ВЕКТИБІКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕКТИБІКС

(VECTIBIX®)

Склад:

діюча речовина: panitumumab;

1мл концентрату містить 20мг панітумумабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико‑хімічні властивості: безбарвна рідина, може містити аморфні білкові частинки від прозорих до білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Панітумумаб- це рекомбінантне повністю людське IgG2 моноклональне антитіло, що зв’язується з високою спорідненістю та специфічністю з людським рецептором епідермального фактора росту (EGFR). EGFR- це трансмембранний глікопротеїн, що входить до підсімейства типуІ рецептора тирозинкінази, включаючи EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 та HER4. EGFR сприяє росту клітин у нормальній епітеліальній тканині, включаючи шкіру і фолікули волосся, та експресується на багатьох пухлинних клітинах.

Панітумумаб зв’язується з лігандною ділянкою зв’язування EGFR та інгібує аутофосфорилювання рецептора, спричинене всіма відомими лігандами EGFR. Зв’язування панітумумабу з EGFR призводить до інтерналізації рецептора, інгібування росту клітин, індукції апоптозу та зниження продукування інтерлейкіну8 та судинного ендотеліального фактора росту.

ГениKRAS (вірусний онкогенний гомолог саркоми щурів 2 Кірстена) таNRAS (вірусний онкогенний гомолог нейробластомиRAS) є тісно пов’язаними частинами родини онкогенівRASKRAS таNRAS кодують невеликі, GTP-зв’язуючі білки, що беруть участь у трансдукції сигналу. Певна кількість подразників, включаючи подразник від EGFR, активуютьKRASта NRAS, які, у свою чергу, стимулюють інші внутрішньоклітинні білки, що сприяє проліферації клітин, виживанню клітин та ангіогенезу.

Активація мутацій у генівRAS часто відбувається в різних пухлинах людини та бере участь як в онкогенезі, так і в прогресуванні пухлини.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідженняіnvitro та дослідження на тваринахinvivo показали, що панітумумаб інгібує ріст та виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR. Протипухлинний ефект панітумумабу не спостерігався на ксенотрансплантатах людської пухлини, що не мають експресії EGFR. Додавання панітумумабу при лікуванні разом із радіаційною терапією, хіміотерапією або з іншими цільовими терапевтичними засобами у дослідженнях на тваринах призводило до підвищення протипухлинного ефекту порівняно із лікуванням тільки радіаційною терапією, хіміотерапією або іншими цільовими терапевтичними засобами.

Дерматологічні реакції (зокрема вплив на нігті), виявлені у хворих, яких лікували Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, пов'язані з фармакологічною дією терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Імуногенність

У всіх терапевтичних протеїнів існує потенціал для імуногенності. Дані стосовно розвитку антипанітумумабних антитіл оцінювались з використанням двох різних діагностичних імунологічних аналізів для визначення споріднених антипанітумумабних антитіл (ELISA, що визначає антитіла з високою спорідненістю, та біосенсорний імунологічний аналіз, що визначає антитіла як з високою, так і з низькою спорідненістю). Для пацієнтів, чиї сироватки тестувалися позитивно при будь‑якому діагностичному імунологічному аналізі, біологічний аналізinvitro виконували для виявлення нейтралізуючих антитіл.

Як монотерапія:

· Частота споріднених антитіл (без урахування введення дози та нестало‑позитивних пацієнтів) була <1%, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і 3,8%, як виявлено аналізом Biacore;

· Частота нейтралізуючих антитіл (без урахування введення дози та нестало‑позитивних пацієнтів) була <1%;

· Порівняно з пацієнтами, у яких не розвивались антитіла, ніякого взаємовідношення між присутністю антипанітумумабних антитіл і фармакокінетикою, ефективністю і безпекою не спостерігалося.

У комбінації з хіміотерапією на базі іринотекану або оксаліплатину:

· Частота споріднених антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) становила 1%, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і <1%, як виявлено аналізом Biacore;

· Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) була <1%;

· Ніякого свідчення зміненого профілю безпеки не знайдено для хворих, яких тестовано позитивно на антитіла до Вектибіксу.

Виявлення утворення антитіл залежить від чутливості та специфічності аналізу. На частоту визначення позитивних результатів щодо антитіл, що спостерігалася, можуть впливати кілька факторів, включаючи методологію визначення, підготовку зразка, час відбору зразків, супутню терапію та існуючі захворювання. Отже, порівняння результатів щодо антитіл до інших продуктів може дати хибні результати.

Фармакокінетика

Вектибікс, що застосовується як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією, демонструє нелінійну фармакокінетику.

Після введення одноразової дози панітумумабу протягом 1‑годинної інфузії площа під кривою «концентрація- час» (AUC) збільшувалася більше ніж пропорційно до дози, а кліренс (CL) панітумумабу знижувався з 30,6до 4,6мл/день/кг при збільшенні дози з 0,75до 9мг/кг. Проте при дозах, що перевищують 2мг/кг, AUC панітумумабу збільшується пропорційно до дози.

При дотриманні рекомендованого режиму дозування (по 6мг/кг один раз на 2тижні протягом одногодинної інфузії) концентрації панітумумабу досягали стійких рівнів на час третьої інфузії з показником (± стандартне відхилення [SD]) максимальної та мінімальної концентрації 213±59 та 39±14мкг/мл відповідно. Показники (±SD) AUC0-tau та CL становили 1306±374мкг•день/мл та 4,9±1,4мл/кг/день відповідно. Період напіввиведення становив приблизно 7,5дня (у межах від 3,6 до 10,9дня).

Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів проводився з метою дослідження потенційного впливу обраних коваріацій на фармакокінетику панітумумабу. Отримані результати свідчать, що вік (21-88), стать, раса, функція печінки та функція нирок пацієнта, а також хіміотерапевтичні засоби, ступені забарвлення мембран EGFR (1+, 2+, 3+) у клітинах пухлини не мають явного впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Клінічних досліджень фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводили.

Клінічні характеристики

Показання.

Вектибікс призначають для лікування дорослих з метастатичним колоректальним раком (mCRC) з немутантним (диким) типомRAS:

· у першу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/ або ФОЛФІРІ /FOLFIRI/;

· у другу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (за винятком іринотекан);

· як монотерапію у разі відсутності ефекту після лікування за схемами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

Протипоказання.

Наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня або таких, що загрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування Вектибіксу у схемах хіміотерапії, які містять оксаліплатин, протипоказана пацієнтам з мутованимRAS mCRC або з невідомим статусомRASmCRC (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність, період годування груддю.

Дитячий вік.

Особливі заходи безпеки

Приготований розчин для інфузій Вектибіксу призначений для разового використання. Вектибікс слід розводити в розчині для ін’єкцій 9мг/мл (0,9%) натрію хлориду. Процедуру введення мають виконувати виключно професійні працівники системи охорони здоров’я з дотриманням асептичних методик.Не можна струшувати або енергійно збовтувати вміст флакона.Вектибікс слід візуально оглянути перед застосуванням. Розчин повинен бути безбарвним або може містити видимі аморфні білкові частинки від прозорих до білого кольору (які будуть видалені поточною фільтрацією). Не застосовуйте Вектибікс, якщо його зовнішній вигляд не відповідає описаному вище. Взяти достатню кількість Вектибіксу для приготування дози 6мг/кг, використовуючи тільки голку для підшкірних впорскувань 21‑го або меншого калібру. Не використовуйте пристрої без голки (наприклад адаптери для флаконів) для видалення вмісту флакона. Розвести у загальному об’ємі 100мл. Кінцева концентрація не повинна перевищувати 10мг/мл. Дози вище 1000мг необхідно розводити у 150мл натрію хлориду 9мг/мл(0,9%), розчині для ін’єкцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Розведений розчин необхідно перемішати, обережно прокручуючи флакон, не струшувати.

Вектибікс необхідно вводити із використанням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22мікрометра та має низьку здатність зв’язувати білки, через периферичну систему або постійний катетер.

Не спостерігалося несумісності між Вектибіксом та розчином для ін’єкцій 9мг/мл (0,9%) натрію хлориду у полівінілхлоридних пакетах або поліолефінових пакетах. Використаний флакон разом із рідиною, що залишилась у флаконі після одноразового використання, має бути викинутий.

Утилізуйте флакон та будь‑які рештки рідини, що залишились у флаконі після одноразового використання.

Будь‑який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження лікарської взаємодії при одночасному застосуванні Вектибіксу та іринотекану хворим з mCRC показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту SN-38 не змінюються. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що лікування за схемами на основі іринотекану (IFL або FOLFIRI) не має ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Одночасне застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить ІФЛ або бевацизумаб, не рекомендується. Висока частота випадків тяжкої діареї спостерігалась при застосуванні панітумумабу у комбінації з ІФЛ (див. розділ «Особливості застосування»); підвищення токсичності та збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні панітумумабу у комбінації з хіміотерапією та бевацизумабом (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у випадку, якщо пухлина має ген RAS mCRC з ознаками мутації або якщо статус RASmCRC пухлини невідомий. Короткотривалу виживаність без прогресування захворювання та тривалість загальної виживаності вивчали у пацієнтів з мутованимRAS, які отримували панітумумаб або схему хіміотерапії FOLFOX (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати найменування та номер серії введеного препарату.

Дерматологічні реакції і реакції токсичності м'яких тканин

Фармакологічний ефект, що спостерігається при застосуванні інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), проявлявся у вигляді дерматологічних реакцій і спостерігався майже в усіх пацієнтів (приблизно 94%), які проходили терапію Вектибіксом. Тяжкі (NCI-CTC ступінь3) шкірні реакції були зареєстровані у 23%, а небезпечні для життя (NCI-CTC ступінь4) шкірні реакції- у <1% пацієнтів, які отримували Вектибiкс як монотерапію та в комбінації з хіміотерапією (n=2224) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта розвивалися дерматологічні реакції 3 ступеня (CTCAE версія4,0) чи вище або такі, що вважаються непереносимими, потрібно дивитись рекомендації щодо корегування дози у розділі «Спосіб застосування та дози».

У клінічних дослідженнях повідомлялося, що внаслідок тяжких дерматологічних реакцій (включаючи стоматит) розвивалися інфекційні ускладнення, у т. ч. сепсис та некротичнi фасцити, які в рідкісних випадках призводили до летального наслідку, та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу. Пацієнти, у яких розвинулися тяжкі дерматологічні реакції чи токсичність м’яких тканин або у яких реакції посилилися під час лікування Вектибіксом, мають перебувати під медичним наглядом для виявлення запальних або інфекційних ускладнень (включаючи запалення підшкірно‑жирової клітковини та некротичнi фасцити) та отримання негайного відповідного лікування. У пацієнтів, які отримували Вектибікс, спостерігалися загрозливі для життя і летальні інфекційні ускладнення, включаючи некротичний фасцит і сепсис. Рідкі випадки синдрому Стівенса - Джонсона та токсичного епідермального некролізу спостерігалися у пацієнтів, які отримують Вектибікс у постреєстраційний період. У разі дерматологічної токсичності або токсичності м'яких тканин, пов'язаної з тяжким чи небезпечним для життя запаленням або інфекційним ускладненням, слід призупинити або припинити прийом Вектибіксу.

Під час лікування дерматологічних реакцій необхідно враховувати тяжкість випадку. Подальший контроль і лікування дерматологічних реакцій має ґрунтуватися на тяжкості прояву та може включати застосування на уражені ділянки шкіри зволожувального засобу, фотозахисного засобу (SPF>15 УФA і УФB), топічного стероїдного крему (не більше ніж 1% гідрокортизон) та пероральний прийом антибіотика (наприклад доксициліну). Пацієнтам, у яких з’явилися висипи, проявилася дерматологічна токсичність, під час лікування також рекомендовано використовувати сонцезахисні засоби та головні убори, а також обмежити перебування на сонці, оскільки сонячне світло може посилити шкірні реакції.

Хворим слід застосовувати зволожувальний засіб і сонцезахисний крем для шкіри обличчя, рук, ніг, шиї, спини і грудей кожного ранку протягом лікування, а топічний стероїдний крем- на шкіру обличчя, рук, ніг, шиї, спини і грудей щоночі протягом лікування.

Легеневі ускладнення

Пацієнти з інтерстиціальною пневмонією, пневмофіброзом в анамнезі або з ознаками цих захворювань виключалися з клінічних досліджень. Випадки інтерстиціального легеневого процесу (ІЛП), як летальні, так і нелетальні, спостерігалися головним чином у пацієнтів японської національності. У разі гострого початку або посилення легеневих симптомів лікування Вектибіксом необхідно перервати та негайно звернути увагу на ці симптоми. При діагностуванні ІЛП застосування Вектибіксу слід припинити на довгий час та розпочати відповідне лікування пацієнта. Якщо хворі мають в анамнезі інтерстиціальну пневмонію або пневмофіброз, необхідно ретельно зважити користь терапії панітумумабом і ризик легеневих ускладнень.

Електролітні розлади

У деяких пацієнтів спостерігали прогресивне зниження рівня магнію, що призводило до тяжкої (рівень4) гіпомагніємії. Потрібно перевіряти пацієнтів на наявність гіпомагніємії та супутньої гіпокальціємії перед лікуванням Вектибіксом та періодично протягом 8тижнів після закінчення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). У разі необхідності рекомендовано поповнення електролітами магнію.

Спостерігались інші електролітні розлади, в тому числі й гіпокаліємія. Також рекомендовано контролювати стан пацієнтів і у разі необхідності - поповнювати рівень цих електролітів.

Реакції, пов’язані з інфузією

У клінічних дослідженнях протягом монотерапії та комбінованої терапії метастатичного колоректального раку (n=2224) про реакції, пов’язані з інфузійним введенням (що виникають протягом 24годин після інфузії), включаючи тяжкі реакції, пов'язані з інфузією (ступінь NCI-CTC 3 і 4класу), повідомлялося у пацієнтів, що проходили лікування Вектибіксом.

У постмаркетинговому дослідженні повідомляли про серйозні реакції, пов’язані із інфузіями, в тому числі рідко були постмаркетингові звіти з фіксуванням летальних результатів. Якщо під час інфузії або в будь‑який час після інфузії виникає тяжка реакція або реакція, що загрожує життю (наприклад бронхоспазм, набряк Квінке, артеріальна гіпотензія, необхідність парентерального лікування, анафілаксія), прийом Вектибіксу необхідно остаточно припинити (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Якщо у хворих спостерігаються легкі або помірні (CTCAE, версія 4,0, класи1 і 2), пов'язані з інфузією реакції, швидкість інфузії слід зменшити протягом цього введення. Рекомендується підтримувати таку знижену інтенсивність вливання при всіх наступних введеннях.

Іноді реакції гіперчутливості виникали більше ніж через 24години після інфузії, включаючи випадок летального набряку Квінке. У зв’язку з цим пацієнта слід поінформувати про можливість розвитку відстроченої реакції гіперчутливості та про те, що при появі її симптомів пацієнт повинен негайно повідомити про це свого лікаря.

Гостра ниркова недостатність

Гостра ниркова недостатність спостерігалася у пацієнтів, у яких були випадки тяжкої діареї та дегідратації. Пацієнтам, які страждають вiд тяжкої діареї, слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря.

Вектибікс у комбінації з хіміотерапією іринотеканом, болюсно 5‑фторурацилом та лейковорином (ІФЛ)

У пацієнтів, які отримували Вектибікс у комбінації зі схемою ІФЛ [болюсно5‑фторурацил (500мг/м2), лейковорин (20мг/м2) та іринотекан (125мг/м2)], спостерігалася висока частота випадків тяжкої діареї, тому слід уникати застосування Вектибіксу у комбінації з ІФЛ (див. розділ «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вектибікс у комбінації з бевацизумабом та схемами хіміотерапії

Скорочення часу виживаності без прогресування захворювання і збільшення летальності спостерігалися у групі пацієнтів, які отримують Вектибікс у комбінації з бевацизумабом та хіміотерапією. Збільшена частота появи тромбоемболії легеневої артерії, інфекцій (переважно дерматологічного походження), діареї, електролітного дисбалансу, нудоти, блювання та зневоднення спостерігалася також в групах лікування Вектибіксом у поєднанні з бевацизумабом і хіміотерапією. Вектибікс не слід призначати в комбінації з бевацизумабом, що входить до препаратів хіміотерапії (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вектибікс у комбінації з хіміотерапією з оксаліплатином у пацієнтів з мутованимRAS mCRC або з невідомим статусомRAS

Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у разі, коли пухлина містить ген RAS mCRC з ознаками мутації або коли статус RASmCRC пухлини не відомий (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Протипоказання»).

Скорочення часу виживаності без прогресування захворювання (PFS) і зменшення загального рівня виживаності (OS) спостерігалися у пацієнтів з мутованимиKRAS (ексон2) пухлинами та додатковимиRAS мутаціями (KRAS [ексони3 і 4] абоNRAS [ексони2, 3, 4]), які отримували панітумумаб у поєднанні з інфузійним введенням 5‑фторурацилу, лейковорину та оксаліплатину (FOLFOX), порівняно з монотерапією FOLFOX (див. розділ «Фармакодинаміка»).

RAS-мутаційний статус слід визначати з використанням затвердженого методу випробування у дослідній лабораторії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо Вектибікс застосовують у комбінації з FOLFOX, то рекомендується визначати мутаційний статус у лабораторії, що бере участь у програмі забезпечення якості визначенняRAS або статусу дикого типу, що підтверджується дублюванням дослідження.

Офтальмологічна токсичність

Спостерігалися серйозні випадки кератиту та виразкового кератиту, що можуть призвести до перфорації рогівки. Пацієнтам з ознаками та симптомами, що свідчать про кератит, такими як гостре або прогресуюче запалення ока, сльозотеча, чутливість до світла, затуманення зору, біль в оці та/або почервоніння ока, слід звернутися до спеціаліста‑офтальмолога.

Якщо підтверджується діагноз виразкового кератиту, лікування препаратом Вектибікс слід перервати або припинити. Якщо діагностовано кератит, слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування.

Вектибікс слід застосовувати з обережністю при наявності в анамнезі кератиту, виразкового кератиту та сухості очей тяжкого ступеня. Використання контактних лінз є також фактором ризику виникнення кератиту та виразки.

Хворі зі статусом 2бали за шкалою ECOG, які лікуються Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією

Для хворих зі статусом 2бали за шкалою ECOG рекомендується оцінка співвідношення користь/ризик до початку призначення Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією для лікування mCRC. Позитивний баланс користі/ризику не документувався для хворих зі статусом 2бали за шкалою ECOG.

Пацієнти літнього віку

Не спостерігалося ніяких відмінностей у безпеці або ефективності монотерапії Вектибіксом для хворих літнього віку (≥65років). Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій спостерігалася у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою FOLFIRI або хіміотерапією за схемою FOLFOX (порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії) (див. розділ «Побічні реакції»).

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський засіб містить 3,45мг натрію на 1мл, що еквівалентно 0,17% максимальної дози 2г на день для дорослих, яку рекомендовано ВООЗ.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо застосування Вектибіксу вагітним жінкам недостатньо. Дослідження на тваринах встановили наявність репродуктивної токсичності, але ризик для людини невідомий. З огляду на те, що рецептори епідермального фактора росту (EGFR) беруть участь у контролі пренатального розвитку та відіграють важливу роль у процесах нормального органогенезу, проліферації та диференціації ембріона, що розвивається, Вектибікс може становити загрозу для плода при застосуванні препарату в період вагітності.

Відомо, що людський IgG проходить крізь плацентарний бар’єр, тому панітумумаб може перейти від вагітної до плода, що розвивається. Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати засоби контрацепції під час лікування Вектибіксом та протягом 2місяців після закінчення терапії. У разі настання вагітності під час лікування або застосування препарату в період вагітності пацієнтку необхідно поінформувати про ризик втрати дитини або потенційної загрози для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає панітумумаб у грудне молоко жінки. Оскільки людський IgG проникає у грудне молоко, панітумумаб також може мати цю властивість. Потенціал всмоктування і шкоди для дитини після прийому невідомий. Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Вектибіксом та протягом 2місяців після закінчення терапії.

Фертильність

Дослідження на тваринах показали оборотний вплив на менструальний цикл та зниження фертильності самок мавп. Панітумумаб може негативно впливати на здатність жінки завагітніти.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вектибікс може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Якщо пацієнти відчувають пов’язані з лікуванням симптоми, що впливають на зір та/або на концентрацію уваги, рекомендується відмовитися від керування автотранспортом та використання механізмів, поки такі ефекти не зникнуть.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Вектибіксом повинно проходити під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед початком лікування Вектибіксом потрібно отримати підтвердження статусуRAS дикого типу (KRAS таNRAS). Статус мутації має визначатися у спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованої методики детектуванняKRAS (ексонів2, 3 та 4) таNRAS (ексонів2, 3 та 4) мутацій.

Спосіб застосування.

Вектибікс необхідно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через інфузійний насос.

Перед введенням Вектибікс слід розвести в розчині натрію хлориду 9мг/мл (0,9 %) до максимальної концентрації, що не перевищує 10мг/мл (інструкцію щодо підготовки розчину див. у розділі «Особливі заходи безпеки»).

Вектибікс необхідно вводити із застосуванням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22мікрометра з низькою здатністю зв’язування з білками, через периферичну систему або постійний катетер. Рекомендований час для інфузії становить приблизно 60хвилин. Якщо першу інфузію пацієнт переніс нормально, то наступні інфузії можуть тривати від 30 до 60хвилин. Дози, що перевищують 1000мг, необхідно вводити протягом приблизно 90хвилин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

До та після введення Вектибіксу інфузійну систему необхідно промити розчином хлориду натрію, щоб уникнути змішування з іншими лікарськими засобами або внутрішньовенними розчинами.

У разі виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, може бути потрібне зниження швидкості інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Вектибікс не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Інструкцію щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Дози.

Рекомендована доза Вектибіксу становить 6мг/кг маси тіла 1раз на два тижні.

Може бути потрібне корегування дози Вектибіксу у разі серйозних (ступінь3 і вище) дерматологічних реакцій (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

1 Більше або дорівнює 3ступеню: визначається як тяжкий або небезпечний для життя.

Особливі групи пацієнтів.

Безпеку та ефективність застосування Вектибіксу для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчали.

Немає клінічних даних про корекцію дози для пацієнтів літнього віку.

Дiти.

Досліджень щодо застосування препарату Вектибікс дітям для лікування колоректального раку не проводили.

Передозування.

У клінічних дослідженнях перевіряли дози до 9мг/кг включно. Встановлено передозування у разі перевищення вдвічі рекомендованої терапевтичної дози (12мг/кг). Побічні прояви, що спостерігалися у вигляді токсичності з боку шкіри, діареї, зневоднення та слабкості, відповідали профілю безпечності при застосуванні в рекомендованій дозі.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

На основі аналізу всіх mCRC клінічних досліджень пацієнтів, які отримують Вектибікс у форматі монотерапії та в комбінації з хіміотерапією (n=2224), частіше всього повідомлялося про шкірні реакції, які виникали приблизно у 94% хворих. Ці реакції пов'язані з фармакологічним впливом Вектибіксу, і більшість із них мали рівень від легкого до помірного ступеня, 23% випадків були тяжкого ступеня (клас3 NCI-CTC) і <1% були таким, що загрожували життю (клас4 NCI-CTC). Щодо клінічного контролю за шкірними реакціями, в тому числі шляхом модифікації дози, див. розділ «Особливості застосування».

Побічні реакції, що виникають у ≥20% пацієнтів, дуже часто проявлялися у вигляді шлунково‑кишкових розладів [діарея (46%), нудота (39%), блювання (26%), запор (23%) і болі в животі (23%)]; загальних розладів [підвищена втомлюваність (35%), лихоманка (21%)]; розладів метаболізму і харчування [зниження апетиту (30%)]; інфекцій та інвазій [параніхія (20%)] і шкірних реакцій та реакцій з боку підшкірної тканини [висип (47%), вугровий дерматит (39%), свербіж (36%), еритема (33%) і сухість шкіряних покривів (21%)].

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці 2 подано побічні реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень з участю пацієнтів з mCRC, які отримували панітумумаб як монотерапію або у комбінації з хіміотерапією (n=2224), та у спонтанних повідомленнях. Небажані ефекти у кожній групі представлено в порядку зниження ступеня тяжкості.

Таблиця 2.

1 Див. роздiл «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

2 Див. розділ «Особливості застосування»: Реакції, пов’язані з інфузією.

3 Див. розділ «Особливості застосування»: Легеневі ускладнення.

4 Некроз шкіри, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і виразковий кератит- це побічні реакції, пов’язані із застосуванням панітумумабу, про які повідомлялось у післяреєстраційний період. Для цих побічних реакцій максимальна категорія частоти оцінювалася з верхньої межі 95% довірчого інтервалу для точки оцінки на основі нормативних рекомендацій оцінки частоти побічних реакцій у спонтанних повідомленнях. Максимальна частота оцінена з верхньої межі 95% довірчого інтервалу для точки оцінки, а саме 3/2224 (або 0,13%).

Профіль безпеки Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією складається із зареєстрованих побічних реакцій на застосування Вектибіксу (як монотерапії) і токсичності режиму хіміотерапії, що проходить паралельно. Нових проявів токсичності або погіршення раніше визнаної токсичності за рамками очікуваного сумарного ефекту не спостерігалося. Шкірні реакції найчастіше спостерігалися у пацієнтів, які отримують панітумумаб у поєднанні з хіміотерапією. Інші реакції токсичності, які спостерігалися з більшою частотою порівняно з монотерапією, включають гіпомагніємію, діарею і стоматит. Ці токсичні реакції нерідко призводили до припинення прийому Вектибіксу або припинення хіміотерапії.

Опис окремих побічних реакцій

З боку травної системи.

Діарея, про яку повідомлялося, була переважно легкою та помірною. Тяжка діарея (3-4ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалася у 2% пацієнтів, яким застосовували монотерапію Вектибіксом, та в 16% пацієнтів, яким застосовували Вектибікс у комбінації з хіміотерапією.

Відомі випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів з проявами діареї та дегідратації (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з інфузією.

Під час клінічних досліджень монотерапії та комбінованої терапії mCRC (n=2224) інфузійні реакції (поява протягом 24годин після будь‑якої інфузії), які можуть включати такі симптоми/ознаки, як озноб, лихоманка або задишка, спостерігалися приблизно у 5% пацієнтів, які лікувалися Вектибіксом, з яких 1% були тяжкими (3-4ступеня за шкалою NCI-CTC).

Випадок летального судинного набряку був у пацієнта з метастазами сквамозно‑целюлярної карциноми голови та шиї, який отримував лікування Вектибіксом у клінічних дослідженнях. Летальний випадок трапився протягом 24годин після повторного введення на тлі ангіоедеми (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У післяреєстраційний період також повідомлялось про реакції гіперчутливості, що виникали після 24годин з моменту введення.

Щодо заходів, яких потребують реакції, пов’язані з інфузією, див. розділ «Особливості застосування».

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Висипи на шкірі переважно виникали на обличчі, на верхній частині грудної клітки та спини, проте могли сягати кінцівок. Є повідомлення, що внаслідок виникнення тяжких реакцій з боку шкіри та підшкірної клітковини розвивалися інфекційні ускладнення, включаючи сепсис (у рідкісних випадках призводили до летального наслідку), та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу. Перші симптоми дерматологічної реакції з’являлися протягом 10днів, а минали в середньому через 31день після введення останньої дози Вектибіксу.

Пароніхіальне запалення асоціювалося з набряком латеральної складки нігтів на руках та ногах.

Дерматологічні реакції (включаючи ефекти з боку нігтів), що відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, були пов’язані з фармакологічними ефектами терапії.

Під час усіх клінічних досліджень реакції з боку шкіри спостерігались у приблизно 94% хворих, які одержували Вектибікс як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією (n=2224). Ці реакції проявлялися в основному у вигляді висипу та акнеформного дерматиту і за тяжкістю були від легкого до помірного ступеня. Тяжкі реакції з боку шкіри (3ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалися у 23%, а небезпечні для життя реакції з боку шкіри (4ступеня за шкалою NCI-CTC) були виявлені у <1% пацієнтів. У пацієнтів, які отримували Вектибiкс, спостерігалися загрозливі для життя і летальнi інфекційнi ускладнення, включаючи некротичний фасцит і сепсис (див. розділ «Особливості застосування»).

З приводу дерматологічних реакцій, включаючи рекомендації щодо модифікації дози при клінічному застосуванні препарату, див. розділ «Особливості застосування».

У постреєстраційний період рідко повідомлялося про випадки некрозу шкіри, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Офтальмологічна токсичність.

Повідомлялося про тяжкі випадки кератиту й виразкового кератиту, що можуть призвести до перфорації рогівки (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Не спостерігалося ніяких відмінностей у безпеці або ефективності монотерапії Вектибіксом для хворих літнього віку (≥65років). Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій спостерігалася у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою FOLFIRI (45% проти 32%) або хіміотерапією за схемою FOLFOX (52% проти 37%) порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш поширеною серйозною побічною реакцією була діарея у хворих, які лікувалися Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією за схемою FOLFOX або FOLFIRI, а також зневоднення і легенева емболія, коли пацієнти одержували Вектибікс у комбінації з FOLFIRI.

Не вивчалася безпека застосування Вектибіксу пацієнтам із нирковою та печінковою недостатністю.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Термін придатності.

Флакон

3роки.

Розведений розчин

Вектибікс не містить антимікробних консервантів або бактеріостатичних речовин. Продукт слід використати негайно після розведення. Якщо розчин не було використано вчасно, користувач є відповідальним за умови та період зберігання, які мають становити не більше 24годин при температурі 2‑8°C. Розведений розчин не можна заморожувати.

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2‑8℃).

Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Щодо умов зберігання готового розчину див. розділ «Термін придатності».

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Особливі заходи безпеки».

Упаковка.

Флакони по 5мл №1 у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Амджен Європа Б.В.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.