ІНВОКАНА

Термін державної реєстрації препарату ІНВОКАНА (реєстраційне посвідчення UA/14860/01/02) закінчився 13.01.2021.
Зверніть увагу, якщо препарат було зареєстровано і виготовлено до дати закінчення реєстрації, він може продаватись.
«Лікарські засоби, випущені в обіг під час строку, протягом якого лікарський засіб було
дозволено до застосування в Україні, можуть застосовуватися в Україні до закінчення їх
терміну придатності, визначеного виробником та зазначеного на упаковці»
ст. 9 Закону України «Про лікарські засоби»

При зміні препарату обов’язково проконсультуйтесь з лікарем.
МНН: Canagliflozin
Державна реєстрація: UA/14860/01/02 з 13.01.2016 по 13.01.2021
Дата останнього оновлення інструкції: 21.01.2018
АТХ-код: A10BX11 Canagliflozin
Температура зберігання: не вище 30 °C
Ціна в аптеках: інформація про ціни відсутня

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНВОКАНА

( INVOKANA )

                                                                                                  

Склад:

діюча речовина:canagliflozin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить канагліфлозину гемігідрату у кількості, що відповідає 100 мг або 300 мг канагліфлозину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, частково гідролізований спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк,  таблетки по 100 мг – заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

100 мгжовті капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «CFZ» з одного боку та «100» з іншого;

300 мг – білі або майже білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «CFZ» з одного боку та «300» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група

Гіпоглікемізуючі препарати, за винятком інсулінів.

Код АТС A10В Х11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Натрієзалежний транспортер глюкози 2 (НЗТГ2) у проксимальних ниркових канальцях відповідає за більшу частину реабсорбції фільтрованої глюкози з просвіту канальців. Доведено, що пацієнти з діабетом мають підвищену ниркову реабсорбцію глюкози, що може бути однією з причин постійно підвищених концентрацій глюкози в крові. Канагліфлозин – активний інгібітор НЗТГ2 для перорального застосування. Шляхом пригнічення НЗТГ2 канагліфлозин зменшує реабсорбцію фільтрованої глюкози та знижує нирковий поріг для глюкози (НПГ), підвищуючи екскрецію глюкози (ЕГ) з сечею та знижуючи концентрацію глюкози в плазмі за допомогою цього інсулінонезалежного механізму у пацієнтів із діабетом 2 типу. Підвищена екскреція глюкози з сечею при пригніченні НЗТГ2 також призводить до осмотичного діурезу, при цьому діуретичний ефект спричиняє зниження систолічного кров’яного тиску; втрата калорій та зниження маси тіла є наслідками підвищення екскреції глюкози з сечею, що було продемонстровано в ході досліджень у пацієнтів із діабетом 2 типу.

Здатність канагліфлозину підвищувати ЕГ з сечею, безпосередньо знижуючи рівень глюкози в плазмі крові, не залежить від інсуліну. У ході клінічних досліджень канагліфлозину спостерігалось покращення гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (НОМА β-клітин) та покращення секреції інсуліну бета-клітинами у відповідь на пробу зі змішаною їжею.

Під час досліджень 3 фази застосування канагліфлозину у дозі 300 мг перед їдою більше знижувало рівень постпрандіальної глікемії, ніж застосування дози 100 мг. Цей ефект дози 300 мг канагліфлозину частково може пояснюватись місцевим пригніченням кишкового НЗТГ1 (важливого транспортера глюкози у кишечнику) внаслідок тимчасових високих концентрацій канагліфлозину у кишковій порожнині перед абсорбцією лікарського засобу (канагліфлозин є слабким інгібітором НЗТГ1). Дослідження не продемонстрували мальабсорбції глюкози при застосуванні канагліфлозину.

Фармакодинамічні ефекти. 

Після одноразового та багаторазового прийому канагліфлозину у пацієнтів з діабетом 2 типу спостерігались дозозалежні зниження НПГ та підвищення ЕГ з сечею. У пацієнтів із діабетом 2 типу у ході досліджень 1 фази при початковому значенні НПГ приблизно 13 ммоль/л максимальне пригнічення 24-годинного середнього НПГ до рівня 4-5 ммоль/л спостерігалось при добовій дозі 300 мг, що дає змогу припустити низький ризик гіпоглікемії, викликаної лікуванням. У дослідженнях 1 фази зниження НПГ призводило до підвищення ЕГ з сечею в межах від 77 до 119 г/день у пацієнтів із діабетом 2 типу, що отримували 100 мг або 300 мг канагліфлозину; рівень ЕГ з сечею призводив до втрати 308-476 ккал/день. У пацієнтів із діабетом 2 типу рівні зниження НПГ та підвищення ЕГ з сечею утримувались упродовж 26 тижнів лікування. Спостерігались помірні підвищення (загалом < 400-500 мл) добового об’єму сечі, що нормалізувалися упродовж декількох днів. Канагліфлозин призводив до тимчасового підвищення виділення сечової кислоти з сечею (на 19 % порівняно з вихідним рівнем у 1 день з поступовим зниженням до 6 % на 2 день та 1 % на 13 день). Це супроводжувалось стійким зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці приблизно на 20 %.

Під час дослідження одноразового застосування 300 мг канагліфлозину перед прийомом змішаної їжі у   пацієнтів із діабетом 2 типу спостерігалася затримка кишкової абсорбції глюкози та зменшення рівня постпрандіальної глюкози за допомогою ниркового та не-ниркового механізмів.

Фармакокінетика

Фармакокінетика канагліфлозину у здорових добровольців і пацієнтів із діабетом 2 типу схожі. Після одноразового застосування 100 мг і 300 мг здоровим добровольцям, канагліфлозин швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 1-2 години (середнє значення Тmax) після прийому. Плазмові Сmax та AUC канагліфлозину дозопропорційно підвищувались з 50 мг до 300 мг. Уявний кінцевий період напіввиведення (t½) становив 10,6 ± 2,13 години та 13,1 ± 3,28 години для доз 100 мг і 300 мг відповідно. Стан рівноважних концентрацій досягався через 4-5 днів лікування 100 мг або 300 мг канагліфлозину один раз на добу. Фармакокінетика канагліфлозину не залежить від часу, до 36 % канагліфлозину акумулюється в плазмі після багаторазового застосування у дозах 100 мг і 300 мг.

Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність канагліфлозину після перорального застосування складає приблизно 65 %. Одночасний прийом їжі з високим вмістом жирів разом із канагліфлозином не впливав на фармакокінетику канагліфлозину, отже, Інвокану можна приймати з їжею або без. Однак, зважаючи на здатність канагліфлозину знижувати коливання глюкози в плазмі після прийому їжі через затримку кишкової абсорбції глюкози, рекомендується приймати Інвокану перед першим прийомом їжі за день (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).

Розподіл.Середній об’єм розподілу канагліфлозину в рівноважному стані після однократної внутрішньовенної інфузії у здорових добровольців становив 119 літрів, що дає змогу припустити значний рівень розподілу в тканинах. Канагліфлозин активно зв’язується з протеїнами плазми крові (99 %), переважно з альбуміном. Зв’язування з протеїнами не залежить від плазмових концентрацій канагліфлозину. Зв’язування з протеїнами плазми незначно змінюється у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю.

Біотрансформація. О-глюкуронізація – основний метаболічний шлях виведення канагліфлозину, що відбувається переважно за допомогою глюкуронілтрансфераз UGT1A9 та UGT2B4 з утворенням двох неактивних метаболітівО-глюкуроніду. CYP3A4-опосередкований (окислювальний) метаболізм канагліфлозину у людини є мінімальним (приблизно 7 %).

У ході дослідженьin vitro канагліфлозин у надтерапевтичних концентраціях не демонстрував здатності пригнічувати ферменти системи цитохрому Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2А19, CYP2D6 або CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 та індукувати CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4. Дослідженняin vivo було продемонстрували, що канагліфлозин не має клінічно значущого впливу на CYP3А4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення.Після перорального прийому одноразової дози 14С-канагліфлозину здоровими добровольцями 41,5 %, 7,0 % та 3,2 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі у вигляді канагліфлозину, гідроксильованого метаболіту та метаболітуО-глюкуроніду відповідно. Кишково-печінкова циркуляція канагліфлозину була незначною.

Приблизно 33 % прийнятої радіоактивної дози виводилось із сечею, переважно у вигляді метаболітівО-глюкуроніду (30,5 %). Менше 1 % дози виділялося з сечею у вигляді незміненого канагліфлозину. Нирковий кліренс для доз 100 мг і 300 мг варіював від 1,30 до 1,55 мл/хв.

Канагліфлозин є діючою речовиною із низьким рівнем кліренсу, який в середньому становить приблизно 192 мл/хв у здорових добровольців після внутрішньовенного застосування.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю.У відкритому дослідженні застосування одноразової дози оцінювали фармакокінетику 200 мг канагліфлозину у пацієнтів із різними ступенями ниркової недостатності. Сmax канагліфлозину помірно підвищувалась на 13 %, 29 % і 29 % у пацієнтів із легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно, на відміну від пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок (ESRD) на гемодіалізі. Порівняно зі здоровими добровольцями  плазмова AUC канагліфлозину підвищувалась приблизно на 17 %, 63 % і 50 % у пацієнтів із легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно, але була однаковою у пацієнтів із ESRD та здорових добровольців.

Канагліфлозин майже не видаляється при гемодіалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю.Порівняно із суб’єктами із нормальною функцією печінки геометричні середні значення Сmax та AUC канагліфлозину у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас A за Чайлдом–П’ю) становили 107 % і 110 % відповідно та 96 % і 111 % відповідно у суб’єктів із помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом–П’ю) після застосування одноразової дози 300 мг.

Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Досвіду застосування канагліфлозину пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом–П’ю) немає.

Пацієнти літнього віку.Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Діти.Дослідження фармакокінетики канагліфлозину у дітей не проводилися.

Інші групи пацієнтів.Глюкуронілтрансферази UGT1A9 та UGT2B4 піддаються генетичному поліморфізму. За результатами аналізу даних клінічних досліджень, підвищення AUC канагліфлозину на 26 % спостерігалося при поліморфізмі UGT1A9*1/*3 транспортера та на 18 % при UGT2B4*2/*2. Не очікується, що ці підвищення експозиції канагліфлозину можуть бути клінічно значущими. Ефект гомозиготності (UGT1A9*3/*3, частота ˂ 0,1 %), можливо, є більш значущим, проте не досліджувався.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що стать, раса/етнічне походження або індекс маси тіла не виявляють клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Інвокана застосовують дорослим пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу з метою контролю глікемії.

Монотерапія

Для лікування пацієнтів, які не можуть застосовувати метформін через непереносимість або протипоказання та у яких дієта і фізичні вправи не дають змогу досягти адекватного контролю глікемії.

Додаткова терапія

Додаткова терапія при застосуванні інших гіпоглікемізуючих лікарських засобів, включаючи інсулін, коли ці засоби разом із дієтою та фізичними вправами не дають змоги досягти адекватного контролю глікемії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Діуретики.Інвокана може посилювати ефект діуретиків та підвищувати ризик зневоднення і гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну.Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, викликають гіпоглікемію. Для зниження ризику гіпоглікемії може бути рекомендоване зниження дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при застосуванні в комбінації з канагліфлозином (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на канагліфлозин.

Метаболізм канагліфлозину відбувається переважно за допомогою кон’югації глюкуронідів, опосередкованої УДФ-глюкуронозил-трансферазами 1А9 (UGT1A9) та 2В4 (UGT2B4). Канагліфлозин транспортується за участю Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Індуктори ферментів (такі як звіробій звичайний [Hypericum perforatum], рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, ритонавір, ефавіренц) можуть призвести до зниження експозиції канагліфлозину. Після одночасного застосування канагліфлозину з рифампіцином (який є індуктором різних активних переносників і ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалось зниження системної експозиції канагліфлозину (AUC) на 51 % та пікової концентрації (Сmax) на 28 %. Це зниження експозиції канагліфлозину може зменшувати терапевтичну ефективність лікарського засобу.

Якщо комбінований індуктор цих UGT ̶ ферментів та транспортних протеїнів показаний до застосування одночасно з Інвоканою, слід проводити контроль глікемії для оцінки відповіді на канагліфлозин. Також слід розглянути необхідність збільшення дози канагліфлозину до 300 мг один раз на день, якщо контроль глікемії є недостатнім та за умов, що прийом канагліфлозину у дозі 100 мг добре переноситься (пацієнт має розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl ≥ 60 мл/хв). Пацієнтам з рШКФ в межах від 45 мл/хв/1,73 м2 до ˂ 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl від 45 мл/хв до ˂ 60 мл/хв, які приймають канагліфлозин у дозі 100 мг та отримують одночасну терапію із застосуванням індуктора UGT  ̶  ферментів і потребують додаткового контролю глікемії, слід розглянути можливість застосування інших гіпоглікемізуючих засобів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Холестирамін потенційно може знижувати експозицію канагліфлозину. Канагліфлозин слід  приймати принаймні за 1 годину до або через 4-6 годин після введення секвестранту жовчних кислот, щоб мінімізувати можливі взаємодії при їх абсорбції.

Дослідження взаємодії дають змогу припустити, що фармакокінетика канагліфлозину не змінюється під впливом метформіну, гідрохлортіазиду, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоногестрелу), циклоспорину та/або пробенециду.

Вплив канагліфлозину на інші лікарські засоби.

Дигоксин. Комбінація канагліфлозину 300 мг один раз на день упродовж 7 днів із одноразовим застосуванням дигоксину у дозі 0,5 мг та наступним прийомом по 0,25 мг/добу упродовж 6 днів призводила до 20 % зростання AUC та 36 % зростання Cmax дигоксину, ймовірно, через пригнічення Р-gp. У дослідженняхin vitro канагліфлозин продемонстрував здатність до пригнічення Р-gp. Пацієнти, що приймають дигоксин або інші серцеві глікозиди (наприклад дигітоксин), мають знаходитися під відповідним наглядом.

Дабігатран. Вплив канагліфлозину (слабкий інгібітор Р-gp) на дабігатрану етексилат (субстрат Р-gp) при одночасному застосуванні не вивчався. Концентрації дабігатрану можуть підвищуватися у присутності канагліфлозину, тому при одночасному застосуванні канагліфлозину та дабігатрану рекомендований нагляд за станом пацієнта та появою ознак кровотечі або анемії.

Симвастатин. Комбінація канагліфлозину 300 мг один раз на день упродовж 6 днів із одноразовим застосуванням 40 мг симвастатину (субстрат CYP3A4) призводила до 12 % зростання AUC і 9 % зростання Cmax симвастатину та 18 % зростання AUC та 26 % зростання Cmax симвастатинової кислоти. Підвищення експозиції симвастатину та симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Пригнічення білка резистентності раку молочної залози (BCRP) канагліфлозином в кишечнику не може бути виключене, що може спричинити підвищення експозиції деяких лікарських засобів, які транспортуються за участю BCRP, наприклад розувастатину та деяких препаратів для лікування раку.

Під час досліджень взаємодії канагліфлозин у рівноважному стані не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), глібенкламіду, парацетамолу, гідрохлортіазиду або варфарину.

Вплив на лабораторні показники

Збільшення ниркової екскреції глюкози при застосування канагліфлозину може призводити до хибного зниження рівнів 1,5-ангідроглюциту (1,5-АГ), що робить визначення 1,5-АГ ненадійним методом оцінки контролю глікемії. Тому не слід проводити оцінку контролю глікемії методом кількісного визначення 1,5-АГ пацієнтам, що приймають Інвокану.

Особливості застосування.

Застосування Інвокани пацієнтам із діабетом 1 типу не вивчалося, тому не рекомендується призначати Інвокану таким пацієнтам.

Інвокану не застосовують для лікування діабетичного кетоацидозу, оскільки лікарський засіб не є ефективним при лікуванні цього стану.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю.

Ефективність канагліфлозину залежить від функції нирок та є меншою у разі помірної ниркової недостатності та майже відсутня у разі тяжкої ниркової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). 

Повідомлялось про вищу частоту небажаних реакцій, пов’язаних із зниженим внутрішньосудинним об’ємом (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія), у пацієнтів із рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 60 мл/хв особливо при прийомі канагліфлозину в дозі 300 мг. Також повідомлялося про більшу кількість випадків підвищення рівня калію та більш значне підвищення рівня сироваткового креатиніну та азоту сечовини крові (АСК) у таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозу канагліфлозину потрібно обмежити 100 мг один раз на день для пацієнтів з рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 60 мл/хв, не слід застосовувати канагліфлозин пацієнтам із рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 45 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження канагліфлозину за участю пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 30 мл/хв) або ESRD не проводилися.

Рекомендується така схема моніторингу ниркової функції:

-    перед початком лікування канагліфлозином та принаймні один раз на рік в подальшому (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»);

-    перед початком прийому супутніх лікарських засобів, що можуть знижувати ниркову функцію, та періодично в подальшому;

-    принаймні 2-4 рази на рік у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю. Якщо рШКФ або CrCl постійно знижується до < 45 мл/хв/1,73 м2 або < 45 мл/хв відповідно, застосування Інвокани слід припинити.

Застосування пацієнтам, що мають ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних зі зниженням внутрішньосудинного об’єму.

Через механізм своєї дії канагліфлозин, підвищуючи екскрецію глюкози (ЕГ) з сечею, посилює осмотичний діурез, що може зменшувати внутрішньосудинний об’єм та знижувати кров’яний тиск (див. розділ «Фармакодинаміка»). У ході контрольованих клінічних досліджень канагліфлозину збільшення частоти розвитку побічних реакцій, пов’язаних зі зниженням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або гіпотензія), частіше спостерігалося при прийомі дози 300 мг і виникало у перші три місяці лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Канагліфлозин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких викликане канагліфлозином зниження кров’яного тиску може бути ризикованим, наприклад пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями, пацієнтам, рШКФ яких < 60 мл/хв/1,73 м2, пацієнтам, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби та мають гіпотензію в анамнезі, пацієнтам, що приймають діуретики, або пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Через знижений внутрішньосудинний об’єм у перші 6 тижнів після початку застосування Інвокани спостерігалось невелике зменшення середнього значення рШКФ. У пацієнтів, схильних до більшого зниження внутрішньосудинного об’єму, як описано вище, іноді спостерігалося більш суттєве зниження рШКФ (> 30 %), що поступово минало і нечасто вимагало припинення лікування Інвоканою (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам рекомендується повідомляти про симптоми зменшення внутрішньосудинного об’єму. Канагліфлозин не рекомендований до застосування пацієнтам, які отримують петльові діуретики (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), або у разі зменшення об’єму міжклітинної рідини внаслідок гострих станів (таких як шлунково-кишкове захворювання).  

Пацієнтам, які отримують Інвокану та у яких наявні супутні стани, що можуть призвести до зменшення об’єму міжклітинної рідини (такі як шлунково-кишкове захворювання), рекомендується уважне спостереження за об’ємом міжклітинної рідини (наприклад медичні огляди, вимірювання кров’яного тиску, лабораторні аналізи, зокрема перевірка ниркової функції) та за рівнем електролітів у сироватці. Слід тимчасово припинити застосування Інвокани, якщо у пацієнта під час терапії із застосуванням канагліфлозину спостерігається зменшення об’єму міжклітинної рідини, поки цей стан не буде відкоригований. При припиненні терапії Інвоканаю необхідний більш частий контроль рівня глюкози.

Діабетичний кетоацидоз

У клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період під час лікування НЗТГ2, зокрема канагліфлозином, повідомлялось про рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), серед яких були випадки, що загрожували життю. У ряді випадків прояви ДКА були атиповими, з лише помірно підвищеними показниками глюкози в крові нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи впливає більш висока доза канагліфлозину на частоту виникнення ДКА.

Ризик розвитку діабетичного кетоацидозу слід враховувати при появі неспецифічних симптомів, таких як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвична втома або сонливість. При появі цих симптомів пацієнта слід негайно обстежити щодо кетоацидозу, незалежно від рівня глюкози в крові.

Пацієнтам з підозрою на ДКА або підтвердженим ДКА слід негайно припинити лікування канагліфлозином.

Лікування потрібно перервати у випадку госпіталізації пацієнта з приводу серйозного хірургічного втручання або серйозного гострого захворювання. В обох випадках лікування канагліфлозином можна відновити одразу після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування слід оцінити фактори ризику наявності підвищеної схильності до ДКА в анамнезі пацієнта.

Підвищену схильність до ДКА мають пацієнти з низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад, пацієнти з діабетом ІІ типу із низьким рівнем С-пептиду або латентним аутоімунним діабетом дорослих (ЛАДД), пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти у станах, що обмежують прийом їжі або спричиняють серйозну дегідратацію, пацієнти, яким знижують дозу інсуліну, і пацієнти з підвищеною потребою в інсуліні через гостре захворювання, хірургічне втручання або зловживання алкоголем. Інгібітори НЗПГ2 таким пацієнтам слід призначати з обережністю. 

Не рекомендується відновлювати лікування інгібіторами НЗПГ2 пацієнтам з ДКА в анамнезі на фоні лікування  інгібіторами НЗПГ2, за винятком випадків ідентифікованого та скоригованого іншого ДКА-провокуючого фактора. 

Безпека та ефективність канагліфлозину у пацієнтів із діабетом І типу не встановлена. Канагліфлозин не слід використовувати для лікування пацієнтів із діабетом І типу. Деякі дані клінічних досліджень дозволяють припустити, що ДКА виникає часто при лікуванні пацієнтів із діабетом І типу інгібіторами НЗПГ2.

Підвищений гематокрит.

Під час лікування канагліфлозином спостерігалося підвищення гематокриту (див. розділ «Побічні реакції»), тому слід з обережністю призначати Інвокану пацієнтам із підвищеним рівнем гематокриту.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку можливий більший ризик зменшення об’єму рідини, оскільки у них більш імовірним є застосування діуретиків та порушення функції нирок. У пацієнтів ≥ 75 років спостерігалася вища частота виникнення небажаних реакцій (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або гіпотензія), пов’язаних зі зменшеним об’ємом рідини. Окрім цього, повідомлялось про більш суттєве зниження рШКФ у таких пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Грибкові інфекції геніталій.

Під час клінічних випробувань повідомлялося про випадки вульвовагінального кандидозу у жінок та баланіту або баланопоститу у чоловіків, що пов’язано з механізмом пригнічення НЗТГ2 (див. розділ «Побічні реакції»). У чоловіків і жінок із грибковими інфекціями геніталій в анамнезі розвиток інфекцій був більш імовірним. Баланіт або баланопостит виникали переважно у чоловіків, яким не робили обрізання. Рідко повідомлялося про фімоз, іноді проводилось обрізання крайньої плоті. Більшість грибкових інфекцій геніталій піддавались лікуванню місцевими протигрибковими препаратами, які призначав лікар, тоді як пацієнт продовжував застосування Інвокани.

Серцева недостатність.

Досвід застосування канагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю класу ІІІ за класифікацією НYHА (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) обмежений, клінічні дослідження застосування Інвокани пацієнтам із серцевою недостатністю  класу IV за НYHА не проводилися.

Лабораторні аналізи сечі.

У пацієнтів, що приймають Інвокану, внаслідок механізму дії препарату тест на глюкозу в сечі буде позитивним.

Непереносимість лактози.

Таблетки містять лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю лактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає даних щодо застосування канагліфлозину  вагітним жінкам. Дослідження у тварин продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Не слід застосовувати Інвокану під час вагітності. Слід припинити лікування Інвоканою при настанні вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає канагліфлозин та/або його метаболіти у грудне молоко людини. Наявні дані фармакодинамічних/токсикологічних досліджень у тварин показали виділення канагліфлозину та його метаболітів у молоко, а також підтвердили існування фармакологічно опосередкованих ефектів у новонароджених і молодих тварин, що зазнали впливу канагліфлозину. Ризик для дітей не може бути виключений. Не слід застосовувати Інвокану в період годування груддю.

Вплив на фертильність.Дослідження впливу препарату Інвокана на фертильність людини не проводилися. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу канагліфлозину на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Інвокана не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Проте пацієнтів слід інформувати про ризик гіпоглікемії при застосуванні канагліфлозину як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами його секреції та про підвищений ризик розвитку небажаних реакцій, пов’язаних зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом, таких як постуральне запаморочення (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована початкова доза Інвокани – 100 мг один раз на день. Для пацієнтів, які добре переносять лікування у дозі 100 мг, проте потребують додаткового контролю глікемії, дозу можна підвищити до 300 мг один раз на день за умови, що розрахункова швидкість клубочкової фільтрації пацієнта (рШКФ) ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl ≥ 60 мл/хв.

Слід проявляти обережність при збільшенні дози пацієнтам віком понад 75 років, пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями та іншим пацієнтам, для яких спричинений канагліфлозином діурез на початку лікування становить небезпеку (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів із ознаками зменшення об’єму міжклітинної рідини рекомендується коригувати цей стан перед початком прийому Інвокани (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні Інвокани як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимулятором секреції інсуліну (наприклад сульфонілсечовиною) слід застосовувати нижчу дозу інсуліну або стимулятора секреції інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком понад 65 років слід брати до уваги ниркову функцію та ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Для пацієнтів із рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м2 або CrCl від 60 до < 90 мл/хв корекція дози не потрібна.

Не слід призначати Інвокану пацієнтам із рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 60 мл/хв. Якщо під час прийому Інвокани рШКФ або CrCl постійно знижуються до < 60 мл/хв/1,73 м2 або

< 60 мл/хв відповідно, доза Інвокани не має перевищувати 100 мг один раз на день. Слід припинити застосування препарату при зниженні рШКФ або CrCl до < 45 мл/хв/1,73 м2 або < 45 мл/хв відповідно.

Не рекомендується застосування Інвокани пацієнтам із захворюванням нирок у кінцевій стадії (ESRD) або пацієнтам на діалізі, оскільки ефективності препарату для цих пацієнтів не очікується (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Для пацієнтів із слабкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Застосування Інвокани пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось, тому не рекомендується застосовувати Інвокану таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Препарат Інвокана слід приймати перорально один раз на день, найкраще перед першим прийомом їжі. Таблетки ковтають цілими.

У разі пропуску прийому препарату пропущену таблетку слід прийняти відразу, однак не слід приймати подвійну дозу протягом дня.

Діти. Безпека та ефективність застосування Інвокани дітям не встановлені. Доступних даних немає.

Передозування.

Одноразовий прийом Інвокани у дозах до 1600 мг здоровими добровольцями та 300 мг двічі на день упродовж 12 тижнів пацієнтами з діабетом 2 типу загалом добре переносився.

У разі передозування слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію, у тому числі видалення неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, клінічне спостереження та симптоматичну терапію. Упродовж 4-годинного гемодіалізу канагліфлозин видалявся у невеликій кількості. Не очікується, що канагліфлозин піддається перитонеальному діалізу.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями, про які повідомлялося за результатами зведеного аналізу клінічних досліджень, були гіпоглікемія при одночасному застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовиною, вульвовагінальний кандидоз, інфекція сечовидільного тракту та поліурія або полакіурія (часте сечовипускання). Небажаними реакціями, що призводили до припинення прийому Інвокани у ≥ 0,5 % пацієнтів у цих дослідженнях, були вульвовагінальний кандидоз (0,7% усіх пацієнток) та баланіт або баланопостит (0,5 % пацієнтів-чоловіків).

Небажані реакції, наведені в таблиці 1, спостерігалися у чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях (n = 2313), описаних вище, та у постмаркетинговий період. Небажані реакції розподілені за частотою виникнення та системами органів.

Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,  < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 1.

 Зведений перелік побічних реакцій (за даними плацебо-контрольованих клінічних дослідженьа та постмаркетингових повідомлень).

Частота

Побічна реакція

Порушення харчування та обміну речовин

Дуже часто

Гіпоглікемія при застосуванні у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною

Нечасто

Зневоднення*

Рідко

Діабетичний кетоацидоз**

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Постуральне запаморочення*, непритомність*

Розлади з боку судин

Нечасто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія*

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Запор, відчуття спрагиb, нудота

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто

Висипанняс, кропив’янка

Невідомо

Ангіоневротичний набрякd

Зміни с боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Нечасто

Перелом кістокe

Порушення з боку сечовидільної системи

Часто

Поліурія або полакіуріяf, інфекції сечовидільного тракту (про випадки пієлонефриту та уросепсису повідомлялося у постмаркетинговий період)

Нечасто

Ниркова недостатність (головним чином викликана гіповолемією)

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто

Вульвовагінальний кандидоз **,g

Часто

Баланіт або баланопостит**,h

Зміни лабораторних показників

Часто

Дисліпідеміяi, підвищення гематокриту**,j

Нечасто

Підвищення рівня креатиніну сироватки крові**,k, підвищення рівня сечовини в крові**,l, підвищення рівня калію в крові**,m, підвищення рівня фосфатів у кровіn

* Пов’язано зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом; див. розділ «Особливості застосування».

**Див. розділ «Особливості застосування».

а Дані профілю безпеки з індивідуальних базових досліджень (включаючи дослідження у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, пацієнтів літнього віку (від 55 до ≤ 80 років), пацієнтів із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань) загалом підтверджували небажані реакції, ідентифіковані в цій таблиці.

b Відчуття спраги включає спрагу, сухість у роті, полідипсію.

c Висипання включає еритематозне, генералізоване, макулярне, макулопапулярне, папулярне висипання, висипання зі свербежем, пустульозне та везикульозне висипання.

d  За даними постмаркетингового досвіду застосування канагліфлозину.

e Про перелом кісток повідомлялося з частотою 0,7 % та 0,6 % при прийомі 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно  порівняно з 0,3 % випадків при прийомі плацебо.

f Поліурія або полакіурія включає поліурію, полакіурію, імперативні позиви до сечовипускання, ніктурію та підвищений об’єм сечовипускання.

g Вульвовагінальний кандидоз включає вульвовагінальний кандидоз, вульвовагінальну грибкову інфекцію, вульвовагініт, вагінальну інфекцію, вульвіт та грибкову інфекцію геніталій.

h Баланіт або баланопостит включає баланіт, баланопостит, кандидозний баланіт та грибкову інфекцію геніталій.

i Середні (відсоткові) зміни від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг відносно плацебо для загального холестерину складали 3,4 % та 5,2 % відносно 0,9 %; холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) 9,4 % та 10,3 % відносно 4,0 %; холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) 5,7 % та 9,3 % відносно 1,3 %; не-ЛВЩ холестерину 2,2 % та 4,4 % проти 0,7 %; тригліцеридів 2,4 % та 0,0 % відносно 7,6 %.

j Середні (відсоткові) зміни гематокриту від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,4 % та 2,5 % відповідно порівняно з 0 % при застосуванні плацебо.

k Середні (відсоткові) зміни креатиніну від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,8 % та 4,0 % відповідно порівняно з 1,5 % при застосуванні плацебо.

l Середні (відсоткові) зміни азоту сечовини крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 17,1 % та 18,0 % відповідно порівняно з 0 % при застосуванні плацебо.

m Середні (відсоткові) зміни рівня калію в крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 0,5 % та 1,0 % відповідно порівняно з 0,06 % при застосуванні плацебо.

n Середні (відсоткові) зміни рівня фосфатів у крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 3,6 % та 5,1 % відповідно порівняно з 1,5 % при застосуванні плацебо.

Опис деяких побічних реакцій

Небажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму.

У зведеному аналізі чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих досліджень частота розвитку всіх небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія, зневоднення та непритомність), становила 1,2 % та 1,3 % для 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно проти  1,1 % для плацебо. Частота розвитку таких реакцій при лікуванні Інвоканою у двох активно контрольованих дослідженнях була такою самою, як і в групі препарату порівняння.

В ході дослідження у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, які переважно були старшого віку з більш високим показником діабетичних ускладнень, частота розвитку небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, становила 2,8 % при застосуванні 100 мг канагліфлозину, 4,6 % – 300 мг та 1,9 % при застосуванні плацебо.

З метою оцінки факторів ризику розвитку цих небажаних реакцій було проведено більший зведений аналіз пацієнтів із 8 контрольованих досліджень 3 фази, що включав обидві дози Інвокани. За результатами аналізу, вища частота небажаних реакцій спостерігалась у пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, пацієнтів із базальною рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2 та пацієнтів віком ≥ 75 років. У пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, частота становила 3,2 % для 100 мг канагліфлозину та 8,8 % для 300 мг порівняно з 4,7 % у контрольній групі. У пацієнтів із вихідною рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м2 частота складала 4,8 % для 100 мг канагліфлозину та 8,1 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі. У пацієнтів віком  ≥ 75 років частота становила 4,9 % для 100 мг канагліфлозину та 8,7 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

В ході дослідження у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями та на основі більшого зведеного аналізу, частота випадків припинення прийому препарату через небажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, та серйозні небажані реакції не збільшувалась при застосуванні Інвокани.

Гіпоглікемія при застосуванні препарату як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами секреції інсуліну.

Частота виникнення гіпоглікемії була низькою (приблизно 4 %) у всіх групах лікування, включаючи плацебо, при застосуванні канагліфлозину як монотерапії або додаткової терапії з метформіном. При застосуванні Інвокани як додаткової терапії при лікуванні інсуліном гіпоглікемія спостерігалась у 49,3 %, 48,2 % та 36,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг канагліфлозину, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно, а тяжка гіпоглікемія спостерігалася у 1,8 %, 2,7 % та 2,5 % пацієнтів, які отримували 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. При застосуванні Інвокани з сульфонілсечовиною гіпоглікемія спостерігалась у 4,1 %, 12,5 % та 5,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Грибкові інфекції геніталій.

Про вульвовагінальний кандидоз (зокрема вульвовагініт та вульвовагінальні грибкові інфекції) повідомлялося у 10,4 % та 11,4 % пацієнток, яких отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно, порівняно з 3,2 % пацієнток, що отримували плацебо. Більшість повідомлень про вульвовагінальний кандидоз була в перші чотири місяці лікування канагліфлозином. Серед пацієнток, що отримували канагліфлозин, у 2,3 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. Загалом 0,7 % всіх пацієнток припинили прийом канагліфлозину через вульвовагінальний кандидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Про кандидозний баланіт або баланопостит повідомлялося у 4,2 % та 3,7 % пацієнтів-чоловіків, які отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно порівняно з 0,6 % чоловіків, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, що отримували канагліфлозин, у 0,9 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. В цілому 0,5 % пацієнтів-чоловіків припинили прийом канагліфлозину через кандидозний баланіт або баланопостит. Рідко повідомлялося про випадки фімозу, іноді проводилося обрізання (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції сечовидільного тракту.

Про інфекції сечовидільного тракту частіше повідомлялось при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину (5,9 % та 4,3 % відповідно, порівняно з 4,0 % плацебо). Більшість інфекцій були легкого або помірного ступеня, частота виникнення серйозних небажаних реакцій не підвищувалась. Пацієнти відповідали на стандартне лікування, продовжуючи застосування канагліфлозину.

Переломи кісток.

Під час дослідження у 4327 пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або наявністю факторів ризику серцево-судинних захворювань показники частоти переломів кісток становили 1,6 , 1,6 та 1,1 на 100 пацієнто-років при застосуванні 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно; при цьому випадки переломів спостерігалися протягом перших 26 тижнів терапії. У ході досліджень застосування канагліфлозину пацієнтам з діабетом 2 типу (близько 5800 осіб) не спостерігалося різниці щодо ризику перелому порівняно з контрольною групою. Через 104 тижні лікування канагліфлозин не мав небажаного впливу на мінеральну щільність кісток.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років).

За даними клінічних досліджень, профіль безпеки застосування канагліфлозину пацієнтам літнього віку загалом відповідає такому у більш молодих пацієнтів. У пацієнтів ≥ 75 років частота розвитку небажаних реакцій у зв’язку зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія) була вищою та становила   4,9 %, 8,7 % та 2,6 % для 100 мг, 300 мг канагліфлозину та контрольної групи відповідно. Повідомлялося про зниження рШКФ (-3,6 % та -5,2 %) при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно, порівняно з контрольною групою (-3,0 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl < 60 мл/хв).

Пацієнти з вихідним рівнем рШКФ < 60 мл/хв/1,73м2 або CrCl < 60 мл/хв мали вищу частоту небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія): з частотою 4,7 %, 8,1 % та

1,5 % при прийомі 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Загальна частота підвищення рівня сироваткового калію була вищою у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, з показниками 7,5 %, 12,3 % та 8,1 % при прийомі 100 мг,  300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. Загалом підвищення було тимчасовим і не вимагало специфічного лікування.

При застосуванні обох дозувань Інвокани спостерігались підвищення сироваткового креатиніну на 10-11 % та азоту сечовини крові (АСК) на 12 %. Пропорція пацієнтів із більшим зниженням рШКФ (> 30 %) в будь-який час упродовж лікування була 9,3 %, 12,2 % та 4,9 % при прийомі 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. У кінцевій точці дослідження у 3,0 % пацієнтів, які приймали 100 мг канагліфлозину, 4,0 % тих, що приймали 300 мг, та 3,3 % пацієнтів у групі плацебо, спостерігалося таке зниження (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1, 3, 9 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy. 

 

На сайті наведено виключно офіційні оновлені інструкції без перекладів та скорочень.

Інформація про лікарські засоби представлена на сайті для ознайомлення, не є приводом для самолікування та не є рекламою лікарських засобів.

Важливо! До кожного лікарського засобу, який ви купуєте, обов’язково має додаватися інструкція про застосування лікарського засобу.

Тримайте всі інструкції до препаратів Домашньої аптечки під рукою – завантажуйте мобільний додаток Ліки Контроль БЕЗКОШТОВНО

 appStore2 images