ЕПІВІР™

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕПІВІР™

( E PIVIR ™)

Для Виробника  

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща

Склад:

діюча речовина: ламівудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А),  магнію стеарат, Opadry® YS-1-7706-G білий.

Лікарська формаТаблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Епівіром призначає спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосувати препарат у формі розчину для внутрішнього застосування. Або ж таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які слід вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – 300 мг на добу ( 1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки     1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері, або 1 таблетка та  ½ таблетки одночасно 1 раз на добу

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки 2 рази на добу, або 1 таблетка 1 раз на добу

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Діти віком до 3 місяців

Даних щодо застосування препарату  цій віковій групі пацієнтів недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу, тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується у тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічні реакції.

Повідомлялося про певні побічні дії під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

Для  з’ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Гематологічні показники

Нечасто: анемія,  нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну  комбінацію препаратів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи:

Часто: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто:нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея.

Рідко панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи:

Нечасто: минуче підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто:втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальних, асоційованих з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1-8  мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, матерям, які застосовують Епівір, не рекомендується годувати груддю.

Д іти.Застосовувати для лікування дітей з масою тіла від 14 кг. Дітям віком від 3 місяців застосовують препарат у формі розчину для перорального застосування.

Особливості застосування

Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них слід зменшити (див. розіл  «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і з тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на день.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром має бути припинене до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно бути обережними при призначенні Епівіру всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Епівіром необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції: було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом,  яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена на можливість виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень:перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках (горб буйвола) та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в  крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів проводиться відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення:у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci ( P . Carinii ) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити  та при необхідності розпочати їх лікування. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після  початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки:пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі припинення лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз: хоча етіологія остенекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушеннях.

Епівір не можна застосовувати із іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримаксозол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв’язку з наявністю триметоприму в його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Епівіру у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину.In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика

Біодоступність ламівудину становить 80-85 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення у воді таблеток, що містять ламівудин, беручи до уваги, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення становить   5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину – приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення препарату у незмінному стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55-65%) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий, і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих, близько 12 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що одноразове застосування рекомендованої добової дози як Епівіру таблеток, так і розчину для перорального застосування має такі ж показники AUC0-24 як і дворазове застосування (є еквівалентним до дворазового застосування у відношенні AUC0-24). Рекомендовані режими дозування досягають середніх показників AUC0-24 приблизно 7,1-13,7, що можна порівняти з показниками AUC0-24  при одноразовому режимі дозування у дорослих пацієнтів. 

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору округлі, вкриті оболонкою таблетки з розподільчою рискою і написом GX CJ7 з обох боків.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 60 таблеток у флаконі з білого поліетилену високої щільності, з кришечкою, захищеною від відкриття дітьми, у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробники.   

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща,

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Місцезнахождення.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польща,

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189 Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.

Для Виробника  

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія

Склад:

діюча речовина: ламівудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А),  магнію стеарат, Opadry® YS-1-7706-G білий.

Лікарська формаТаблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Клінічні характеристики

Показання.

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Епівіром призначає спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосувати препарат у формі розчину для внутрішнього застосування. Або ж таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини, які слід вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – 300 мг на добу ( 1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки     1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері, або 1 таблетка та  ½ таблетки одночасно 1 раз на добу

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки 2 рази на добу, або 1 таблетка 1 раз на добу

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується приймати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Діти віком до 3 місяців

Даних щодо застосування препарату  цій віковій групі пацієнтів недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу, тому дози для лікування пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується у тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози в цьому випадку немає.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад зниженням функції нирок і порушенням гематологічних показників.

Побічні реакції.

Повідомлялося про певні побічні дії під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез’ясованим, чи пов’язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

Для  з’ясування частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Гематологічні показники

Нечасто: анемія,  нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну  комбінацію препаратів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи:

Часто: кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто:нудота, блювання, біль у верхній половині живота, діарея.

Рідко панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи:

Нечасто: минуче підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто:втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальних, асоційованих з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялось про легке минуче підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв‘язок цих проявів з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1-8  мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, матерям, які застосовують Епівір, не рекомендується годувати груддю.

Д іти.Застосовувати для лікування дітей з масою тіла від 14 кг. Дітям віком від 3 місяців застосовують препарат у формі розчину для перорального застосування.

Особливості застосування

Епівір не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність: у пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них слід зменшити (див. розіл  «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і з тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на день.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Епівіром має бути припинене до моменту, доки діагноз панкреатиту не буде виключено.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно бути обережними при призначенні Епівіру всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Епівіром необхідно припинити.

Мітохондріальні дисфункції: було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом,  яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена на можливість виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень:перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках (горб буйвола) та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в  крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів проводиться відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення:у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями абоPneumocystis jiroveci ( P . Carinii ) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити  та при необхідності розпочати їх лікування. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після  початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки:пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»)

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту у разі припинення лікування Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз: хоча етіологія остенекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушеннях.

Епівір не можна застосовувати із іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримаксозол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв’язку з наявністю триметоприму в його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного застосування Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Епівір не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Епівіру у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину.In vitro препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика

Біодоступність ламівудину становить 80-85 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі препарату з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливу на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення у воді таблеток, що містять ламівудин, беручи до уваги, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення становить   5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину – приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок або віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення препарату у незмінному стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55-65%) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий, і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих, близько 12 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що одноразове застосування рекомендованої добової дози як Епівіру таблеток, так і розчину для перорального застосування має такі ж показники AUC0-24 як і дворазове застосування (є еквівалентним до дворазового застосування у відношенні AUC0-24). Рекомендовані режими дозування досягають середніх показників AUC0-24 приблизно 7,1-13,7, що можна порівняти з показниками AUC0-24  при одноразовому режимі дозування у дорослих пацієнтів. 

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору округлі, вкриті оболонкою таблетки з розподільчою рискою і написом GX CJ7 з обох боків.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 60 таблеток у флаконі з білого поліетилену високої щільності, з кришечкою, захищеною від відкриття дітьми, у картонній коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробники.  

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія,

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Місцезнахождення.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед,Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Велика Британія,

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.