ЗИДОВУДИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Склад:

діюча речовина: zidovudine;

1 капсула містить: зидовудину 100 мг або 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, целюлоза мікрокристалічна, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

тверді желатинові капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Лікарська формаКапсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з кришечкою та корпусом білого кольору, що містять порошок або гранули білого або білого з жовтуватим відтінком, або жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група

Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС  J05А F01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Зидовудин - противірусний препарат, конкурентний блокатор зворотної транскриптази. Селективно інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Потрапляючи у клітину (як в інфіковану, так і в інтактну) з участю, відповідно, клітинних тимідинкінази, тимідилаткінази та неспецифічної кінази, фосфорилюється з утворенням моно-, ди- і трифосфатних сполук, зидовудин-трифосфат є субстратом для зворотної транскриптази вірусу; опосередковує утворення вірусної ДНК на матриці зидовудиносної ДНК. Має структурну схожість з тимідином-трифосфатом, конкурує з ним за зв’язок з ферментом, вбудовується у провірус і блокує подальше нарощування ланцюга вірусної ДНК. Збільшує кількість Т4 клітин, підвищує опірність організму інфекції.

Здатність зидовудину інгібувати зворотну транскриптазу ВІЛ у 100-300 разів вища, ніж здатність пригнічувати ДНК-полімеразу людини.

Дослідженняin vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз більш ефективна для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.

Фармакокінетика

Зидовудин добре абсорбується з травного тракту, його біодоступність становить 60-70 %. Максимальна концентрація у плазмі крові при пероральному застосуванні у дозі 5 мг/кг кожні чотири години становить 1,9 мкг/л.

Час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові - 0,5-1,5 години. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр; концентрація у спинномозковій рідині в середньому становить приблизно 24 % концентрації у плазмі крові. Проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плода. З білками зв’язується 30-38 % препарату. У печінці відбувається кон’югація з глюкуроновою кислотою; основний метаболіт - 5-глюкуронілазидотимідин, екскретується нирками і не проявляє противірусну активність. Виводиться зидовудин нирками, у незміненому вигляді - 30 %, у вигляді глюкуронідів - 50-80 %.

Період напіввиведення зидовудину із сироватки крові у дорослих при нормальній функції нирок - приблизно 1 година; при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину) - 1,4-2,9 години. У дітей віком від двох тижнів до 13 років період напіввиведення становить приблизно 1-1,8 години, віком до 14 років - приблизно 3 години, у новонароджених (матері яких одержували препарат) - приблизно 13 годин.

Зидовудин не кумулює. У хворих на цироз печінки і пацієнтів з печінковою недостатністю можлива кумуляція внаслідок зниження інтенсивності зв’язування з глюкуроновою кислотою; при нирковій недостатності можливе накопичення метаболітів (кон’югатів з глюкуроновою кислотою), що підвищує ризик прояву токсичної дії.

Клінічні характеристики

Показання.

У комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

У разі ВІЛ-позитивної реакції у вагітних (більше 14 тижнів вагітності) і для попередження передачі ВІЛ-інфекції від вагітної до плода та первинної профілактики ВІЛ-інфекції у новонароджених.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Аномально низька кількість нейтрофілів (менше 0,75 х 109/л) або аномально низький рівень гемоглобіну (менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л).

Гіпербілірубінемія у новонароджених, що потребує додаткового, відмінного від фототерапії лікування, або з підвищенням більше ніж у 5 разів від норми рівня трансаміназ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але становлять класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Атоваквон: інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак, відповідно до фармакокінетичних даних, атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/добу протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненоїPneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов’язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин:таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись двогодинного інтервалу між застосуванням цих засобів.

Ламівудин:помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн:повідомлялося про низький рівень фенітоїну у крові деяких хворих, які отримували зидовудин, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Вальпроєва кислота, флюконазол, метадон: було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість цього явища невідома. Пацієнт повинен перебувати під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Рибавірин: загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити зидовудин іншим відповідником у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з анемією, спричиненою зидовудином, в анамнезі.

Пробенецид:за обмеженими даними, пробенецид збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою «концентрація/час» для зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується у присутності пробенециду.

Рифампіцин:за обмеженими даними, спільне застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 % ± 34 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин:зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилування ставудину при одночасному застосуванні обох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші взаємодії:інші активні речовини, серед яких - ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації з зидовудином.

Сумісне застосування, переважно в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії зидовудину. Коли спільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності - зменшувати дозу одного або кількох препаратів.

Оскільки деякі хворі, які отримують зидовудин, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на зидовудин.

Особливості застосування.

Хворих необхідно застерегти щодо одночасного самостійного застосування препарату з іншими лікарськими засобами.

Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або ставудину із зидовудином.

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при статевому контакті або контакті із зараженою кров’ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.

Зидовудин не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же самий, як і у пацієнтів, які не лікувалися зидовудином. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на тлі тривалого лікування зидовудином ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітні, які вирішують питання про лікування зидовудином з метою попередження ВІЛ-трансмісії до дитини, мають знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції.

У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на тлі лікування зидовудином можна очікувати розвиток анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але інколи зустрічається раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню до нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3-х місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів на ранніх стадіях ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають нечасто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад, кожні 1-3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну в межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л може виникнути необхідність у зменшенні дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання - коротка (2-4 тижні) перерва у лікуванні зидовудином. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову розпочати терапію зидовудином у зменшених дозах. У разі значної анемії зменшення дози зидовудину не виключає необхідності гемотрансфузій.

Лактоацидоз.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик мають пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С, які лікуються альфа-інтерфероном та рибаверином. Пацієнтам, які мають підвищений ризик, необхідне подальше медичне спостереження.

Мітохондріальні дисфункції.

Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналогиin vitro таin vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів у внутрішньоутробний або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними, чи вони є постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів в утробі, потребує клінічного та лабораторного спостереження, а у разі появи відповідних симптомів - повного дослідження на можливе виникнення мітохондріальних дисфункцій. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

У той час, як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити у клініці.

Хвороби печінки.

Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5-6 за шкалою Чайльда-П’ю) є подібним до такого у здорових добровольців, тому коректувати дозу зидовудину не потрібно. Для пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7-15 за шкалою Чайльда- П’ю) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які приймають комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже наявними печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії і потребують медичного нагляду. У разі появи ознак ускладнення хвороб печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість перерви або припинення лікування.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми абоPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та у разі необхідності розпочати їх лікування.

Під час імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним, вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту С.

Загострення анемії, пов’язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується поєднувати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з анемією, спричиненою зидовудином, в анамнезі.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Даних щодо впливу зидовудину на жіночу фертильність немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність

Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними про застосування зидовудину у період вагітності, застосовувати зидовудин до 14 тижнів вагітності можна лише тоді, коли потенційна користь для жінки буде вищою, ніж можливий ризик для плода.

Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів під час внутрішньоутробного періоду або під час пологів. Клінічне значення цього невідоме. Є також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинний взаємозв’язок між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів під час внутрішньоутробного періоду або під час пологів не встановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів при лікуванні вагітних з метою запобігання вертикальній трансмісії ВІЛ.

Трансмісія від матері до дитини

Під час дослідження ACTG076 застосування зидовудину жінкам з терміном вагітності більше 14 тижнів та подальше лікування новонароджених призвело до значного зменшення рівня трансмісії ВІЛ від матері до дитини (23 % у плацебо-групі порівняно з 8 % у групі, яка лікувалась зидовудином). Пероральну терапію зидовудином починали між 14-м і 34-м тижнем вагітності і продовжували до початку пологів. Під час пологів зидовудин застосовували внутрішньовенно. Новонароджені отримували зидовудин після досягнення віку 6 тижнів. Немовлятам, які не могли перорально приймати зидовудин, призначали препарат внутрішньовенно.

За даними Таїландського дослідження CDC, застосування лише перорально зидовудину з 36-го тижня вагітності до початку пологів зменшувало рівень трансмісії ВІЛ від матері до дитини з 19 % у плацебо-групі до 9 % у групі, що отримувала зидовудин. У цьому дослідженні ніхто з матерів не годував дитину груддю.

Даних про віддалений вплив зидовудину на плід та немовля немає. З огляду на дані досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних щодо інфікованих і неінфікованих немовлят, яким застосовують зидовудин, невідома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися зидовудином, мають знати про це.

Годування груддю

Експерти охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості утримуватися від годування груддю, щоб запобігти передачі ВІЛ. Після застосування одноразової дози зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці та сироватці крові була приблизно однаковою. Враховуючи, що зидовудин і вірус проникають у грудне молоко, жінкам, які приймають зидовудин, не рекомендується годувати дітей груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Згідно даних фармакології активної речовини не випливає можливість будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди враховувати загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість такої діяльності.

Спосіб застосування та дози.

Терапію зидовудином повинен проводити лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Лікування дорослих і дітей, маса тіла яких становить не менше 30 кг: рекомендованою добовою дозою зидовудину у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 500-600 мг за 2 прийоми.

З метою гарантування прийому повної дози препарату бажано капсулу проковтнути цілою, не відкриваючи. Для лікування пацієнтів, які не можуть проковтнути цілу капсулу, її можна відкрити і вміст додати до невеликої кількості рідини або їжі, які необхідно вжити одразу після відкриття капсули.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг: рекомендованою дозою зидовудину є 200 мг 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг: рекомендованою дозою зидовудину є 100 мг вранці та 200 мг ввечері.

Діти з масою тіла від 8 до 14 кг: рекомендованою дозою зидовудину є 100 мг 2 рази на добу.

Дітям, маса тіла яких становить менше 8 кг та які не можуть проковтнути капсулу, слід застосовувати зидовудин у формі розчину орального.

Попередження трансмісії вірусу від матері до дитини

Рекомендована доза препарату для вагітних (вагітність понад 14 тижнів) - 500 мг/добу перорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів. Під час пологів зидовудин у формі розчину для інфузій вводити внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом години з подальшою внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год до моменту перетину пуповини.

Новонародженим зидовудин у формі розчину орального призначати у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів (наприклад, немовляті з масою тіла 3 кг слід призначити 0,6 мл розчину орального кожні 6 годин). Немовлятам, яким неможливо давати препарат per os, слід призначати зидовудин у формі розчину для інфузій внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.

Під час запланованого кесаревого розтину інфузію слід розпочати за 4 години до операції. При хибних пологах інфузію зидовудину слід припинити.

Ниркова недостатність.

Для хворих із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 10 мл/хвилину) відповідною дозою буде 300-400 мг/добу. Подальша корекція дози може бути потрібна на підставі гематологічних показників або клінічної відповіді на лікування.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз суттєво не впливають на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.

Печінкова недостатність.

У хворих на цироз печінки спостерігається кумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але, з огляду на недостатність даних, чітких рекомендацій зробити не можна. При відсутності контролю рівня зидовудину у

плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.

Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів у межах від 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, може бути необхідним зменшення дози або перерва у лікуванні зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі літнього віку.

Фармакокінетика зидовудину у хворих віком від 65 років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування зидовудину.

Діти.

Схему дозування препарату для лікування дітей див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Передозування.

Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім зазначених у розділі «Побічні реакції» (підвищена втомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленням про прийом пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищували нормальні терапевтичні рівні, але при цьому не спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.

У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз незначно впливають на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Побічні реакції

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

З боку серцево-судинної системи:кардіоміопатія,відчуття серцебиття, біль у грудній клітці.

З боку системи крові та лімфатичної системи:анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія, лейкопенія, істинна еритроцитарна анемія, апластична анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, безсоння, сонливість, зниження розумової активності, парестезії, судоми, тремор, психомоторне збудження, галюцинації, атаксія, розлади дикції, сплутаність свідомості, кома, енцефалопатія.

З боку психіки: неспокій, депресія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:задишка, кашель.

З боку травного тракту:нудота, блювання, біль у животі, діарея, метеоризм, диспепсія, панкреатит, гастрит, пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, утруднення ковтання.

З боку гепатобіліарної системи:гіпербілірубінемія, транзиторне збільшення активності ферментів печінки, гепатит, жовтяниця,розлади функції печінки, наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

З боку сечовидільної системи:часте сечовиділення, підвищення концентрації сечовини та креатиніну в крові.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:міалгія, міопатія.

З боку обміну речовин, метаболізму:гіперлактатемія, лактоацидоз, анорексія, перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:гінекомастія.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини:реакції гіперчутливості, у тому числі висипання, свербіж, гіперемія, кропив’янка, набряк Квінке; фотосенсибілізація, алопеція, пігментація шкіри та нігтів, пітливість.

Інші:нездужання, підвищена втомлюваність, астенія, лихоманка, генералізований біль, озноб, грипоподібний синдром.

Побічні ефекти при попередженні трансмісії від матері до дитини

У ході плацебо-контрольованого дослідження зидовудин у рекомендованих дозах добре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувалися зидовудином, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна. Анемія проходила через 6 тижнів після завершення лікування зидовудином. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалась зидовудином. Даних про віддалений вплив препарату на плід та немовля немає.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летального, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках («горб бізона»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота виникнення цього побічного ефекту невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Капсули по 100 мг - по 10 капсул у контурній чарунковій упаковці; по 10 контурних чарункових упаковок у пачці.

Капсули по 250 мг - по 10 капсул у контурній чарунковій упаковці; по 4 контурні чарункові упаковки в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЗИДОВУДИН

(ZIDOVUDINE)

Состав:

действующее вещество: zidovudine;

1 капсула содержит: зидовудина 100 мг или 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

твердые желатиновые капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с крышечкой и корпусом белого цвета, содержащие порошок или гранулы белого или белого с желтоватым оттенком, или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС  J05А F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Зидовудин - противовирусный препарат, конкурентный блокатор обратной транскриптазы. Избирательно ингибирует репликацию вирусной ДНК.

Попадая в клетку (как в инфицированную, так и в интактную) с участием, соответственно, клеточных тимидинкиназы, тимидилаткиназы и неспецифической киназы, фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатных соединений, зидовудин-трифосфат является субстратом для обратной транскриптазы вируса; опосредует образование вирусной ДНК на матрице зидовудиносной ДНК. Имеет структурное сходство с тимидином-трифосфатом, конкурирует с ним за связь с ферментом, встраивается в провирус и блокирует дальнейшее наращивание цепи вирусной ДНК. Увеличивает количество Т4 клеток, повышает сопротивляемость организма инфекциям.

Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность угнетать ДНК-полимеразу человека.

Исследованияin vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз более эффективна для угнетения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетание двух препаратов.

Фармакокинетика.

Зидовудин хорошо абсорбируется из пищеварительного тракта, его биодоступность составляет 60-70 %. Максимальная концентрация в плазме крови при пероральном применении в дозе 5 мг/кг каждые четыре часа составляет 1,9 мкг/л.

Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови - 0,5-1,5 часа. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер; концентрация в спинномозговой жидкости в среднем составляет приблизительно 24 % от концентрации в плазме крови. Проникает сквозь плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. С белками связывается 30-38 % препарата. В печени происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой; основной метаболит - 5-глюкуронилазидотимидин, экскретируется почками и не проявляет противовирусной активности. Выводится зидовудин почками, в неизмененном виде - 30 %, в виде глюкуронидов - 50-80 %.

Период полувыведения зидовудина из сыворотки крови у взрослых при нормальной функции почек составляет приблизительно 1 час; при нарушении функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/минут) - 1,4-2,9 часа. У детей с двух недель до 13 лет период полувыведения составляет приблизительно 1-1,8 часа, до 14 лет - приблизительно 3 часа, у новорожденных (матери которых принимали препарат) - приблизительно 13 часов.

Зидовудин не кумулирует. У больных с циррозом печени и пациентов с печеночной недостаточностью возможна кумуляция вследствие снижения интенсивности связывания с глюкуроновой кислотой; при почечной недостаточности возможно накопление метаболитов (конъюгатов с глюкуроновой кислотой), что повышает риск проявления токсического действия.

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции у детей и взрослых.

В случае ВИЧ-положительной реакции у беременных (более 14 недель беременности) и для предупреждения передачи ВИЧ-инфекции от беременной к плоду и первичной профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к зидовудину или к другим компонентам препарата.

Аномально низкое количество нейтрофилов (менее 0,75х109/л) или аномально низкий уровень гемоглобина (менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Гипербилирубинемия у новорожденных, требующая дополнительного отличного от фототерапии лечения, или с повышением более чем в 5 раз от нормы уровня трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Зидовудин элиминируется главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые также элиминируются путем печеночного метаболизма, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Атоваквон: информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако, согласно фармакокинетическим данным, атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина увеличивается на 33 % и пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировке 500 или 600 мг/сутки в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызваннойPneumocystis carinii, в крайне редких случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высоким уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому следует соблюдать двухчасовой интервал между применением этих средств.

Ламивудин: умеренное увеличение Cmax (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось о низком уровне фенитоина в крови некоторых больных, получавших зидовудин, хотя у одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти данные свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого явления неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Рибавирин: обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим аналогом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Пробенецид: по ограниченными данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» для зидовудина путем уменьшения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробенецида.

Рифампицин: по ограниченными данным, совместное применение зидовудина и рифампицина снижает AUC зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с зидовудином.

Другие взаимодействия: другие активные вещества, среди которых - ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путем конкурентного угнетения глюкуронизации или прямого подавления печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь в виду возможность взаимодействия при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с зидовудином.

Совместное применение, преимущественно в острых случаях, с потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия зидовудина. Когда совместное применение этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, при необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают зидовудин, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на зидовудин.

Особенности применения.

Больных необходимо предостеречь относительно одновременного самостоятельного применения препарата с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином. Больным необходимо сообщить, что лечение не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при половом контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно принимать соответствующие меры безопасности.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с угнетением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлено, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных о развитии опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы у них такой же, как и у пациентов, которые не лечились зидовудином. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения зидовудином риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные, которые решают вопрос о лечении зидовудином с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии к ребенку, должны знать, что в некоторых случаях, несмотря на лечение, ВИЧ-трансмиссия может состояться.

Гематологические побочные реакции.

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения зидовудином можно ожидать развитие анемии (обычно не ранее 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обычно не ранее 4 недель от начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (что является вторичным по отношению к нейтропении). Это случается чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При развитой стадии ВИЧ-болезни рекомендуется анализ крови делать не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни (когда резерв костного мозга еще удовлетворительный) гематологические побочные эффекты возникают нечасто. В зависимости от клинического состояния пациента анализ крови проводится реже, например, каждые 1-3 месяца.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л может возникнуть необходимость в уменьшении дозы до появления признаков восстановления костного мозга, второй способ ускорить выздоровление - короткий (2-4 недели) перерыв в лечении зидовудином. Восстановление костного мозга происходит обычно в течение 2 недель, после чего можно снова начать терапию зидовудином в уменьшенных дозах. В случае значительной анемии уменьшение дозы зидовудина не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциированных с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая некоторые медицинские препараты и алкоголь). Особому риску подвержены пациенты, ко-инфицированные гепатитом С и получающие лечение альфа-интерфероном и рибавирином. Пациентам, которые имеют повышенный риск, необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналогиin vitro иin vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов во внутриутробный или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто имели транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Являются ли эти неврологические нарушения транзиторными или постоянными, пока неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, который подвергался влиянию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов в утробе, требует клинического и лабораторного наблюдения, а в случае появления соответствующих симптомов - полного исследования на возможное возникновение митохондриальных дисфункций. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений.

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличение жировых отложений в дорсоцервикальних участках и их уменьшение на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

В то время, как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов возможно возникновение одного или более специфических симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении различных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофический синдром имеет полиэтиологический характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, длительность антиретровирусной терапии, которые играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на данное время неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить в клинике.

Болезни печени.

Клиренс зидовудина у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности без цирроза (5-6 по шкале Чайльда-Пью) подобен таковому у здоровых добровольцев, поэтому корректировать дозу зидовудина не нужно. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (7-15 по шкале Чайльда-Пью) специфических дозовых рекомендаций сделать нельзя из-за широкого разнообразия экспозиции зидовудина, поэтому применять зидовудин этой группе больных не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печени. В случае совместного применения с другими антивирусными препаратами для лечения гепатита В и С следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Больные с уже существующими печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии и нуждаются в медицинском наблюдении. В случае появления признаков осложнения болезней печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Синдром иммунного восстановления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и привести к тяжелому клиническому состоянию или обострению симптомов. Как правило, такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями илиPneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления необходимо незамедлительно исследовать и при необходимости начать их лечение.

Во время иммунного восстановления также сообщалось о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса, полиомиозит и синдром Гийена-Барре), хотя их начало более вариабельно, они могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Пациенты, ко - инфицированные вирусом гепатита С.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, принимавших зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить другим аналогом зидовудин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если таковая уже назначена. Это особенно важно для пациентов с анемией, вызванной зидовудином, в анамнезе.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Данных о влиянии зидовудина на женскую фертильность нет. Установлено, что зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту у человека. Согласно ограниченным данным о применении зидовудина в период беременности, применять зидовудин до 14 недель беременности можно, если потенциальная польза для матери выше возможного риска для плода.

Есть сообщения об умеренном транзиторном повышении уровня сывороточного лактата, что может быть следствием митохондриальной дисфункции у новорожденных и младенцев, на которых повлияли ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов во время нахождения в утробе матери или во время родов. Клиническое значение этого неизвестно. Есть также редкие сообщения о задержке развития, приступах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь между этими случаями и влиянием ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидов во время пребывания в утробе матери или во время родов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при лечении беременных с целью предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Трансмиссия от матери к ребенку

Во время исследования ACTG076 применения зидовудина женщинам со сроком беременности более 14 недель и дальнейшее лечение новорожденных привело к значительному уменьшению уровня трансмиссии ВИЧ от матери к ребенку (23 % в плацебо-группе по сравнению с 8 % в группе, которая лечилась зидовудином). Пероральную терапию зидовудином начинали между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжали до начала родов. Во время родов зидовудин применяли внутривенно. Новорожденные получали зидовудин по достижении возраста 6 недель. Младенцам, которые не могли перорально принимать зидовудин, назначали препарат внутривенно.

По данным Таиландского исследования CDC, применение только перорально зидовудина с 36-й недели беременности до начала родов уменьшало уровень трансмисси ВИЧ от матери к ребенку с 19 % в плацебо-группе до 9 % в группе, получавшей зидовудин. В этом исследовании никто из матерей не кормил ребенка грудью.

Отдаленных данных о влиянии зидовудина на плод и младенца нет. Основываясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза у человека не может быть исключен. Важность этих данных относительно инфицированных и неинфицированных младенцев, которые лечатся зидовудином, неизвестна. Однако беременные, которые решают лечиться зидовудином, должны знать об этом.

Кормление грудью.

Эксперты здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности воздерживаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ. После применения однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была примерно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус проникают в грудное молоко, женщинам, принимающим зидовудин, не рекомендуется кормить детей грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным фармакологии активного вещества не следует возможность какого-либо вредного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Но, несмотря на это, следует всегда учитывать общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопроса о возможности выполнения такой деятельности.

Способ применения и дозы.

Терапию зидовудином проводит только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лечение взрослых и подростков, масса тела которых составляет не менее 30 кг: рекомендованной суточной дозой зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами являются 500-600 мг в 2 приема.

С целью гарантирования приема полной дозы препарата желательно капсулу проглотить целиком, не открывая. Для лечения пациентов, которые не могут проглотить целую капсулу, ее можно открыть и содержимое добавить к небольшому количеству жидкости или пищи, которые необходимо принять сразу после открытия капсулы.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг утром и 200 мг вечером.

Дети с массой тела от 8 до 14 кг: рекомендованной дозой зидовудина является 100 мг 2 раза в сутки.

Детям, масса тела которых составляет менее 8 кг и которые не могут проглотить капсулу, следует применять препарат в форме раствора для перорального применения.

Предупреждение трансмиссии вируса от матери к плоду

Рекомендуемая доза для беременных (беременность более 14 недель) - 500 мг/сутки перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов. Во время родов зидовудин в форме раствора для инфузий вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение часа с последующей инфузией по 1 мг/кг/ч до момента пересечения пуповины.

Новорожденным зидовудин в форме раствора орального назначать в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель (например, младенцу с массой тела 3 кг следует назначить 0,6 мл раствора орального каждые 6 часов). Младенцам, которым невозможно давать препарат per os, следует назначать зидовудин в форме раствора для инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Во время запланированного кесарева сечения инфузию следует начать за 4 часа до операции. При ложных родах инфузию зидовудина следует прекратить.

Почечная недостаточность.

Для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/минуту) соответствующей дозой будет 300-400 мг/сутки. Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинического ответа на лечение.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность.

У больных циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы, но, учитывая недостаточность данных, четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля уровня зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

Для пациентов, уровень гемоглобина у которых уменьшается в пределах от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов в пределах от 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л, может потребоваться снижение дозы или перерыв в лечении зидовудином (см. раздел «Особенности применения»).

Больные пожилого возраста.

Фармакокинетика зидовудина у больных старше 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особого внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и изменяются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль до начала и во время применения зидовудина.

Дети.

Схему дозирования препарата для лечения детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме перечисленных в разделе «Побочные реакции» (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. По сообщению о приеме пациентом неизвестного количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем в 16 раз превышали нормальные терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента для выявления признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ незначительно влияют на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Побочные реакции.

Характер побочного действия у детей такой же, как и у взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердцебиение, боль в грудной клетке.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения, лейкопения, истинная эритроцитарная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, снижение умственной активности, парестезии, судороги, тремор, психомоторное возбуждение, галлюцинации, атаксия, расстройства дикции, спутанность сознания, кома, энцефалопатия.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, панкреатит, гастрит, пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений, затруднение глотания.

Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия, транзиторное повышение активности ферментов печени, гепатит, желтуха, нарушения функции печени, например, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, миопатия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: гиперлактатемия, лактоацидоз, анорексия, перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:гинекомастия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе высыпания, зуд, гиперемия, крапивница, отек Квинке; фотосенсибилизация, алопеция, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Другие: недомогание, повышенная утомляемость, астения, лихорадка, генерализованная боль, озноб, гриппоподобный синдром.

Побочные эффекты при предупреждении трансмиссии от матери к ребенку.

В ходе плацебо-контролируемого исследованиях зидовудин в рекомендуемых дозах хорошо переносился беременными. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, получавшей плацебо.

По данным этого же исследования, уровень гемоглобина у новорожденных, которые лечились зидовудином, был несколько ниже, чем в плацебо-группе, но гемотрансфузия не требовалась. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения зидовудином. Другие побочные эффекты и изменения лабораторных данных были подобные в плацебо-группе и группе, что лечилась зидовудином. Данных об отдаленном влияние препарата на плод и новорожденного нет.

При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летального, ассоциированные с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с перераспределением (липодистрофия) жировых отложений на теле у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение периферических и подкожных жировых отложений на лице, увеличение интраабдоминальных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и кумуляции жира в дорсоцервикальних участках («горб бизона»).

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными риск-факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или длительной антиретровирусной терапией. Частота возникновения этого побочного эффекта неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 100 мг - по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 10 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Капсулы по 250 мг - по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке; по 4 контурные ячейковые упаковки в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.