ЛАМІВУДИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINЕ)

Склад:

діюча речовина: lamivudine;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, лактоза моногідрат, кукурудзяний крохмаль, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська формаТаблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею білого або з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність ледь помітних вкраплень сірого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ламівудін є аналогом нуклеозидів, активних відносно вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) і вірусу гепатиту В (HBV). Дія ламівудину пов’язана з утворенням внутрішньоклітинного метаболіту - ламівудину трифосфату, який інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ шляхом термінації ланцюга вірусної ДНК.

Ламівудину трифосфат є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2in vitro, активний відносно стійких до зидовудину штамів ВІЛ. У комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 і збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування хвороби та летальність від неї.

Продемонстровано синергізм ламівудину та зидовудину відносно пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до ламівудину у штамів вірусу, стійких до зидовудину, водночас може відновитися чутливість до зидовудину.In vitro препарат проявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії та клітини кісткового мозку.

Ламівудин потенційно інгібує реплікацію вірусу гепатиту В, перешкоджаючи прояву активності оборотної транскриптази.

Фармакокінетика

Всмоктування. Препарат швидко та майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих становить 80-85 %, у дітей - близько 66-68 %. Прийом з їжею подовжує час досягнення максимальної концентрації, однак значного впливу на біодоступність не виявляє, тому ламівудин можна застосовувати з їжею і без неї.

Максимальні концентрації ламівудину у плазмі крові спостерігаються через 0,5-2 години і становлять 1,3-1,8 мг/мл.

Розподіл. Середній об’єм розподілу досягає 1,3 л/кг, середній період напіввиведення становить 5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми крові (приблизно 36 %). Відомо, що ламівудин потрапляє у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину.

Метаболізм. Як в інфікованих, так і в неінфікованих клітинах ламівудин фосфорилюється до активного метаболіту - ламівудину 5-трифосфату, який має подовжений час напіввиведення (від 10,5 до 15,5 години) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину. Імовірність метаболічної взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму у печінці (5-10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі крові.

Виведення. Ламівудин виводиться з організму переважно нирками шляхом активної тубулярної секреції (менше 70 %), незначною мірою (менше 10 %) - шляхом печінкового метаболізму.

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок або літнього віку. У таких випадках необхідна корекція дози.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей до 12 років нижча (55-65 %), а системний кліренс - вищий.

Клінічні характеристики

Показання

Ламівудин у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Ламівудин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками крові, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з медикаментами, які застосовують одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція з участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші препарати (наприклад, ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Препарати, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значущої взаємодії з ламівудином. Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Застосування 160 мг триметоприму та 800 мг сульфометоксазолу 1 раз на добу разом із ламівудином призводить до збільшення концентрації ламівудину у плазмі крові на 43 %. Однак, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна. Ефект від застосування вищих доз триметоприму та сульфаметоксазолу не досліджений.

Дослідженняin vitro показали, що рибавірин може зменшувати фосфориляцію пірамідин-нуклеозидних аналогів, до яких належить і ламівудин. Однак поки що немає підтвердження фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії при одночасному застосуванні рибавірину і ламівудину.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому ламівудин не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Одночасне застосування препарату з пентамідином, сульфаніламідами, етанолом підвищує ризик розвитку панкреатиту; з доксоном, диданозином, ізоніазидом, ставудином - периферичної нейропатії.

Особливості застосування.

Ламівудин не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Ламівудин, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому їм слід застосовувати відповідні запобіжні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Ламівудином або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них слід зменшити.

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на добу.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали ламівудин. Однак не повністю встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування ламівудином необхідно припинити до моменту, поки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно бути обережними при призначенні Ламівудину всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Ламівудином необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції: було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена на можливість виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень:перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках (горб буйвола) та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів проводиться відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення:у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci ( P . Carinii ) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки:пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки для таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі припинення лікування Ламівудином, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз: хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суставах або рухових порушеннях.

Ламівудин не можна застосовувати з іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Профілактика інфікування після контакту з вірусом.Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування до схеми необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом 4 тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж таки можлива.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність:дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності в людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату під час вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані у дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялося про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у період вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лактація:експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих самих концентраціях, у яких він був у плазмі крові (1-8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, матерям, які приймають препарат, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Ламівудину.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Ламівудином призначає спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Ламівудин можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які слід вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг

Рекомендована доза Ламівудину - 300 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1раз на добу).

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу, тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю дозу зменшувати у тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Діти.

Ламівудин у даній лікарській формі застосовувати дітям з масою тіла не менше 30 кг.

Передозування

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Про летальні випадки не було повідомлень. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин виводиться шляхом діалізу, при передозуванні можна застосовувати гемодіаліз, але цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Побічні реакції

З боку шлунково-кишкового тракту:нудота, блювання, діарея, анорексія та/або зниження апетиту, біль у животі;

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), підвищення рівня амілази сироватки крові, гепатит, панкреатит.

З боку нервової системи:головний біль, безсоння або порушення сну, парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи:кашель, симптоми застуди.

З боку крові та лимфатичної системи:анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

З боку шкіри та підшкірних тканин:висипи на шкірі, алопеція, ангіоневротичний набряк.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

З боку опорно-рухової системи: артралгія, міалгія, міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу у пацієнтів з такими факторами ризику як пізні стадії ВІЛ-інфекції або тривала комбінована антиретровірусна терапія.

З боку обміну речовин та харчування:гіперлактатемія; лактоацидоз, інколи летальний, асоційований з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом; перерозподіл жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції.

Термін придатності 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 контурних чарункових упаковок у пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМИВУДИН

(LAMIVUDINЕ)

Состав:

действующее вещество: lamivudinе;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, лактоза моногидрат, кукурузный крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма.Таблетки.

Основные физико-химические свойства:таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью белого или с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие слегка заметных вкраплений серого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС  J05А F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин является аналогом нуклеозидов, активных в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В (HBV). Действие ламивудина связано с образованием внутриклеточного метаболита - ламивудина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем терминации цепи вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат является селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2in vitro, активен в отношении устойчивых к зидовудину штаммов ВИЧ. В комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ-1 и увеличивает количество CD4-клеток, а также значительно снижает риск прогрессирования болезни и летальность от нее.

Продемонстрирован синергизм ламивудина и зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Обнаружено, что при возникновении резистентности к ламивудину у штаммов вируса, устойчивых к зидовудину, в то же время может восстановиться чувствительность к зидовудину.In vitro препарат оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга.

Ламивудин потенциально ингибирует репликацию вируса гепатита В, препятствуя проявлению активности обратной транскриптазы.

Фармакокинетика.

Всасывание. Препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80-85 %, у детей - около 66-68 %. Прием с пищей увеличивает время достижения максимальной концентрации, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает, поэтому ламивудин можно принимать с пищей и без нее.

Максимальные концентрации ламивудина в плазме крови наблюдаются через 0,5-2 часа и составляют 1,3-1,8 мг/мл.

Распределение. Средний объем распределения достигает 1,3 л/кг, средний период полувыведения составляет 5-7 часов. Ламивудин имеет линейный фармакокинетический профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы крови (приблизительно 36 %). Известно, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость.

Метаболизм. Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин фосфорилируется до активного метаболита - ламивудина 5-трифосфата, который имеет длительный период полувыведения (от 10,5 до 15,5 часа) по сравнению с периодом полувыведения ламивудина. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами низкая вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме крови.

Выведение. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками путем активной тубулярной секреции (менее 70 %), в незначительной степени (менее 10 %) - путем печеночного метаболизма.

Элиминация ламивудина нарушается при снижении функции почек, независимо от того, является это следствием болезни почек или пожилого возраста. В таких случаях необходима коррекция дозы.

Фармакокинетика ламивудина у детей в целом подобна таковой у взрослых. Но абсолютная биодоступность у детей до 12 лет ниже (55-65 %), а системный клиренс - выше.

Клинические характеристики.

Показания.

Ламивудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Ламивудин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень связывания с белками крови, а также практически полное выведение его почками в неизмененном виде.

Ламивудин выводится преимущественно путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с медикаментами, которые применяют одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция с участием органической катионной транспортной системы (например, триметоприм). Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выделяются таким путем, поэтому они не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию с ламивудином. Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудина (на 28 %) при одновременном назначении зидовудина и ламивудина, хотя в целом концентрация не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Применение 160 мг триметоприма и 800 мг сульфометоксазолу 1 раз в сутки вместе с ламивудином приводит к увеличению концентрации ламивудина в плазме крови на 43 %. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина не нужна. Эффект от применения высоких доз триметоприма и сульфаметоксазола не исследован.

Исследованияin vitro показали, что рибавирин может снижать фосфориляцию пирамидин-нуклеозидных аналогов, к которым относится и ламивудин. Однако пока нет подтверждения фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении рибавирина и ламивудина.

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому ламивудин не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Одновременное применение препарата с пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышает риск развития панкреатита; с доксоном, диданозином, изониазидом, ставудином - периферической нейропатии.

Особенности применения.

Ламивудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациенты должны осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая Ламивудин, не уменьшает риск передачи ВИЧ-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, поэтому они должны применять соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, которые лечатся Ламивудином или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции. Поэтому нужен тщательный контроль врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными инфекциями.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренным и тяжелым степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудина в плазме крови вследствие снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить.

Тройная терапия аналогами нуклеозидов: сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместном назначении ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата и абакавира, также как и тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в режиме дозирования 1 раз в сутки.

Панкреатит: описаны единичные случаи панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин. Однако не полностью установлено, они связаны с применением препарата или является следствием ВИЧ-инфекции. При появлении первых клинических (боль в животе, тошнота, рвота) или лабораторных симптомов, указывающих на развитие панкреатита, лечение ламивудином необходимо прекратить до момента, пока диагноз панкреатита не будет исключено.

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при лечении ВИЧ-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидов или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы и симптомы со стороны дыхательной системы (диспноэ и тахипноэ). Поэтому необходимо быть осторожными при назначении Ламивудина всем пациентам, особенно тем, у кого имеются факторы риска заболевания печени. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактоацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечение Ламивудином необходимо прекратить.

Митохондриальные дисфункции: было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitro иin vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые попали под влияние нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который попал под влияние нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и полностью исследованым на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирения центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках (горб буйвола) и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов, существует возможность возникновения одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводить согласно клиническому состоянию.

Синдром иммунного восстановления: у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальну оппортунистическую инфекцию и вызвать тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактерими илиPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало является более вариабельным, может возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печени: пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, должны находиться под медицинским наблюдением. В случае появления признаков ухудшения болезни печени для таких пациентов следует взвесить возможность перерыва или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в случае прекращения лечения Ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суствах или двигательных нарушениях.

Ламивудин нельзя применять с другими препаратами, которые содержат ламивудин или эмприцитабин.

Профилактика инфицирования после контакта с вирусом. Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при ранении иглой, немедленно (в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение 4 недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность: данные о безопасности применения ламивудина в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает через плаценту. Применение препарата во время беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не вполне прогностические для человека, данные, полученные в опытах на кроликах, свидетельствуют о возможном риске ранней гибели эмбрионов.

Сообщалось о легком неизбежном повышении уровня лактата в сыворотке крови, что может быть следствием нарушения функции митохондрий у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в период беременности или родов. Клиническое значение этого повышение уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также редкие сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих проявлений с воздействием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлен. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Лактация: эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев с целью избежания передачи ВИЧ-инфекции. После перорального применения ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме крови (1-8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, принимающим препарат, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология ламивудина не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Ламивудина.

Способ применения и дозы.

Лечение Ламивудином назначает специалист, который имеет опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

С целью обеспечения приема полной дозы препарата желательно таблетку проглатывать целиком, без измельчения. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, можно измельчить и добавить к небольшому количеству пищи или жидкости, которые следует употребить сразу после измельчения.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза Ламивудина - 300 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в сутки или 2 таблетки 1раз в сутки).

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудина повышается вследствие снижения клиренса, поэтому дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин следует уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью дозу уменьшать в том же процентном соотношении.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не оказывает существенного влияния на функцию печени. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае нет.

Пациенты пожилого возраста

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особое внимание этой группе больных в связи с возрастными изменениями, например снижением функции почек и нарушением гематологических показателей.

Дети.

Ламивудин в данной лекарственной форме применять детям с массой тела не менее 30 кг.

Передозировка.

Данные о случаях острой передозировки у людей ограничены. О летальных случаях сообщений не было. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не обнаружено.

В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится путем диализа, при передозировке можно применять гемодиализ, но этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, анорексия и/или снижение аппетита, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), повышение уровня амилазы сироватки крови, гепатит, панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница или нарушение сна, парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии.

Со стороны дыхательной системы: кашель, симптомы простуды.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь на коже, алопеция, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, миалгия, миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлактатемия; лактоацидоз, иногда летальный, ассоциированный с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом; перераспределение жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»).

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции.

Срок годности. 2 года

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 6 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Условия отпуска. По рецепту.

Производитель.ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, м. Киев, вул. Бориспольская, 13.