу 450 мг один раз на добу разом з їжею (N=108).

Побічні реакції на лікарський засіб перелічено відповідно до класів систем органів за Міжнародним словником стандартної медичної термінології (MedDRA). В межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб подано за частотою, починаючи з найчастіших. Частоту виникненняпобічних реакцій визначено таким чином (CIOMS III): дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

       Таблиця5

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнтів, які отримували Зікадію®   

Пацієнти літнього віку (≥ 65років)

У семи клінічних дослідженнях 168 пацієнтів з 925(18,2 %), які лікувалися Зікадією®, були віком від 65років. Профіль безпеки для пацієнтів віком від 65років був подібним до профілю безпеки для пацієнтів віком до 65років. Даних з безпеки для пацієнтів віком понад 85років немає.

Гепатотоксичність

Одночасне підвищення рівня АЛТ або АСТ більше ніж 3 × ВМН та загального білірубіну більше ніж 2 × ВМН без підвищення рівня лужної фосфатази спостерігалося у менше ніж 1% пацієнтів в клінічних дослідженнях церитинібу. Підвищення рівня АЛТ до 3 або 4 ступеня спостерігалося у 25 % пацієнтів, які приймали церитиніб. Гепатотоксичність лікували шляхом тимчасового припинення терапії або зниження дози у 40,6 % пацієнтів.

1 % пацієнтів потребували повного припинення лікування в клінічних дослідженнях церитинібу.  

Слід проводити лабораторні проби печінки, включаючи АЛТ, АСТ та загальний білірубін, перед початком лікування, кожні 2тижні протягом перших трьох місяців лікування та один раз на місяць надалі, а також проводити більш часті лабораторні випробування для 2-го, 3-го або 4-го ступеня підвищення. Стан пацієнтів слід контролювати щодо появи відхилень від норми лабораторних проб печінки та лікувати, як рекомендовано у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту  

Нудота, діарея та блювання були найбільш частими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Під час дослідження підбору дози A2112 (ASCEND-8) за участю пацієнтів, що хворіють на ALK-позитивний розповсюджений недрібноклітинний рак легень та отримували або не отримували лікування церитинібом в рекомендованій дозі 450мг разом з їжею (N = 108), такі побічні реакції, як діарея, нудота, блювання, були переважно 1 ступеня тяжкості (52,8 %) та 2 ступеня тяжкості (22,2 %). Випадки діареї 3 ступеня були зареєстровані у двох різних пацієнтів (1,9 %).  Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту лікували, головним чином, супутніми лікарськими засобами, включаючи протиблювотні та протидіарейні лікарські засоби. Дев’яти пацієнтам (8,3 %) потрібно було тимчасово призупинити застосування лікарського засобу через діарею або нудоту. Один пацієнт (0,9 %) потребував корекції дози. В групах прийому 450 мг разом з їжею та 750 мг натще жоден пацієнт не потребував зниження дози або повного припинення лікування досліджуваним препаратом через діарею, нудоту або блювання. У тому ж дослідженні частота та ступінь тяжкості побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту знижувались у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Зікадія® в дозі 450мг разом з їжею (діарея 59,3 %, нудота 42,6 %, блювання 38,0 %; 1,9 % явищ були 3 ступеня тяжкості), порівняно з пацієнтами, які застосовували дозу 750мг натще (діарея 80,0 %, нудота 60,0 %, блювання 65,5 %; 17,3 % явищ були 3 ступеня тяжкості).

Пацієнтів слід лікувати, як рекомендовано у розділах «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування».

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які отримували церитиніб, спостерігалося подовження інтервалу QTc. У семи клінічних дослідженнях у 9,7 % пацієнтів, які лікувалися церитинібом, спостерігалося подовження інтервалу QT (будь-якого ступеня), включаючи випадки 3-го або 4-го ступеня у 2,1 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 2,1 % пацієнтів та призвели до повного припинення терапії у 0,2 % пацієнтів.

Терапія церитинібом не рекомендується пацієнтам, які мають вроджений синдром подовженого інтервалу QT або які приймають лікарські препарати, що подовжують інтервал QTc. Слід бути особливо обережними при застосуванні церитинібу пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення двонаправленої веретеноподібної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes), якщо вони отримують лікарський засіб, що подовжує інтервал QTc.

Стан пацієнтів слід контролювати щодо подовження інтервалу QT та проводити лікування, як рекомендовано.

Брадикардія

У семи клінічних дослідженнях випадки брадикардії та/або синусової брадикардії (частота серцевих скорочень менше 60уд./хв) (усі 1-го ступеня) були у 2,3 % пацієнтів. Ці події призвели до зниження дози або до призупинення терапії у 0,2 % пацієнтів. Жодна з цих подій не призвела до повного припинення лікування церитинібом. Застосування супутніх лікарських засобів на фоні брадикардії слід ретельно оцінити. Пацієнтів, у яких виникає симптоматична брадикардія, слід лікувати, як рекомендовано.

Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмонія

Тяжкі, загрозливі для життя або летальні інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмонія спостерігалися у пацієнтів, які отримували терапію церитинібом. У семи клінічних дослідженнях ІХЛ/пневмонія будь-якого ступеня були у 2,1 % пацієнтів, які застосовували церитиніб, а випадки 3-го чи 4-го ступеня траплялися у 1,2 % пацієнтів. Ці стани потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,1 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,9 % пацієнтів.Слід моніторити стан пацієнтів з легеневими симптомами, що вказують на ІХЛ/пневмонію. Потрібно виключити інші потенційні причини ІХЛ/пневмонії.

Гіперглікемія

Гіперглікемія (всіх ступенів) спостерігалася у 9,4 % пацієнтів, які лікувалися церитинібом в семи клінічних дослідженнях; випадки 3-го чи 4-го ступеня були у 5,4 % пацієнтів. Ці випадки потребували зменшення дози або тимчасового припинення терапії у 1,4 % пацієнтів та призвели до повного припинення лікування у 0,1 % пацієнтів. Ризик гіперглікемії був вищим у пацієнтів з цукровим діабетом та/або при супутньому застосуванні стероїдів. Слід моніторити рівень глюкози в плазмі натще перед початком терапії церитинібом та періодично після терапії відповідно до клінічних показань. Слід почати або оптимізувати прийом гіпоглікемічних лікарських засобів відповідно до показань.

Підвищення рівня ліпази та/або амілази

Підвищення рівня ліпази та/або амілази спостерігалось у пацієнтів, які застосовували церитиніб під час клінічних досліджень. Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення підвищення рівня ліпази та амілази перед початком терапії Зікадією® та періодично після цього відповідно до клінічних показань. У пацієнтів, які застосовували церитиніб, спостерігалися випадки панкреатиту.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання реєстраційного посвідчення є важливим. Це дає змогу постійно моніторити співвідношення ризик/користь застосування лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції на лікарський засіб через національну систему повідомлення.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.  Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 50 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland