МЕРИСТАТ-САНОВЕЛЬ ЛОНГ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Меристат-сановель лонг

(Meristat-sanovel long)

Склад:

діюча речовина:кларитроміцин;

1 таблетка містить 500 мг кларитроміцину;

допоміжні речовини: ванілін; гідроксипропілметилцелюлоза; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; сахарин натрію; тальк;

оболонка: Опадри жовтийOY-S-32917 (гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е171), пропіленгліколь, гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, ванілін, барвник FD&C жовтий №2 (тартразин) (Е 102), заліза оксид жовтий (Е 172), FD&C голубий №2 (індигокармін) (Е 132)).

Лікарська форма Таблетки з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:овальні таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору, з відтиском «S» на одній стороні.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди.

Код АТС  J01F A09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кларитроміцин - напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 50S-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Лікарська форма у вигляді таблеток з модифікованим вивільненням забезпечує тривале вивільнення діючої речовини.

Препарат виявляє високу ефективністьin vitro відносно широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. В основному діє бактеріостатично, але щодо окремих мікроорганізмів виявляє бактерицидний ефект. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай вдвічі нижчі за МПК еритроміцину.

До кларитроміцину чутливі грампозитивні бактерії (стрептококи та стафілококи,Listeria monocytogenes,Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes), грамнегативні бактерії (Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Morаxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Helicobacter pylori), деякі анаеробні мікроорганізми (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), внутрішньоклітинні мікроорганізми (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum), Toxoplasma gondii, та всі мікобактерії за виняткомM. tuberculosis

У печінці кларитроміцин метаболізується до 14-ОН-кларитроміцину, активного метаболіту з протимікробною активністю. Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабкіша за материнську субстанцію, за виняткомH.influenzae, проти якого ефективність метаболіту вдвічі вища. В умовахin vitroтаin vivoматеринська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект протиH. іnfluenzae,залежно від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика

Всмоктування кларитроміцину після прийому таблеток з модифікованим вивільненням відповідає всмоктуванню після прийому звичайних таблеток. Біодоступність становить приблизно 50 %. Шлунковий сік не впливає на стабільність та всмоктування кларитроміцину. Їжа сприяє збільшенню всмоктування, тому таблетки з модифікованим вивільненням речовини потрібно застосовувати під час їди.

Приблизно 20 % препарату після абсорбції метаболізується з утворенням 14-ОН-кларитроміцину. Кларитроміцин добре проникає у тканини та рідини організму. У середньому концентрація препарату у тканинах у 10 разів перевищує його плазмову концентрацію. Найбільші концентрації кларитроміцину виявляють у печінці та легеневій тканині.

Кларитроміцин метаболізується у печінці за участю цитохрому Р450 та виводиться з сечею (близько 40 %) і фекаліями (близько 30 %). Періоди напіввиведення кларитроміцину і його основного метаболіту становлять приблизно 5,8 і 8,9 годин відповідно.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами у дорослих та дітей віком від 12 років:

- інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія тощо);

- інфекції верхніх дихальних шляхів (синусит, фарингіт, тощо);

- інфекційні захворювання шкіри і м’яких тканин (фолікуліт, бешиха тощо).

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до кларитроміцину або до інших макролідних антибіотиків, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

- Одночасне застосування з будь-яким з нижчезазначених препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)), алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може призвести до ерготоксичності), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз.

- Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Наявність в анамнезі пацієнта подовження інтервалу QT або шлуночкових серцевих аритмій, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes).

- Гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу QT).

- Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність.

- Одночасне застосування кларитроміцину (та інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю (див. «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв (оскільки ця форма препарату не дає змоги зменшити дозу нижче 500 мг в день).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Підвищення рівнівцизаприду, пімозиду і терфенадину у сироватці крові спостерігалося при їх супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків іtorsades de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванніастемізолу та інших макролідів.

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsades de pointes(див. «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і терфенадину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2-3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відмічалися і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін.Одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою) можуть активувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів концентрації кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, необхідно моніторувати плазмовий рівень концентрації індуктора CYP3A4, яка може підвищитися внаслідок інгібування CYP3A4 кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення концентрації рифабутину та зниження концентрації кларитроміцину у сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину у плазмі крові відомий або припускається, тому може бути потрібна зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. В ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

Нижче зазначено лікарські засоби, вплив яких на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози кларитроміцину або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин -потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, які можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але одночасно збільшуючи концентрацію активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто через сумісне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин.Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалась. Оскільки останній має понижену активність протиMycobacterium avium complex (MAC), загальна активність проти цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол.Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призводило до підвищення рівноважної Cmin кларитроміцину на 33 % та AUC - на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні з флуконазолом. Коригування дози кларитроміцину при одночасному застосуванні з флуконазолом не потрібне.

Ритонавір.Застосування ритонавіру і кларитроміцину призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалася на 31 %, Cmin - на 182 % і AUC - на 77 %. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину пацієнтам з нормальною функцією нирок не потрібне. Для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при кліренсі креатиніну 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % до максимальної дози 500 мг (1 таблетка) на добу; при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв дану форму препарату не слід застосовувати, оскільки вона не дає змоги адекватно знизити дозу. Цій категорії пацієнтів можна застосовувати таблетки кларитроміцину негайного вивільнення. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/добу, не слід застосовувати разом з ритонавіром. Таке ж коригування дози слід проводити для пацієнтів із погіршеною функцією нирок при застосуванні ритонавіру разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби.Є окремі повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід контролювати концентрації цих препаратів у сироватці крові. Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

CYP3A -пов’язані взаємодії .Сумісне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, у свою чергу, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і збільшити ризик виникнення побічних реакцій. Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами - субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може бути потрібна зміна дози і ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що нижчезазначені лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим самим CYP3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, сіролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин.Фенітоїн, вальпроат. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450. Повідомлялося про підвищення концентрації останніх у сироватці крові при одночасному призначенні з кларитроміцином.

Циклоспорин, такролімус та сиролімус.При одночасному застосуванні з кларитроміцином спостерігалося більш ніж двократне зростання Cmin циклоспорину та такролімусу. Подібного впливу слід очікувати і щодо концентрації сиролімусу, внаслідок чого рекомендується постійний моніторинг плазмових концентрацій циклоспорину, такролімусу та сіролімусу для належного коригування дози.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази.Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Як і інші макроліди, кларитроміцин спричиняє підвищення концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні цих лікарських засобів. Потрібне спостереження за пацієнтами щодо симптомів міопатії.

Рідко повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину з аторвастатином або розувастатином. У разі одночасного застосування дозу аторвастатину або розувастатину необхідно максимально зменшити. Слід прийняти відповідне рішення щодо коригування дози статину або застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад флувастатину або правастатину).

Омепразол.Застосування кларитроміцину у комбінації з омепразолом призводило до підвищення рівноважних концентрацій останнього. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином - 5,7.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін.Сумісне застосування кларитроміцину з пероральними гіпоглікемічними засобами (такими як натеглінід, піоглітазон, репаглінід, розиглітазон) та/або інсуліном може спричинити виражену гіпоглікемію внаслідок пригнічення ферменту CYP3A. Рекомендується постійний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти.При комбінованому застосуванні кларитроміцину і пероральних антикоагулянтів (варфарин) існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНС та протромбінового часу, тому необхідний частий моніторинг цих параметрів.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл.Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій зазначених інгібіторів фосфодіестерази при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін.Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин. Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3А. У цій популяції пригнічення CYP3А призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину.Зниження дози толтеродинуу може бути необхідним при його застосуванні з кларитроміцином.

Триазолбензодіазепіни (альпразолам, мідазолам, триазолам).Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є окремі повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу.

Інші види взаємодій.

Аміноглікозиди

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами (див. «Особливості застосування»).

Колхіцин.Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). При одночасному застосуванні кларитроміцину та колхіцину можливе збільшення впливу колхіцину внаслідок інгібування Pgp та/або CYP3А кларитроміцином. Необхідний моніторинг стану пацієнтів для своєчасного виявлення клінічних ознак токсичного впливу колхіцину.

Дигоксин.Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. При постмаркетинговомуу спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин.Одночасне застосування кларитроміцину і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних плазмових концентрацій зидовудину. Цього можна уникнути, забезпечивши інтервал між прийомом кларитроміцину та зидовудину не менше 4 годин. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксіінозину дітям не повідомлялося. Така взаємодія малоймовірна при призначенні кларитроміцину для внутрішньовенного введення.

Верапаміл

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпотензії, брадіаритмії та лактоацидозу при сумісному застосуванні кларитроміцину та верапамілу.

Можлива також двобічно спрямована лікарська взаємодія між кларитроміцином і атазанавіром, ітраконазолом, саквінавіром.

Зростання концентрації кларитроміцину у плазмі крові можливе при одночасному застосуванні зантацидами або ранітидином. Коригування дози не потрібне.

Особлива обережність потрібна при одночасному призначенні кларитроміцину разом з препаратами ототоксичної дії, особливо з аміноглікозидами. Під час та після завершення комбінованої терапії необхідна перевірка функцій вестибулярного та слухового апарату.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії

Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) з атазанавіром (400 мг один раз на день), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності знижувати дозу пацієнтам з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну <30 мл/хв. Дози кларитроміцину, вищі ніж 1000 мг на день, не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, що отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, в зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення проявів чи симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір

Застосування кларитроміцину (500 мг двічі на день) із саквінавіром (м’які желатинові капсули, 1200 мг тричі на день), які є субстратами та інгібіторами CYP3A призводить до збільшення AUC рівноважного стану та Сmax порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувались приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах/ лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м'яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовується разом із ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Особливості застосування.

Призначати кларитроміцин вагітним жінкам, особливо у І триместрі, можливо у випадках, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричинити надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

Препарат виводиться через печінку і нирками. Слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам із недостатностю функції нирок та з недостатністю функції печінки.

При застосуванні кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Ці порушення є зазвичай оборотними, але були окремі повідомлення про печінкову недостатність з летальним наслідком, яка була асоційована з серйозними основними захворюваннями та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування препарату при появі таких симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота. Про розвиток псевдомембранозного коліту від помірного до загрожуючого життю ступеня тяжкості повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі макролідів.

При виникненні тяжкої діареї, характерної для псевдомембранозного коліту (у більшості випадків спричиненогоClostridium difficile(CDAD)), рекомендується припинити застосування препарату і вжити відповідних заходів. Застосування засобів, що пригнічують перистальтику, протипоказано. Терапія антибактеріальними препаратами порушує нормальну мікрофлору кишечнику, що може призвести до надмірного росту C. difficile.Слід завжди пам'ятати про можливість розвитку діареї, спричиненоїClostridium difficile,у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненоїClostridium difficile, повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів міастенії у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Колхіцин

Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності.

Кларитроміцин слід застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому CYP3А4 та триазолбензодіазепінами (триазолам, мідазолам) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцево-судинні ускладнення

Через ризик подовження інтервалу QT кларитроміцин слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюваннями коронарних артерій, тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, брадикардією (частота пульсу менше 50 уд/хв). Застосовувати у комбінованому лікуванні з іншими препаратами, які призводять до збільшення інтервалу QT, протипоказано. З огляду на те, що нижчезазначені ситуації можуть призвести до підвищеного ризику шлуночкових аритмій (включаючи torsades de pointes), кларитроміцин слід з обережністю застосовувати нижчезазначеним групам пацієнтів.

· Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.

· Пацієнти з порушеннями електролітного балансу, такими як гіпомагніємія. Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам з гіпокаліємією (див. «Протипоказання»).

· Пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або встановленим набутим подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі (див. «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження, що вивчають ризик розвитку несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів, показали мінливі результати. В ході деяких спостережних досліджень виявлено рідкий короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та смертності від серцево-судинних захворювань, пов’язаний із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Врахування цих результатів слід співставляти з перевагами лікування при призначенні кларитроміцину.

Пневмонія

Оскільки можлива резистентністьStreptococcus pneumoniaeдо макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії препарат застосовують у комбінації з іншими антибіотиками.

Інфекції шкіри та м ’ яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Дані інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмамиStaphylococcus aureusтаStreptococcus pyogenes ,кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У разі коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад при алергії), як препарати першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, такі як кліндаміцин. У даний час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, зокрема інфекцій, спричиненихCorynebacterium minutissimum,acne vulgaris, бешихового запалення, та у ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніциліни.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS, хвороба Шенлейна-Геноха, терапію препаратом слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування. Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

Одночасне застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (таких як похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) та протромбінового часу. Доки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно часто контролювати показник МНВ та протромбіновий час.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Препарат містить натрій менше 1 ммоль (23 мг)/дозу. Слід враховувати пацієнтам, які застосовують натрій контрольовану дієту.

Барвник FD&C жовтий №2 (тартразин) (Е 102), що входить до складу лікарського засобу, може викликати алергічні реакції.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у т.ч. кларитроміцину, для лікування інфекціїH. pyloriможе призвести до виникнення резистентності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування кларитроміцину у період вагітності не встановлена, тому не слід застосовувати препарат у цей період без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Кларитроміцин проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Кларитроміцин протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Фертильність. У дослідженнях в період фертильності не спостерігалося значущих відхилень при застосуванні добової дози препарату.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані про вплив відсутні. Однак при керуванні автомобілем або іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація тощо.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих і дітей віком від 12 років становить 500 мг 1 раз на добу під час їди. При більш тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 1000 мг (2 таблетки) 1 раз на добу. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи та запиваючи склянкою води.

Звичайна тривалість лікування становить 5-14 днів, за винятком лікування негоспітальної пневмонії і синуситів, які вимагають 6-14 днів терапії.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю:цю форму препарату не застосовують пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), оскільки вона не дає змоги адекватно зменшити дозу. Таким пацієнтам застосовують кларитроміцин в іншій лікарській формі

Пацієнтам із нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) дозу знижують на 50 % до максимальної - 1 таблетка з модифікованим вивільненням в день.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне (за винятком випадків порушення функцій нирок).

Діти.

Застосування таблеток кларитроміцину дітям віком до 12 років не вивчалося. Дітям цього віку можна застосовувати препарат у формі суспензії.

Передозування.

Симптоми:порушення з боку травного тракту (нудота, блювання, діарея, порушення водно-електролітного балансу), головний біль, порушення свідомості, порушення ментального статусу, параноїдна поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія. Повідомлялося про випадки кристалурії, що іноді призводили до ниркової недостатності.

Лікування:у перші 2 години після передозування рекомендується промивання шлунка. Терапія симптоматична. Гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно не змінювали рівень кларитроміцину у сироватці крові.

Побічні реакції.

Найчастішими та найпоширенішими побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються із відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Під час клінічних досліджень не було виявлено суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій з боку травної системи між групами пацієнтів, у яких були наявні або відсутні мікобактеріальні інфекції.

Нижче представлені побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень та при постмаркетинговому застосуванні різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, у тому числі таблеток пролонгованої дії. Побічні реакції, що принаймні можливо пов’язані з кларитроміцином, розподілені за системами органів і за частотою виникнення: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до ˂1/10), нечасті (≥1/1000 до ˂1/100), з невідомою частотою* (побічні реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з наявних даних). В межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

Порушення з боку травного тракту: часті - діарея, нудота, блювання, диспепсія, абдомінальний біль; нечасті - езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, шлунково-стравохідний рефлюкс, гастрит, прокталгія2, стоматит, глосит, здуття живота4, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм; з невідомою частотою - гострий панкреатит, зміна кольору язика, зубів.

Порушення з боку серцево-судинної системи: нечасті - зупинка серця1, фібриляція передсердь1, подовження інтервалу QT, екстрасистоли1, відчуття серцебиття; з невідомою частотою - піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), вентрикулярна тахікардія, крововилив, фібриляція шлуночків.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нечасті - лейкопенія, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4, з невідомою частотою - агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи: нечасті - анафілактоїдні реакції1, гіперчутливість; з невідомою частотою - анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку нервової системи: часті -дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль; нечасті - втрата свідомості1, дискінезія1, запаморочення, сонливість, тремор; з невідомою частотою - судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія.

Психічні розлади: часті - безсоння; нечасті - тривожність, нервозність3; з невідомою частотою - психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

Інфекції та інвазії:нечасті - целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3, вагінальна інфекція; з невідомою частотою - псевдомембранозний коліт, бешихове запалення.

Порушення метаболізму та розлади харчування: нечасті - анорексія, зниження апетиту; з невідомою частотою - гіпоглікемія.

Порушення з боку органів слуху і лабіринту: нечасті - вертиго, зниження гостроти слуху, дзвін у вухах; з невідомою частотою - втрата слуху.

Порушення з боку респіраторної системи: нечасті - астма1, носова кровотеча2, емболія судин легенів1.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: часті - відхилення від норми функціональних печінкових тестів; нечасті - холестаз4, гепатит4, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ4; з невідомою частотою - печінкова недостатність, гепатоцелюлярна жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часті - висипи, нечасті - бульозний дерматит1, надмірне потовиділення, свербіж, кропив’янка, макуло-папульозний висип3; з невідомою частотою - тяжкі шкірні побічні реакції синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція з явищами еозинофілії та системними проявами (DRESS), акне, хвороба Шенлейна-Геноха.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: нечасті - м’язові спазми3, скелетно-м’язова ригідність1, міалгія2; з невідомою частотою - рабдоміоліз2**, міопатія.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: нечасті - підвищення креатиніну крові1, підвищення сечовини крові1; з невідомою частотою - ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Інші: астенія, були окремі повідомлення про парестезію, ангіоневротичний набряк, увеїт (переважним чином у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин). Повідомлялося про розвиток колхіцинової токсичності при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину.

Лабораторні дослідження:зміна співвідношення альбумін-глобулін1, підвищення рівня лужної фосфатази в крові4, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові4; з невідомою частотою - підвищення міжнародного нормалізованого відношення, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

* Частота невідома, оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно з популяції пацієнтів невстановленої кількості. Не завжди можна точно встановити їх частоту або причинний зв ’ язок з прийомом препарату. Загальний досвід застосування кларитроміцину становить більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.

** У деяких повідомленнях про рабдоміоліз кларитроміцин був призначений одночасно з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдоміолізом (такі як статини, фібрати, колхіцин або алопуринол).

1,2,3,4 Про ці побічні реакції повідомлялося тільки при застосуванні препарату у формі: 1 - порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 - таблеток пролонгованої дії, 3 - суспензії, 4 - таблеток негайного вивільнення.

Очікується, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Пацієнти з порушенням імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину протягом тривалого часу для лікування мікобактеріальних інфекцій, часто було важко відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих пацієнтів, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ в сироватці крові. Нечасто виникали диспное, безсоння та сухість у роті.

У цих пацієнтів з порушенням імунної системи проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи ті показники, що виходять за межі значного аномального рівня (тобто крайньої верхньої або нижньої межі) для визначеного тесту. За цим критерієм, у 2-3 % цих пацієнтів, які приймали 1000 мг кларитроміцину на добу, спостерігалося значне аномальне підвищення рівнів АЛТ та АСТ та аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів азоту сечовини в крові.

Термін придатності4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері. Блістери вкладаються у коробки з картону № 7 (7×1), №14 (7×2).

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сановель Іляч Санаі ве Тиджарет А.Ш., Туреччина.

Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S., Turkey.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

квартал Балабан, Циханер Сокагі, № 10, м. Стамбул, 34580, район Сіліврі, Туреччина

Balaban Mahallesi, Cihaner Sokagi, No 10, Istanbul, 34580 Silivri, Turkey