ОКСАЛІПЛАТИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

Склад:

діюча речовина: oxaliplatin;

1флакон містить 50мг або 100мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська формаЛіофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:сипуча маса або порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Код АТС L01XА03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Антинеопластичний агент оксаліплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платина]) належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс с 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатною групою. Оксаліплатин є енантіомером.

Оксаліплатин виявляє цитотоксичну діюin vitro і протипухлинну діюin vivo щодо широкого спектра тест-систем, зокрема моделей колоректального раку людини. Була продемонстрована активність оксаліплатинуin vitro таin vivo щодо різних моделей раку, резистентних до цисплатину.

При комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилуin vitro таin vivo спостерігається синергічний цитотоксичний ефект.

Механізм дії оксаліплатину остаточно не з’ясований, однак дослідження показали, що водні деривати, які утворюються при біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК і спричиняють формування міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК, внаслідок чого порушується синтез ДНК і спостерігаються цитотоксичний і протипухлинний ефекти.

Фармакокінетика

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не досліджувалася. Фармакокінетичні показники для ультрафільтрованої платини (суміші всіх незв’язаних, активних і неактивних сполук платини) після двогодинних інфузій оксаліплатину у дозі 130мг/м2 поверхні тіла кожні 3тижні (1‒5курсів) або у дозі 85мг/м2 поверхні тіла кожні 2тижні (1‒3курси) наведені у таблиці 1.

Наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться з сечею. Внаслідок необоротного зв’язування з еритроцитами і альбуміном плазми крові періоди напіввиведення платини у цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів і альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2тижні у дозі 85мг/м2 поверхні тіла або кожні 3тижні у дозі 130мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Інтер- та інтрасуб’єктна варіабельність фармакокінетичних показників загалом невелика.

Таблиця 1

Біотрансформаціяin vitro вважається результатом безферментної деградації. Немає ознак опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового кільця.

В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується. Після закінчення двогодинної інфузії препарату незмінений оксаліплатин вже не виявляється в ультрафільтраті плазми крові. У системному кровообігу були ідентифіковані кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і діакво-DACH сполуки платини. Пізніше також виявляються неактивні кон’югати платини. Платина екскретується переважно з сечею (за 5діб 54 % дози виводиться з сечею і <3 % — з фекаліями). Більшість платини виводиться протягом 48годин після введення препарату. У хворих із порушеннями функції нирок кліренс платини значно нижчий, ніж у пацієнтів без таких порушень (9,95 ± 1,91л/год порівняно з 17,6 ± 2,18л/год). Окрім того, у них статистично значно нижчий об’єм розподілу (241 ± 36,1л порівняно з 330 ± 40,9л). Кліренс платини у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувався.

Клінічні характеристики

Показання.

Оксаліплатин застосовують у комбінації з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою для:

•ад’ювантної терапії колоректального раку IIIстадії (стадіяС за класифікацією Дюка) після повної резекції первинної пухлини;

•лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

•Гіперчутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовини.

•Пригнічення функції кісткового мозку до початку першого курсу терапії (кількість нейтрофілів <2×109/л та/або кількість тромбоцитів <100×109/л).

•Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

•Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30мл/хв).

•Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Враховуючи токсичність оксаліплатину, рекомендуються такі запобіжні заходи:

•персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути проінформованим щодо техніки роботи з препаратом;

•при маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками;

•вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом;

•при роботі з препаратом персоналу слід користуватися захисним одягом: халатами з довгими рукавами, головними уборами, захисними масками, захисними окулярами і стерильними одноразовими рукавичками;

•для маніпуляцій з препаратом необхідно виділити спеціальне місце, де заборонено курити, їсти та пити. Робочі поверхні слід закрити одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку;

•залишки препарату, всі речі та матеріали, що використовуються при розчиненні, розведенні і введенні розчинів оксаліплатину, а також прибиранні (включаючи рукавички), необхідно складати у спеціальні контейнери або надміцні мішки для токсичних відходів і знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин згідно з діючими нормативними актами щодо знищення небезпечних відходів;

•необхідно з обережністю прибирати блювоту та екскременти пацієнтів;

•при випадковому потраплянні ліофілізованого порошку або розчинів оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно та ретельно промити великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які здатні подовжувати інтервал QT, необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування».) Застосування оксаліплатину одночасно з лікарськими засобами, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, також потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Одноразове введення оксаліплатину у дозі 85мг/м2 поверхні тіла безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу не впливає на експозицію 5-фторурацилу.

Дослідженняin vitro не виявили значного витіснення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові, при комбінованому застосуванні з такими препаратами, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Особливості застосування.

Лікування оксаліплатином слід здійснювати лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях під наглядом досвідчених лікарів-онкологів.

При роботі з цим цитотоксичним засобом потрібно вживати усіх запобіжних заходів для забезпечення захисту персоналу та довкілля.

Підготовку розчинів для ін’єкцій цитотоксичних засобів повинен проводити навчений спеціалізований персонал в умовах, які гарантують збереження лікарського засобу, захист середовища і, особливо, захист персоналу, який працює з лікарським засобом, відповідно до внутрішнього порядку лікарні. Вимагається наявність спеціальної зони для підготовки препарату. У відведеній зоні забороняється палити, пити, вживати їжу та напої. Персонал має бути забезпечений відповідними засобами для роботи, зокрема халатами з довгими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями робочої зони, контейнерами і мішками для збору відходів. Слід з обережністю працювати з екскрементами і блювотними масами хворих. Потрібно попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними засобами. Будь-який пошкоджений контейнер слід обробляти з такими ж заходами безпеки, як і заражені. Заражені відходи спалюють у відповідно промаркованих твердих контейнерах.

При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку. При потраплянні концентрату оксаліплатину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно ретельно промити водою уражену ділянку.

Порушення функції нирок.

З огляду на обмежену інформацію щодо лікування оксаліплатином хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості призначати препарат у таких випадках можна лише після ретельного зважування користі і ризику. При лікуванні оксаліплатином хворих з дисфункцією нирок необхідний регулярний контроль функції нирок і коригування доз залежно від токсичних ефектів.

Реакції гіперчутливості.

Пацієнти з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі мають перебувати під пильним наглядом. У разі анафілактичної/анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію препарату слід негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину у таких випадках протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Необхідно пильно контролювати нейротоксичну дію оксаліплатину, особливо у разі комбінованого застосування з іншими нейротоксичними препаратами. Неврологічні обстеження необхідно проводити перед кожною інфузією оксаліплатину і потім періодично.

Якщо під час або протягом кількох годин після двогодинної інфузії оксаліплатину у пацієнта розвивається ларингофарингеальна дизестезія, тривалість наступної інфузії препарату має становити 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта про необхідність уникнення холоду та ковтання холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія

При появі симптомів нейротоксичної дії (парестезія, дизестезія) наступні дози оксаліплатину необхідно знижувати залежно від тривалості і тяжкості симптомів:

•Якщо симптоми спостерігаються більше 7днів і турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 до 65мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75мг/м2 поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику).

•Якщо парестезія без функціональних порушень спостерігається до початку наступного курсу терапії, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85мг/м2 до 65мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75мг/м2 поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику).

•Якщо парестезія з функціональними порушеннями спостерігається до початку наступного курсу терапії, оксаліплатин необхідно відмінити.

•У разі зникнення симптомів нейротоксичної дії після відміни препарату можна розглянути доцільність відновлення терапії.

Пацієнтів необхідно інформувати про те, що симптоми периферичної сенсорної нейропатії можуть зберігатися після закінчення лікування оксаліплатином (локалізовані парестезії середньої тяжкості або парестезії, що заважають функціональній діяльності, можуть проявлятися протягом періоду до трьох років після закінчення ад’ювантної терапії оксаліплатином).

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ).

Випадки виникнення СОЗЛ, також відомого як синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою й іншими зоровими та неврологічними розладами (див.«Побічні реакції»). Діагноз СОЗЛ підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни.

Профілактичне та/або терапевтичне застосування антиеметиків може послабити шлунково-кишкові токсичні ефекти (нудоту і блювання). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну непрохідність кишечнику, обструкцію шлунково-кишкового тракту. При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, у тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними щодо відповідних ефектів одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, у тому числі з летальними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно проінформувати про ризик виникнення діареї/блювання, запалення слизових оболонок/стоматиту та нейтропенії і про необхідність негайно звертатися до лікаря при появі відповідних симптомів.

Якщо у пацієнта розвивається запалення слизових оболонок/стоматит з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування відстрочується до зменшення тяжкості запалення слизових оболонок/стоматиту до Іступеня або нижче та/або збільшення кількості нейтрофілів до 1,5×109/л.

Якщо оксаліплатин застосовують у поєднанні з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), дози 5-фторурацилу коригують залежно від токсичних ефектів за звичайною схемою.

У разі діареї IVступеня, нейтропенії III-IVступеня (кількість нейтрофілів <1,0×109/л) або тромбоцитопенії III-IVступеня (кількість тромбоцитів <50×109/л) дози оксаліплатину знижують з 85мг/м2 до 65мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75мг/м2 поверхні тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику), а також знижують дози 5-фторурацилу.

Розлади з боку крові.

У разі гематологічних токсичних ефектів (кількість нейтрофілів <1,5×109/л та/або кількість тромбоцитів <50×109/л) наступний курс терапії оксаліплатином відстрочують до відновлення гематологічних показників. До початку лікування і перед кожним курсом терапії необхідно проводити повний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією, частота виникнення якої не визначена. Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії, підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або лактатдегідрогенази (ЛДГ). Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребувати проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальними наслідками. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, потрібно особливо ретельно спостерігати.

Легеневі розлади.

У разі непояснених симптомів з боку дихальної системи (таких як непродуктивний кашель, задишка, крепітація або інфільтрати на рентгенограмі легенів) оксаліплатин необхідно відмінити до проведення пульмонологічного обстеження з метою виключення інтерстиціальної хвороби легенів.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT може обумовлювати підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії( torsade de pointes ), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний регулярний контроль за інтервалом QT до та після застосування оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби, що здатні подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія. У випадку подовження інтервалу QT лікування оксаліплатином слід відмінити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Рабдоміоліз.

У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, у тому числі з летальними наслідками. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі лікування оксаліплатином необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміоліз слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровоточиві виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту.

Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту і таких ускладнень, як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту слід відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви.

У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Лактоза.

Оскільки лікарський засіб містить лактозу, на це потрібно зважати при призначенні лікування пацієнту з непереносимістю деяких цукрів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дотепер немає доступної інформації про безпеку застосування оксаліплатину вагітним жінкам. В експериментальних дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Отже, Оксаліплатин не рекомендується вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не застосовують протизаплідні засоби.

Застосування оксаліплатину можна розглядати тільки після належної оцінки ризику для плода та за згодою пацієнта.

Слід застосовувати належні протизаплідні заходи під час лікування і впродовж 4 місяців після припинення терапії жінкам і протягом 6 місяців — чоловікам.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час терапії оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Репродуктивна функція.Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність. Через потенційний генотоксичний ефект оксаліплатину слід застосовувати належні протизаплідні заходи під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців після закінчення лікування жінкам і протягом 6 місяців — чоловікам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу оксаліплатину на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак оскільки лікування оксаліплатином підвищує ризик запаморочення, нудоти і блювання, а також інших неврологічних симптомів, які впливають на ходу і рівновагу, це може незначно або помірно впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.

Зорові аномалії, зокрема тимчасова втрата зору (оборотна після припинення терапії), можуть впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами. Тому пацієнтів слід попередити про потенційний вплив цих явищ на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Оксаліплатин необхідно вводити лише перед фторпіримідинами (5-фторурацилом).

Дози для дорослих.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії колоректального раку - 85мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2тижні протягом 12курсів (загальна тривалість лікування становить 6місяців).

Рекомендована доза при терапії метастатичного колоректального раку - 85мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2тижні.

Дози слід коригувати залежно від переносимості терапії.

Оксаліплатин застосовують переважно у комбінації з 5-фторурацилом, який слід вводити шляхом тривалих інфузій.

Дози для хворих із порушеннями функції нирок.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувалася, тому таким пацієнтам препарат протипоказаний. У разі помірної ниркової недостатності лікування можна розпочинати у звичайних рекомендованих дозах і коригувати їх залежно від вираженості токсичних ефектів (див.«Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дози хворим із незначними порушеннями функції нирок.

Дози для хворих із порушеннями функції печінки.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції печінки досліджена недостатньо. Не відзначалося збільшення гострої токсичності при лікуванні оксаліплатином пацієнтів із відхиленнями результатів функціональних печінкових тестів перед початком терапії, тому у таких випадках коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для пацієнтів літнього віку.

Не відзначалося збільшення частоти тяжких токсичних ефектів у пацієнтів віком від 65років при монотерапії оксаліплатином або при комбінованій терапії оксаліплатином у поєднанні з 5-фторурацилом, тому коригувати дози у таких випадках немає потреби.

Спосіб застосування.

•Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

•Розчин оксаліплатину з концентрацією 5мг/мл не можна вводити нерозведеним.

•Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

•Оксаліплатин не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або вводити одночасно через одну інфузійну лінію (особливо 5-фторурацил, лужні лікарські засоби, трометамол і препарати фолінової кислоти, що містять трометамол).

•Оксаліплатин можна вводити одночасно з фоліновою кислотою через Y-подібний трійник, розміщений безпосередньо перед місцем ін’єкції. Оксаліплатин і фолінову кислоту забороняється змішувати в одному інфузійному мішку/флаконі. Фолінову кислоту слід розвести 5 % розчином глюкози.

•Після введення оксаліплатину інфузійну лінію і вену промити 5 % розчином глюкози.

Розчинення ліофілізованого порошку.

У флакон з 50мг препарату додати 10мл води для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5мг/мл.

У флакон з 100мг препарату додати 20мл води для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5мг/мл.

Приготований розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розчин оксаліплатину з концентрацією 5мг/мл негайно розвести 5% розчином глюкози. Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона. Невикористані залишки розчину знищують.

Приготування розчину для інфузій.

Необхідну кількість розчину оксаліплатину з концентрацією 5мг/мл розвести в 250-500мл 5% розчину глюкози. Концентрація розчину для інфузій має бути не менше 0,2мг/мл та не вище 0,7мг/мл. Приготований розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24годин у разі зберігання при температурі 2-8°С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно.

Введення.

Застосування оксаліплатину не вимагає попередньої гіпергідратації.

Розчин для інфузій вводити у периферичні або центральні вени протягом 2-6годин. У разі екстравазації інфузію негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. При комбінованому застосуванні у поєднанні з 5-фторурацилом оксаліплатин необхідно вводити перед 5-фторурацилом.

Діти.

Лікарський засіб не застосовують дітям.

Передозування.

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції.

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом / фоліновою кислотою найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи крові (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом, частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом / фоліновою кислотою вища, ніж при терапії лише 5-фторурацилом / фоліновою кислотою.

З боку системи крові:анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; фебрильна нейтропенія / нейтропенічний сепсис (нейтропенія 3-4ступеня зі встановленими інфекціями); гемолітична анемія, імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітичний уремічний синдром, сепсис.

З боку травного тракту:езофагіт,діарея, нудота, блювання, стоматит / запалення слизових оболонок, абдомінальний біль, запор, анорексія, порушення смаку; диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гикавка; непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику; коліт (зокрема коліт і діарея, спричиненіClostridium difficile); панкреатит, гастроінтестинальна кровотеча.

Психічні порушення:депресія, безсоння; нервозність.

З боку нервової системи:периферична сенсорна нейропатія, головний біль, сенсорні порушення; запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм; дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) і симптом Лермітта.

Розлади метаболізму та харчування:анорексія, зміна рівня глюкози крові, дегідратація; метаболічний ацидоз, гіпокальціємія.

З боку кістково-м’язової системи:біль у спині; артралгія, біль у кістках.

З боку судинної системи:носова кровотеча; кровотечі, гематурія, тромбофлебіт глибоких вен, емболія легеневої артерії, кровотеча з прямої кишки, артеріальна гіпертензія.

Інфекції та інвазії:інфекції; риніт, гострі респіраторні інфекції, фебрильна нейтропенія, нейтропенічний сепсис.

З боку дихальної системи:емболія легеневої артерії,задишка, кашель, носові кровотечі; інтерстиціальна хвороба легенів, іноді з летальним наслідком, фіброз легенів.

З боку шкіри та її похідних:дерматологічні реакції, алопеція; ексфоліативні ураження шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипи, шкірні висипи, підвищена пітливість, зміни нігтів.

З боку органів слуху:ототоксичні ефекти; глухота.

З боку органів зору:кон’юнктивіт, порушення зору; транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору; неврит зорового нерва, тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування.

З боку нирок та сечовидільної системи:порушення частоти сечовипускання,дизурія, гематурія, часті та болісні позиви до сечовипускання.

Системні порушення:реакції у місці ін’єкції (біль, запалення, гіперемія, набряк та тромбоз). Екстравазація може стати причиною місцевого болю та запалення, що може мати високий ступінь тяжкості, та викликати ускладнення, особливо у випадках, коли оксаліплатин вводити у периферичну вену.

Пропасниця внаслідок інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї) або спричинена імунологічним механізмом, підвищена втомлюваність, алергічні реакції (зокрема шкірні висипи, кропив’янка, кон’юнктивіт, риніт) та анафілактичні реакції (зокрема бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок), астенія, біль, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії раку товстого кишечнику); біль у грудях, зниження маси тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку); алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз.

Лабораторні показники:підвищення у крові рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, відхилення рівня глюкози, підвищення рівня лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, підвищення активності печінкових ферментів аланінамінотрансферази (АЛТ) і аспартатамінотрансферази (ACT), відхилення рівня натрію; підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

Гепатобіліарні розлади:синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов’язані з ним, що включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовидільної системи:гостра тубулоінтерстиціальна нефропатія, що призводить до гострої ниркової недостатності.

Гематологічна токсичність.

Таблиця 2

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 3

Гастроінтестинальна токсичність.

Таблиця 4

Частота у пацієнтів (%) за ступенями

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Нервова система.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона, головним чином, проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див.«Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850мг/м2 (тобто 10курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020мг/м2 (тобто 12курсів) — приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, що може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми з’являються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості за грудниною.

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Збільшення часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див.«Особливості застосування»).

Спостерігались і інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, невриту рухового нерва, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування:

частота виникнення невідома: судоми, ларингоспазм, септичний шок (включаючи летальні наслідки), езофагіт; гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардію у пацієнтів, які отримували Оксаліплатин у поєднанні з 5-фторурацилом або бевацизумабом;

часто поширені: падіння.

Термін придатності.

2роки.

Розчин з концентрацією оксаліплатину 5мг/мл, приготований в оригінальному флаконі, з мікробіологічної і хімічної точок зору необхідно використати негайно.

Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24годин у разі зберігання при температурі 2-8°С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо препарат не використано відразу, за тривалість та умови зберігання до використання несе відповідальність виключно користувач. Період зберігання розчину не має перевищувати 24годин при температурі 2-8°С.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

•Оксаліплатин не можна вводити разом з лужними лікарськими засобами (зокрема з 5-фторурацилом, трометамолом і препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол).

•Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

•Оксаліплатин не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або одній інфузійній лінії (інструкції щодо одночасного введення фолінової кислоти наведені у розділі «Спосіб застосування»).

•Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

•Не слід розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Упаковка. Флакон з безбарвного скла, закупорений бромбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком з пластиковою кришкою; по 1флакону у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна,61115,Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.