ЦИКЛОФОСФАМІД САНДОЗ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦИКЛОФОСФАМІД САНДОЗ®

(CYCLOPHOSPHAMID SANDOZ®)

Склад:

діюча речовина:cyclophosphamide;

1 флакон містить 500 мг циклофосфаміду (у вигляді циклофосфаміду моногідрату).

Лікарcька форма. Порошок для розчину для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:білий кристалічний порошок.

Фармакотерапевтична група

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка

Циклофосфамід - це антинеопластичний засіб класу оксазафосфоринів. Він споріднений з азотистим іпритом.

Циклофосфамідin vitro є неактивним. Його активація відбуваєтьсяin vivo головним чином за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером - альдофосфамідом. Ці таутомери піддаються частково спонтанній, частково ферментній конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілувальними метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та перехресного з’єднання поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2. Цитотоксична дія не специфічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, обговорюється імуносупресивна дія циклофосфаміду.

Не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як іфосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами.

Фармакокінетика

Рівні у крові після внутрішньовенного і перорального дозування є біоеквівалентними.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У людини після разової внутрішньовенної ін’єкції радіоактивно міченого циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, які можна визначити у плазмі крові, зберігаються аж до 72 годин.

Біотрансформація

В умовахin vitro циклофосфамід неактивний. Біоактивація відбувається лише в організмі.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. У зв’язку з цим у випадках патологічно зниженої активності холінестерази спостерігається подовження періоду напіввиведення препарату зі сироватки крові.

Циклофосфамід був виявлений у спинномозковій рідині та грудному молоці. Циклофосфамід та його метаболіти перетинають плацентарний бар’єр.

Виведення

Період напіввиведення циклофосфаміду зі сироватки крові становить у середньому 7 годин у дорослих і 4 години - у дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50 %.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. При нирковій недостатності необхідно регулювати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50% при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25 % при рівні білірубіну в сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Після внутрішньовенного введення у високих дозах у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду демонструє лінійну кінетику I порядку. Збільшення дози в одного пацієнта у 8 разів не змінювало фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше 15 % введеної дози виділяється зі сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно з традиційною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, які ведуть до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії у високих дозах зменшується площа під кривою «концентрація-час» (AUC) у плазмі крові початкової сполуки, швидше за все внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросомальних ферментів.

Клінічні характеристики

Показання.

Циклофосфамід САНДОЗ® призначений для застосування у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами:

- індукція ремісії та консолідуюча терапія при гострому лімфобластному лейкозі;

- індукція ремісії при хворобі Ходжкіна;

- неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії);

- хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) після відсутності ефективності стандартної терапії (хлорамбуцил/преднізон);

- індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном);

- ад’ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;

- паліативна терапія поширеного раку молочної залози;

- поширений рак яєчників;

- дрібноклітинний рак легенів;

- саркома Юїнга;

- нейробластома;

- рабдоміосаркома у дітей;

- остеосаркома.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при:

- тяжкій апластичній анемії − у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном;

- гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном;

- хронічному мієлоїдному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном.

Прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

Протипоказання.

Лікарський засіб протипоказаний при:

- підвищеній чутливості до циклофосфаміду або до його метаболітів;

- тяжких порушеннях функції кісткового мозку (мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією);

- запаленні сечового міхура (цистит);

- непрохідності сечовидільних шляхів;

- активних інфекціях;

- вагітності або годуванні груддю.

Загальні протипоказання для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, такі як верхня вікова межа 50−60 років, контамінація кісткового мозку метастазами злоякісних (епітеліальних) пухлин, а також відсутність HLA -ідентичності із запланованим донором у разі хронічного мієлоїдного лейкозу, що необхідно ретельно з’ясувати до початку підготовчої терапії лікарським засобом.

Особливі заходи безпеки

При приготуванні розчину та застосуванні лікарського засобу необхідно дотримуватися правил техніки безпеки при роботі з цитотоксичними речовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При запланованому супутньому або послідовному застосуванні інших речовин або видів терапії, що збільшують імовірність або тяжкість токсичного впливу (унаслідок фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), необхідно ретельно оцінити очікувану користь та ризики у кожному окремому випадку.

За пацієнтами, які проходять комбіноване лікування, необхідно пильно спостерігати на випадок виникнення ознак токсичності, щоб своєчасно вжити заходів. За пацієнтами, які отримують циклофосфамід та препарати, що послаблюють його активацію, слід ретельно спостерігати щодо можливого зменшення терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати щодо посиленої/зменшеної терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може потребуватися корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшена активація циклофосфаміду може зменшувати ефективність терапії циклофосфамідом. До речовин, що уповільнюють активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, належать:

- апрепітант;

- бупропіон;

- бусульфан: відзначалося, додатково до зменшеної активації циклофосфаміду кліренс циклофосфаміду знижувався і період напіввиведення подовжувався у пацієнтів, які приймали високі дози циклофосфаміду менше ніж через 24 години після прийому високої дози бусульфану;

- ципрофлоксацин: повідомлялося, що додатково до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні перед терапією циклофосфамідом (що використовується для підготовки до трансплантації кісткового мозку) ципрофлоксацин призводив до рецидиву основного захворювання;

- хлорамфенікол;

- азолові антимікотики (флуконазол ітраконазол), інгібітори ферментів цитохрому Р450: зафіксовано збільшення кількості токсичних продуктів деградації циклофосфаміду при застосуванні з ітраконазолом;

- інгібітори CYP2B6, CYP3A4 (невірапін, ритонавір): одночасне застосування може зменшити ефективність циклофосфаміду;

- прасугрел;

- сульфонаміди, такі як сульфадіазин, сульфаметоксазол, сульфапіридин;

- тіотепа: відзначалося значне пригнічення біоактивації циклофосфаміду препаратом тіотепа при високодозовій хіміотерапії, якщо тіотепу застосовували за 1 годину до введення циклофосфаміду;

- грейпфрутовий сік, рифампіцин, звіробій: одночасне застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A4 може зменшити ефективність циклофосфаміду або підвищити його токсичність.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, можливе при застосуванні таких препаратів:

- алопуринол;

- хлоралгідрат;

- циметидин;

- дисульфірам;

- гліцеральдегід;

- індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати можливість стимуляції печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів у випадку попереднього або супутнього застосування лікарських засобів, здатних призводити до підвищення активності цих ферментів, таких як рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;

- інгібітори протеази: супутнє застосування інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів; використання схем, в основі яких лежить застосування інгібіторів протеази, як встановлено, супроводжується більшою частотою інфекцій та нейтропенії у пацієнтів, які приймають циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид («CDЕ-схема»), порівняно з тими, хто використовує схеми на основі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ);

- дабрафеніб.

Ондансетрон: повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводило до зменшення AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на застосування циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших препаратів із подібними токсичними ефектами може призвести до комбінації (посилення) токсичних ефектів.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникати у випадку комбінованої дії циклофосфаміду та таких препаратів, як:

- інгібітори ангіотензинперетворювального фарменту (АПФ): інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;

- наталізумаб;

- паклітаксел: посилення гемотоксичності відзначалося при застосуванні циклофосфаміду після інфузії паклітакселу;

- тіазидні діуретики (наприклад, гідрохлоротіазид): повідомлялося про посилений мієлосупресивний ефект;

- зидовудин;

- клозапін.

Підвищена кардіотоксичність може виникати внаслідок комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

- антрацикліни;

- мітоміцин;

- цитарабін;

- пентостатин;

- променева терапія ділянки серця;

- трастузумаб.

Підвищена легенева токсичність може виникати при комбінованому ефекті циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

- аміодарон;

- гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ), гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (ГМКСФ): повідомлялося про підвищений ризик легеневої токсичності у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, що включала циклофосфамід та ГКСФ або ГМКСФ.

Підвищена нефротоксичність може виникати при комбінованому застосуванні циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів:

- амфотерицин В;

- індометацин: гостра водна інтоксикація відзначалася при супутньому застосуванні індометацину.

Посилення інших токсичних впливів:

- азатіоприн: збільшення ризику гепатотоксичності (некроз печінки);

- бусульфан: повідомлялося про підвищення частоти венооклюзійної хвороби печінки та мукозиту;

- інгібітори протеази: підвищення частоти мукозиту;

- алопуринол та гідрохлоротіазид: посилений мієлосупресивний ефект.

Інші взаємодії

• Алкоголь

Знижена протипухлинна активність спостерігалася у тварин із пухлинами при споживанні етанолу (алкоголю) та супутньому пероральному застосуванні малих доз препаратів циклофосфаміду.

У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати зумовлені циклофосфамідом блювання та нудоту.

• Етанерцепт

У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартної терапії, у тому числі циклофосфамідом, супроводжувалося більшою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

• Метронідазол

Гостра енцефалопатія спостерігалася у пацієнтів, які отримували циклофосфамід та метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок нез’ясований.

У дослідженні на тваринах застосування комбінації циклофосфаміду із метронідазолом супроводжувалося підвищенням токсичності циклофосфаміду.

• Тамоксифен

Супутнє застосування тамоксифену та хіміотерапії посилює ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів

• Бупропіон

Метаболізм циклофосфаміду за участю CYP2B6 може пригнічувати метаболізм бупропіону.

Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

• Кумаринові препарати

Посилення (підвищений ризик кровотечі) та послаблення (зменшена антикоагулянтна активність) дії варфарину спостерігалося у пацієнтів при застосуванні варфарину із циклофосфамідом.

• Циклоспорин

Зниження сироваткових концентрацій циклоспорину відзначалося у пацієнтів, які застосовували комбінацію циклофосфаміду із циклоспорином, порівняно з пацієнтами, які отримували лише циклоспорин. Така взаємодія призводить до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

• Деполяризуючі міорелаксанти

Лікування циклофосфамідом призводить до вираженого та стійкого інгібування активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. При супутньому застосуванні деполяризуючих міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну) може виникати тривале апное. Якщо пацієнт отримував циклофосфамід протягом 10 днів, перед загальною анестезією слід попередити анестезіолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та β-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих препаратів.

• Вакцини

Імуносупресивна дія циклофосфаміду може послабити відповідь організму на вакцинацію. Застосування живих вакцин може призводити до інфекцій, індукованих вакцинами.

• Верапаміл

Повідомлялося, що застосування цитотоксичних препаратів порушувало кишкове всмоктування верапамілу для перорального застосування, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

• Сульфонілсечовина

При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Особливості застосування.

Фактори ризику розвитку токсичного впливу циклофосфаміду та їх пізні наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть бути протипоказанням до застосування, якщо тільки циклофосфамід не застосовують для лікування стану, що загрожує життю. У таких ситуаціях необхідно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваної користі.

Як і всі протипухлинні засоби, циклофосфамід слід з обережністю застосовувати слабким пацієнтам та пацієнтам літнього віку, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами з ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на діабет протягом терапії циклофосфамідом також потрібно здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження.

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість до інших алкілуючих засобів

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком.

Повідомлялося про можливість перехресної чутливості до інших алкілуючих засобів.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Застосування циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія, зумовлена застосуванням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також зафіксовано випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, які виникають на тлі застосування циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.

У разі нейтропенічної лихоманки слід застосовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Циклофосфамід слід з обережністю застосовувати або взагалі уникати його застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Крім випадків, коли це абсолютно необхідно, циклофосфамід не слід застосовувати пацієнтам із кількістю лейкоцитів менше 2500 клітин/мікролітр (клітин/мм3) та/або кількістю тромбоцитів менше 50000 клітин/мікролітр (клітин/мм3).

У разі наявності або виникнення у пацієнта серйозної інфекції не слід розпочинати терапію циклофосфамідом або терапію слід перервати чи зменшити дозу препарату.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів, а також час, необхідний для відновлення їх кількості, можуть збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1−2 тижні лікування. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.

Імовірна тяжка мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх пацієнтів протягом періоду лікування слід ретельно контролювати.

Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням препарату та регулярно під час лікування [з інтервалами від 5 до 7 днів на початку лікування та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм3)]. У разі довготривалого лікування загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.

Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну необхідно визначати перед кожним введенням препарату та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на нирки та сечовидільну систему

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.

У разі уротоксичності може бути необхідно перервати терапію.

Потреба у цистектомії може виникнути у разі фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.

Повідомлялося про випадки уротоксичності з летальним наслідком.

Уротоксичний вплив можливий як при коротко-, так і при довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Повідомлялося про геморагічний цистит після разових доз циклофосфаміду.

Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном можуть підвищувати ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.

У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідних шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

Необхідно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро/нефротоксичності.

Циклофосфамід слід з обережністю застосовувати або взагалі уникати його застосування пацієнтам із активними інфекціями сечовивідних шляхів.

Належне застосування «Месни» та/або вживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту і тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв міхур.

Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення застосування циклофосфаміду, але може тривати і довше.

У разі тяжкого геморагічного циститу застосування циклофосфаміду зазвичай слід припинити.

На тлі застосування циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.

При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормона. Повідомлялося про випадки з летальним наслідком.

Кардіотоксичність, застосування пацієнтам із хворобами серця

На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом і тампонадою серця, та призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.

Результати гістопатологічних обстежень свідчили насамперед про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.

Гостра кардіотоксичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду менш ніж 20 мг/кг.

Після лікування із застосуванням циклофосфаміду у пацієнтів з іншими ознаками кардіотоксичності та без них спостерігалася надшлуночкова аритмія (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкова аритмія (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).

Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз препарату у пацієнтів старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє лікування іншими кардіотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.

Легенева токсичність

Під час та після терапії циклофосфамідом зафіксовано випадки пневмонії та легеневого фіброзу. Також спостерігалися венооклюзійна хвороба легень та інші форми легеневої токсичності.

Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.

Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених пацієнтів несприятливий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після лікування циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність відзначалася після застосування разових доз циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і у разі будь-якої цитотоксичної терапії, застосування циклофосфаміду пов’язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.

Підвищується ризик раку сечових шляхів, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після застосування циклофосфаміду або лікування, що передбачає його застосування, належать лімфома, рак щитовидної залози та саркоми.

У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також зафіксовано після експозиціїin utero. Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійна хвороба печінки

Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) зафіксовано у пацієнтів, яким застосовували циклофосфамід.

Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає застосування циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими препаратами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого застосування низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.

Як ускладнення ВОХП, можуть розвинутися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої застосуванням циклофосфаміду.

До факторів ризику розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії належать:

- наявні порушення функції печінки;

- попередня променева терапія ділянки живота;

- низький бал загального стану.

Генотоксичність

Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини і чоловічі та жіночі гамети. З цієї причини і жінкам, і чоловікам слід використовувати надійний метод контрацепції протягом терапії циклофосфамідом, щонайменше 6-12 місяців після припинення терапії циклофосфамідом.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія препарату на ооцити під час розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і до підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.

Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції (див. розділ«Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. Він може спричиняти стерильність в осіб обох статей. Розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функції гонад на момент лікування. У деяких пацієнтів стерильність, зумовлена циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, яких лікують циклофосфамідом.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з лікуванням циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві ознаки та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніли.

Дівчатка, у яких на тлі лікування циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення лікування, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

Чоловікам, які проходять лікування циклофосфамідом, рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми перед початком терапії.

У чоловіків, яких лікують циклофосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо зазвичай не страждають у цих пацієнтів.

У хлопчиків, які проходять лікування циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві ознаки можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвинутися деякий ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, зумовлена циклофосфамідом, у деяких пацієнтів буває оборотною, хоча відновлення може не відбуватися протягом кількох років після завершення терапії.

Чоловіки, які стали тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинали дітей.

Порушення загоєння ран

Циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.

Заходи безпеки

Алопеція

Відзначені випадки алопеції; її частота може зростати при збільшенні дози. Алопеція може прогресувати до облисіння. Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду лікування, однак його текстура або колір можуть змінитися.

Нудота та блювання

Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання. Можливе застосування протиблювальних препаратів для запобігання та полегшення нудоти та блювання. Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені застосуванням циклофосфаміду.

Стоматит

Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо запобігання та полегшення стоматиту.

Паравенозне введення

Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.

У разі ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід негайно припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через введену канюлю та вжити інших необхідних заходів.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, зокрема в осіб із тяжкими порушеннями функції нирок, знижена ниркова екскреція може призвести до підвищення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може посилити токсичність препарату, тому цей ефект слід враховувати при визначенні дози для таких пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

При тяжких порушеннях функції печінки активація циклофосфаміду може знижуватися. Це може змінювати ефективність терапії циклофосфамідом, і цей ефект потрібно враховувати при підборі дози та інтерпретації відповіді пацієнта на призначену дозу.

Застосування пацієнтам після адреналектомії

Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може бути потрібна більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій застосуванням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.

Застосування пацієнтам із цукровим діабетом

При застосуванні циклофосфаміду пацієнтам із цукровим діабетом потрібно враховувати можливу взаємодію між циклофосфамідом та інсуліном або іншими гіпоглікемічними засобами.

Застосування пацієнтам перед алогенною трансплантацією кісткового мозку

Застосування циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Показання до трансплантації кісткового мозку із застосуванням для підготовчої терапії циклофосфаміду залежать від комплексної сукупності факторів і враховуються в індивідуальному порядку. До важливих факторів щодо прийняття рішення на користь трансплантації кісткового мозку належать: стадія хвороби, прогноз (група ризику), характер та успішність попередніх схем лікування основної хвороби, вік пацієнта та його загальний стан, а також наявність відповідного донора кісткового мозку.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лікування циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід застосовувати у період вагітності.

Якщо лікування показане протягом І триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про ризик тератогенних ефектів, хоча й незначний. Жінкам не можна вагітніти під час лікування циклофосфамідом і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом лікування пацієнтка завагітніє, то слід отримати консультацію у генетика.

Пеоріод годування груддю

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, жінкам під час лікування слід припинити годування груддю.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі під час лікування і щонайменше6 місяців після його закінчення необхідно застосовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. у розділі «Особливості застосування».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку з можливим розвитком таких побічних ефектів, як нудота, блювання, запаморочення, затуманення зору, порушення зору, асоційована слабкість кровообігу, рішення щодо того, чи пацієнти, яких лікують циклофосфамідом, можуть керувати автотранспортом або працювати з механізмами, має приймати лікар в індивідуальному порядку. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Спосіб застосування та дози.

Дозування слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально.

Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих.

Індукція ремісії і консолідуюча терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі

Циклофосфамід можна застосовувати дітям та дорослим залежно від групи ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії. Типове дозування з метою індукції ремісії і проведення консолідуючої терапії у дорослих становить 650 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду внутрішньовенно, наприклад, у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

600 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно на день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 5-й, також у комбінації з вінкристином і преднізоном, повторювати кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна

650 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином, прокарбазином і преднізоном («COPP-протокол»).

Неходжкінські лімфоми

Циклофосфамід можна застосовувати при неходжкінських лімфомах (НХЛ) залежно від гістологічного типу і стадії захворювання як монотерапію або у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Далі наведена стандартна терапія для неходжкінських лімфом з низьким та середнім/високим ступенями малігнізації:

НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами; повторювати кожні 3-4 тижні;

НХЛ зі середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином, вінкристином і преднізоном («CHOP-протокол»); повторювати кожні 3-4 тижні.

Плазмоцитома

1000 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з преднізоном; повторювати кожні 3 тижні.

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої доведена для лікування плазмоцитоми, є так званий «VBMCP-протокол», який наводиться нижче:

400 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з мелфаланом, кармустином, вінкристином і преднізоном; повторювати кожні 5 тижнів.

Рак молочної залози

Циклофосфамід слід застосовувати для ад’ювантної і паліативної терапії раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками. Далі для прикладу наведено два протоколи, ефективність яких доведена:

«CMF-протокол»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3-4 тижні.

«CAF-протокол»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3-4 тижні.

Поширений рак яєчників

750 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з цисплатином; повторювати кожні 3 тижні.

500-600 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з карбоплатином; повторювати кожні 4 тижні.

Дрібноклітинний рак легенів

Циклофосфамід слід застосовувати у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Як приклад ефективної поліхіміотерапії нижче наводиться так званий «CAV-протокол»:

1000 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином; повторювати кожні 3 тижні.

Саркома Юїнга

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої при саркомі Юїнга доведена, є наведений нижче «VACA-протокол»:

500мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно 1 раз на тиждень у комбінації з вінкристином, доксорубіцином та актиноміцином D.

Остеосаркома

Циклофосфамід слід застосовувати у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад’ювантної (передопераційної) та ад’ювантної (післяопераційної) терапії. Далі наведено протокол мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад’ювантної терапії: 600 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно на добу у день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й і 42-й тижні лікування у комбінації з блеоміцином, актиноміцином D, доксорубіцином, цисплатином і метотрексатом.

Нейробластома

Залежно від стадії захворювання і віку пацієнта циклофосфамід слід застосовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів. Прикладом комбінованої терапії поширеної нейробластоми є наведений нижче «OPEC-протокол»:

600 мг/м2 ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з вінкристином, цисплатином і теніпозидом; повторювати кожні 3 тижні.

Рабдоміосаркома у дітей

Циклофосфамід слід застосовувати залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної поліхіміотерапії. Типове дозування для пацієнтів на стадії III (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) становить 10 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно протягом 3 послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D («VAC-протокол»).

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозах

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном.

Примітка: належний вибір компонентів терапії для комбінації з циклофосфамідом потребує спеціальних знань, оскільки результати лікування можуть суттєво відрізнятися для різних комбінацій залежно від основного захворювання і його стадії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: при хронічному мієлоїдному лейкозі обидві можливі комбінації компонентів циклофосфаміду призводять до схожих результатів терапії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії

Нижчезазначені рекомендації щодо дозування діють для підготовки без опромінення усього тіла, від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії:

50 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль як монотерапія або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном.

При наявності анемії Фанконі добову дозу необхідно зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль.

Тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту, гранулематозу Вегенера

Початкова доза 500−1000 мг/м2 ППТ внутрішньовенно.

Протягом лікування циклофосфамідом необхідно постійно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів. Подальше дозування - підвищення або зниження початкової дози - проводять за результатами лабораторних аналізів.

При зниженні печінкової або ниркової функцій дозу циклофосфаміду необхідно зменшити. Науковий досвід щодо застосування циклофосфаміду у великих дозах при зниженій функції нирок або печінки відсутній. При стандартному дозуванні циклофосфаміду діють наведені нижче рекомендації щодо дозування.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення рівня циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може спричиняти підвищену токсичність, що слід враховувати при визначенні дозування для таких пацієнтів. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50 % при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу, хоча може спостерігатися різниця у кліренсі залежно від системи діалізу, яку використовують. Для пацієнтів, яким потрібен діаліз, слід узгодити інтервал часу між застосуванням лікарського засобу та сеансом діалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Тяжкі порушення функції печінки можуть супроводжуватися зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування циклофосфамідом, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25 % при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів із пригніченням функції кісткового мозку

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку циклофофосфамід слід застосовувати з особливою обережністю у зв’язку із більш високою частотою порушення функції печінки, нирок, серця або інших органів, а також наявності супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів у цій групі пацієнтів. У зв’язку з цим потрібен посилений моніторинг щодо розвитку токсичних ефектів, також може потребуватися корекція дози.

Спосіб застосування

Введення лікарського засобу має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом.

Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров’я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові).

У разі застосування лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами із подібним рівнем токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких препарат не застосовується.

Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або полегшення застосування необхідних доз.

Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та порушення балансу електролітів необхідно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час застосування лікарського засобу або негайно після того пацієнтам необхідно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв’язку з цим препарат слід застосовувати вранці).

Протягом лікування пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів у крові: на початку лікування - з інтервалом 5−7 днів, якщо кількість лейкоцитів знижується до < 3000/мм3 - кожні 2 дні, а в деяких випадках - щоденно. При тривалому лікуванні загалом достатньо брати аналіз крові 1 раз на 2 тижні. У разі появи ознак ураження кісткового мозку рекомендується контролювати кількість еритроцитів та тромбоцитів. Слід регулярно досліджувати осад сечі на вміст еритроцитів.

Приготування розчину.

Для приготування розчину для ін’єкцій 25 мл фізіологічного розчину додати до сухої речовини у флаконі.

Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

Розчин призначений для внутрішньовенного застосування, причому найкраще вводити препарат у вигляді саме внутрішньовенної інфузії. Введення можна здійснювати у вигляді болюсної ін’єкції або короткої інфузії. Перед, протягом і після лікування необхідно звернути увагу на вживання великої кількості рідини, а також регулярне випорожнення сечового міхура.

Щоб знизити ризик розвитку побічних реакцій, які вважають залежними від швидкості введення лікарського засобу (наприклад набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, відчуття печіння на волосяній частині голови), циклофосфамід у вигляді ін’єкції або інфузії слід вводити дуже повільно.

При короткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин циклофосфаміду додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину глюкози, доводячи загальний об’єм приблизно до 500 мл. Тривалість інфузії - від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованої комбінації хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних показників і відновлення кількості формених елементів крові. Тривалість лікування визначає лікар.

Діти.

Рекомендації щодо підбору дози та застосування препарату для лікування дітей такі, як і для дорослих пацієнтів.

Передозування.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості застосування»).

За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати щодо розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для лікування передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз.

У разі передозування необхідно перервати застосування лікарського засобу і вжити підтримувальних заходів, у тому числі провести належне лікування будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів.

Профілактика циститу за допомогою «Месни» може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості застосування»). «Месну» слід застосувати негайно після передозування циклофосфамідом. Для запобігання геморагічного циститу внутрішньовенно «Месну» можна застосувати протягом 24−48 годин.

Примітка:при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує, тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації, що відбувається переважно у печінці.

Однак, якщо екстравазація відбулася, слід негайно зупинити інфузію, аспірувати введений препарат за допомогою голки, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. Реакції представлені за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

1 У тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій,. включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки з летальним наслідком),Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки з летальним наслідком).

2 Включаючи летальні випадки.

3 Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз.

4 У разі терапії великими дозами: дуже часто.

5 Персистувальне явище.

Повідомлення про підозрюваніпобічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Приготовлений розчин зберігати при температурі 2-8 ºС протягом 24 годин.

Несумісність.

Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Упаковка.По 500 мг у флаконі; по 1 або 2 флакони у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.