ТРУВАДА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРУВАДА

(TRUVADA®)

Склад :

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, Opadry II Light Blue Y-30-10671-A; (індигокармін (Е 132) алюмінієвого лака; гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТС  J05A R03.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-І-інфікованих дорослих з 18 років.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано дітям - (до 18 років).

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі. Рекомендована доза Трувади становить одну таблетку, що приймається перорально один раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом Трувади з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки (див. розділ«Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для пацієнтів віком понад 65років. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція до емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок. Існують обмежені дані стосовно безпеки та ефективності Трувади для пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <50мл/хв), а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50‑80мл/хв) ще не оцінено. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю можна застосовувати Труваду, тільки якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризики. Для пацієнтів з нирковою недостатністю може бути необхідним ретельне спостереження за функцією нирок (див. розділ«Особливості застосування»). Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 та 49мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами препарату. Такі коригування дозування не були підтверджені в клінічних дослідженнях, тому слід ретельно спостерігати за клінічною реакцією цих пацієнтів (див. розділи«Особливості застосування» та«Фармакокінетика»).

Незначні ниркові порушення (кліренс креатиніну 50-80мл/хв). Приймати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ«Особливості застосування»).

Помірні ниркові порушення (кліренс креатиніну 30-49мл/хв). Рекомендується прийом Трувади кожні 48годин (див. розділ«Особливості застосування»).

Пацієнти з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну <30мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Трувада не рекомендується для пацієнтів з тяжкими нирковими порушеннями (кліренс креатиніну <30мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози.

Печінкові порушення.Коригування дози не потрібне. Якщо пацієнти із супутнім інфікуванням ВІЛ та вірусним гепатитом типу B (HBV) припиняють застосування Трувади, слід проводити ретельний моніторинг стосовно ознак загострення гепатиту (див. розділ«Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, Труваду можна подрібнити приблизно в 100мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Трувада, і з моменту належного прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат із їжею та продовжити дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Трувада, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а треба продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Трувада у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, в прийомі ще однієї таблетки препарату немає потреби.

Побічні реакції.

Профіль безпеки

У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934, див. розділ «Фармакодинаміка») найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилу фумаратом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату в цьому дослідженні відповідав попередньому досвіду з цими речовинами, коли кожна застосована окремо з іншими антиретровірусними препаратами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності, ниркової неефективності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдром Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (нечасто сприяє переломам). Пацієнтам, які отримують Труваду, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактат-ацидоз, тяжка гепатомегалія з жировою дистрофією печінки та ліподистрофія пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це може призвести до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення терапії Трувадою у пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів Трувади і спостерігалися в клінічних дослідженнях та після виходу препарату на ринок, перелічені в Таблиці 1 нижче за системами органів організму та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) або рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000).

Таблиця 1.

Побічні реакції, пов’язані з окремими компонентами Трувади на основі клінічного дослідження та постмаркетингового досвіду

1 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

2 Див. також «Опис вибраних побічних реакцій».

3 Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався у педіатричних пацієнтів.

4 Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих або клінічних дослідженнях лікування ВІЛ емтрицитабіном дітей, або в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n=1563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n=7319).

Опис вибраних побічних реакцій

Ниркова недостатність.Оскільки препарат Трувада може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином.Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40-60 % впливу дії диданозину, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактат-ацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні порушення. Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ«Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість внутрішньочеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці (бичачий горб) (див. розділ«Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy - CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактат-ацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією.Про лактат-ацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Лікування аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактемії та метаболічного або молочного ацидозу, поступово зростаючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Застосування Трувади пацієнтам віком понад 65років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування Трувадою пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають Труваду (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу B або типу C. У дослідженні GS-01-934 тільки обмежена кількість пацієнтів була водночас інфікована вірусом гепатиту типу B (n=13) або вірусом гепатиту типу С (n = 26). Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С, був аналогічним тому, що спостерігався у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) спостерігалися більш часто, ніж в загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Якщо сталося передозування, за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ«Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

До 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Невелика кількість даних щодо вагітних (300-1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не показують репродуктивної токсичності. Тому застосування Трувади можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Труваду не слід застосовувати в період грудного вигодовування.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Діти.

Протипоказано застосовувати Труваду пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату не встановлені для цієї вікової групи.

Особливості застосування.

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами.Труваду не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).Труваду не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60% підвищення системної експозиції до диданозину, що може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактат-ацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування - 250 мг диданозину, що вводиться разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з високою частотою вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях.

Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох речовин. Тому такі ж самі проблеми можуть спостерігатися, якщо Трувада застосовується з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекці ї. У пацієнтів, які отримують Труваду або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ . Пацієнти мають бути інформовані стосовно того, що не доведено, що антиретровірусне лікування, включаючи Труваду, запобігає ризику передачі ВІЛ іншим пацієнтам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Ниркові порушення. Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ«Побічні реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх пацієнтів до початку лікування Трувадою та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні чотири тижні протягом першого року, а потім кожні три місяці. Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок, включаючи пацієнтів, які раніше мали ниркові явища під час отримання адефовіру дипівоксилу, можливо буде необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <80 мл/хв), включаючи пацієнтів на гемодіалізі. Безпечність тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну <80мл/хв). Коригування інтервалу між прийомами рекомендуються для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30‑49мл/хв (див. розділ«Спосіб застосування та дози»). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні підгрупа пацієнтів з кліренсом креатиніну між 50 та 60мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат в комбінації з емтрицитабіном кожні 24години, мали в 2-4 рази вищу експозицію до тенофовіру та погіршення функції нирок (див. розділ«Фармакокінетика»). Тому потрібна ретельна оцінка користі-ризику, якщо Трувада застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну <60мл/хв, і ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід уважно спостерігати за клінічною реакцією на лікування у пацієнтів, які отримують Труваду з подовженими інтервалами між прийомами. Застосування Трувади не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти необхідного зменшення дози (див. розділи«Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові <1,5мг/дл (0,48ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до <50мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує Труваду, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ«Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування Трувадою для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до <50мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до <1,0мг/дл (0,32ммоль/л).

Слід уникати застосування Трувади з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного застосування Трувади та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-І . Слід уникати застосування Трувади пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, із штамами ВІЛ-І, що мають мутацію K65R (див. розділ«Фармакодинаміка»).

Вплив на кістки. Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96тижнів. Проте після 144тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ«Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатитутипів B або C. Пацієнти з хронічним гепатитом типів B абоC, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку із гепатитом B абоC, слід також звертатися до відповідних інструкцій для застосування цих лікарських препаратів.

Безпека та ефективність застосування Трувади не були встановлені стосовно лікування хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ«Фармакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення лікування Трувадою пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом Трувади, має бути встановлено пильне спостереження шляхом як клінічного, так і наступного лабораторного дослідження принаймні, протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатитуB. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність застосування Трувади не були встановлені у пацієнтів із значними порушеннями функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика Трувади та емтрицитабіну у пацієнтів з печінковими порушеннями не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у пацієнтів з печінковими порушеннями, і у цих пацієнтів немає потреби у коригуванні дози. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковим порушенням будуть потребувати коригування дози Трувади (див. розділ«Фамакокінетика»).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Ліподистрофія. У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Подальші наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази та ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими як літній вік, та з пов’язаними з препаратом факторами, такими як більша тривалість антиретровірусного лікування, і пов’язаними з цим порушеннями метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натщесерце та на рівень глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів (див. розділ«Побічні реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144‑тижневі клінічні дослідження за участю ВІЛ інфікованих пацієнтів, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, свідчать про те, що ризик ліподистрофії у разі тенофовіру дизопроксилу фумарату був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо він вводився разом з ламівудином та ефавіренцом.

Порушення мітохондріальної функції. Іnvitro таinvivoбуло показано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливості порушення мітохондріальної функції у випадку відповідних симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy - CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоніяPneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов’язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися зокрема у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалій комбінованій антиретровірусній терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку. Дію Трувади не досліджували у пацієнтів віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів Трувадою.

Трувада містить лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами; як непереносимість галактози, лактазної недостатності Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу на здатність керування автомобілем та використання механізмів не проводилися. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що можливе запаморочення під час лікування як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Трувада містить емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з Трувадою. Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовувалися разом на відміну від застосування кожного лікарського препарату окремо.

Дослідження invitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що можливість взаємодій опосередкованих CYP450 за участю емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими засобами, є низькою.

Одночасне застосування не рекомендується.Через схожість з емтрицитабіном Труваду не слід приймати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Як фіксовану комбінацію, Труваду не слід приймати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять будь-який з компонентів, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Труваду не слід приймати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин.Одночасне застосування Трувади та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та Таблицю 2).

Лікарські препарати, що виводяться через нирки. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне застосування Трувади з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та /або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Застосування Трувади слід уникати з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних лікарських засобів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії.Взаємодії між компонентами Трувади, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 2 нижче (збільшення позначено «↑», зменшення - «↓», відсутність змін - «↔», двічі на добу - «b.i.d.» та один раз на добу - «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 2:

Взаємодії між компонентами Трувади та іншими лікарськими препаратами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими препаратами

Емтрицитабін. Invitro, емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з наступних ізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат.Одночасне застосування ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилу фумаратом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Трувада.Одночасне застосування такроліму з Трувадою не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін - це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюєтьсяinvivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють активність, що є специфічною до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-І та ВІЛ-ІІ) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідженняinvitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фософрилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-І, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, немає свідчень мітохондріальної токсичностіinvitro таinvivo

Антивірусна активність invitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіруinvitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігаласяinvitro та у деяких ВІЛ-І інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком M184V/I мутацій з емтрицитабіном або K65R мутації з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицибіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-І, що мають мутацію K65R, слід уникати тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Пацієнти з ВІЛ-І, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine analogue associated mutations - TAMs), що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність invivo (пацієнти, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами). У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними препаратами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-І з плазми крові усіх пацієнтів з підтвердженою ВІЛ РНК >400копій/мл на48, 96 або 144 тижні, або на час передчасного припинення введення досліджуваного препарату. Станом на144-й тиждень:

· Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася в 2 з 19 (10,5%) ізолятах, отриманих від пацієнтів в групі, в якій вони отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат/ефавіренц та в 10 з 29 (34,5%) ізолятах, проаналізованих у групи пацієнтів, в якій вони отримували ламівудин/зидовудин/ефавіренц (значення p<0,05, порівняння за точним критерієм Фішера, серед усіх пацієнтів групи, в якій вони отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, з усіма пацієнтами групи, в якій вони отримували ламівудин/зидовудин).

· Жодний з проаналізованих вірусів не містив мутації K65R.

· Генотипічна резистентність до ефавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68%) пацієнтів в групі, в якій вони отримували емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат/ ефавіренц, порівняно з 21 з 29 (72%) пацієнтів в групі порівняння.

Фармакокінетика

Всмоктування. Біоеквівалентність однієї таблетки Трувади, вкритої плівковою оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг та однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу фумарату, вкритої плівковою оболонкою, по 245мг було встановлено після прийому одноразової дози здоровим пацієнтам натщесерце. Після перорального прийому Трувади здоровим пацієнтам емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці в межах від 0,5до 3,0годин після прийому натщесерце. Прийом Трувади з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру та збільшення значення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35% та 15% відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом Трувади з їжею.

Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизороксилу фумарату емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму.Invitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило <4% та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02до200мкг/мл.Іnvitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2% відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксид діастереомерів (приблизно 9% від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно4% дози). Дослідження invitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібувалиinvitro метаболізм препарату, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь в біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуроніл трансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно86% та фекаліях приблизно14%. Тринадцять відсотків дози емтрицитабіну визначалося в сечі як три метаболіти. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70 - 80% дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18годин.

Вік. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю пацієнтів літнього віку (понад 65років) не проводилися.

Стать.Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження.Немає клінічно важливої фармакокінетичної різниці для емтрицитабіну в зв’язку з етнічною групою. Фармакокінетика тенофовіру не була спеціально вивчена в різних етнічних групах.

Діти. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4місяців до 18років) подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків (до 18років) не проводилися.

Ниркова недостатність. Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у пацієнтів з порушеною функцією нирок після одночасного прийому цих препаратів окремо або у складі Трувади. Параметри фармакокінетики, головним чином, визначалися після прийому одноразових доз емтрицитабіну 200мг або тенофовіру дизопроксилу 245мг неінфікованим ВІЛ- пацієнтам з різними ступенями ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначалася відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl>80мл/хв; незначні порушення - при CrCl=50‑79мл/хв; помірні порушення - при CrCl=30‑49мл/хв та тяжкі порушення - при CrCl=10‑29мл/хв).

Середня (%CV - коефіцієнт варіації) експозиція до препарату емтрицитабіну збільшувалася від 12мкг•год/мл (25%)у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20мкг•год/мл (6%), 25мкг•год/мл (23%)та 34мкг•год/мл (6%)у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок, відповідно.

Середня (%CV) експозиція до препарату тенофовіру збільшувалася від 2185нг•год/мл (12%) у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064нг•год/мл (30%), 6009нг•год/мл (42%) та 15985нг•год/мл (45%)у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування Трувади у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та більш низьких рівнів Cmin. Клінічні наслідки цього невідомі.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (end-stage renal disease - ESRD), які потребують гемодіалізу, експозиція до препарату значно збільшувалася протягом 72годин до 53мкг•год/мл (19%)емтрицитабіну та протягом 48годин до 42857нг•год/мл (29%) тенофовіру.

Рекомендується змінити інтервал між прийомами Трувади пацієнтам з кліренсом креатиніну між 30-49мл/хв. Трувада не прийнятна для пацієнтів з CrCl<30мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ- інфікованих пацієнтів з порушеннями функції нирок. В підгрупі пацієнтів з вихідним кліренсом креатиніну між 50 та 60мл/хв прийом препарату один раз на добу, призводив до 2-4-разового підвищення експозиції до тенофовіру та погіршення функції нирок.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика Трувади у пацієнтів з печінковою недостатністю не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність в коригуванні дози Трувади у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV пацієнтів була аналогічною фармакокінетиці у здорових пацієнтів та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразова доза 245мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різними ступенями печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що у цих пацієнтів немає потреби в коригуванні дози. Середні (% CV) значення Cmax та AUC0-∞ тенофовіру становили 223нг/мл (34,8%)та 2050нг·год/мл (50,8%) відповідно у пацієнтів без печінкової недостатності порівняно з 289нг/мл (46%)та 2310нг·год/мл (43,5%)у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305нг/мл (24,8%)та 2740нг·год/мл (44%) у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-блакитного кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «GILEAD» з одного боку та гладкі з іншого.

Термін придатності4 роки.

Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 30 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у поліетиленових флаконах з кришкою з функцією захисту від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС/ Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія/ IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co.Cork, Ireland.