КАПОНКО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАПОНКО

( CAPONKO )

Склад:

діюча речовина:капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 500 мг;

допоміжні речовини:лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, Опадрі рожевий 04F540005 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза жовтий (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:двоопуклі довгасті таблетки персикового кольору, вкриті плівковою оболонкою, з гладенькою поверхнею.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС  L01B С06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Капецитабін - похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не чинить цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку - 5-фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається у тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази, що таким чином зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини концентрації вищі, ніж у прилеглих здорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ у тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах, у 3,2 раза. Відношення концентрацій 5-ФУ у тканині пухлини і плазмі - 21,4, відношення його концентрації у здорових тканинах і в плазмі - 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж у прилеглих здорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, яка здатна перетворювати 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) у 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.

Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ у 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N5"10-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв’язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, зі свого боку, дуже важливий для синтезу ДНК, тому що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) і 5’-ДФУР. Вживання їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація - час» (AUC) 5’-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після вживання їжі у дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальна концентрація (Сmax) капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланіну) становила відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 години, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг х год/мл відповідно.

Зв’язок з білками

Для капецитабіну, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5’-ДФЦТ, який потім трансформується в 5’-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів у пухлині значно перевищують рівні у здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту.

AUC для 5-ФУ у 6-22 рази менша, ніж після внутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання у 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ.

Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів - дигідро-5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК) і альфа-фтор-бета-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.

Виведення: період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Фармакокінетика капецитабіну вивчалася для діапазону доз 502-3514 мг/м2/добу. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5’-ДФЦТ і 5’-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30-35 % і більше не підвищується (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, мають дозозалежний характер.

Після перорального прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею - 95,5 %, з калом - 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Клінічні характеристики

Показання.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

- рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

- метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

- препарат для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Рак молочної залози:

- місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

- місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Протипоказання.

Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або до фторурацилу. Відома повна відстуність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність та годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Нещодавне або супутнє лікування бривудином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» з приводу взаємодії з іншими лікарськими засобами).

Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінації.

Особливі заходи безпеки

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Потрапляння препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Бривудин

Описана клінічно значима взаємодія між бривудином та фторпіримідинами (наприклад, капецитабіном, 5-фторурацилом, тегафуром) у результаті пригнічення дигідропіримідин- дегідрогенази бривудином. Ця взаємодія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно може призвести до летального наслідку. Таким чином, бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.

Антикоагулянти кумаринового ряду

Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках - протягом одного місяця після закінчення лікування. У клінічному дослідженні після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO - на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Субстрати цитохрому Р450 2С9

Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами.

Фенітоїн

При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну спостерігалися окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та фенітоїну не проводились, однак допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту CYP2C9 під впливом капецитабіну.

Лейковорин (фолінова кислота)

Лейковорин суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак лейковорин впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення його токсичності: максимальна рекомендована доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з лейковорином (30 мг перорально 2 рази на добу) - лише 2000 мг/м2 на добу.

Антациди

Вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну вивчався у пацієнтів із пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну та одного метаболіту (5’-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5’-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол

Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-ФУ з можливим зниженням ефективності 5-ФУ. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну та алопуринолу.

Інтерферон альфа

Максимальна рекомендована доза капецитабіну становить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні Капонко в режимі монотерапії.

Променева терапія

Максимальна переносима доза Капонко в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки - 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин

При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину з бевацизумабом чи без не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб

Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів.

Взаємодія з їжею

У клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом Капонко протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні Капонко з їжею, рекомендується приймати препарат з їжею. Прийом Капонко з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Особливості застосування.

Терапію капецитабіном проводять під пильним контролем лікаря. Не можна проводити лікування Капонко в комбінації з іншим лікарським засобом, якщо такий протипоказаний.

Токсична дія, що залежить від дози: діарея, біль у животі, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. Капонко може спричинити діарею, іноді тяжку. За хворими з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. За показанням якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня - як збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея ІV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація.Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування Капонко необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекція дози у разі виникнення преципітувальних побічних явищ проводиться у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми - долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією).Проявом шкірної токсичності є розвиток долонно-підошовного синдрому І-ІІІ ступенів токсичності. Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360 днів, у середньому - 79 днів.

Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого. Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам пересуватися.

У випадках появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворим, які одночасно отримують Капонко і цисплатин, застосування вітаміну B6 (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.

Кардіотоксичність.Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для хворих на ішемічну хворобу серця. При застосуванні Капонко спостерігаються випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні Капонко пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. При призначенні Капонко пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів.При призначенні Капонко пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршання їх перебігу.

Антикоагулянти - похідні кумарину. У дослідженні взаємодії спостерігалося суттєве збільшення середньої величини AUC S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, ймовірно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНВ чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Бривудин.Бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарської взаємодії повідомлялося про летальні випадки. Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі випадкового прийому бривудину пацієнтами, які отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Слід розпочати усі необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення функції печінки.У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності для хворих із порушеннями функції печінки при застосуванні препарату Капонко пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості необхідно контролювати стан пацієнтів незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 3 рази або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, застосування капецитабіну слід зупинити. Лікування капецитабіном можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок.Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих із порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну - 30-50 мл/хв) підвищена порівняно із загальною групою пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД).Іноді внаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-ФУ.

У пацієнтів з низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD (наприклад, DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 варіації), які можуть спричинити повну або майже повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не слід лікувати капецитабіном (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Було продемонстровано, що пацієнти з відомими гетерозиготними DPYD варіаціями (зокрема DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 варіації) мають підвищений ризик розвитку тяжкої токсичності у разі лікування із застосуванням капецитабіну.

Частота гетерозиготного DPYD*2A генотипу в DPYD гені у пацієнтів європеоїдної раси становить приблизно 1%, 1,1% для c.2846A>T, 2,6-6,3% - для c.1236G>A/HapB3 варіацій та 0,07-0,1% - для c.1679T>G. Рекомендується проведення генотипування даних алелів з метою виявлення пацієнтів, які мають підвищений ризик виникнення тяжкої токсичності. Дані щодо частоти даних DPYD варіацій у різних популяціях європеоїдної раси обмежені. Не слід виключати, що інші рідкі варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення тяжкої токсичності.

Пацієнтів із частковим дефіцитом ДПД (зокрема з гетерозиготною мутацією гена DPYD), і якщо вважають, що користь застосування капецитабіну переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Слід розглянути можливість зниження початкової дози для таких пацієнтів з метою уникнення виникнення серйозної токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам із частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту. Повідомлялося, що DPYD*2A, c.1679T>G варіації призводять до більшого зниження ферментної активності з вищим ризиком розвитку побічних реакцій, ніж інші види варіацій. Вплив зменшення дози на ефективність на даний момент невизначений. Таким чином, у разі відсутності серйозної токсичності доза препарату може бути підвищена за умови ретельного контролю стану пацієнта.

Однак пацієнти, які мали негативний результат тесту на алелі, які вказані вище, однак все ще можуть мати ризик виникнення тяжких побічних реакцій.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, а також у пацієнтів з негативним результатом тесту на наявність специфічних DPYD варіацій можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції.Лікування капецитабіном може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити застосування капецитабінупацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Оскільки препарат містить лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати Капонко.

Таблетки препарату Капонко не слід подрібнювати або розламувати. При контакті пацієнта або доглядача з подрібненими чи розламаними таблетками препарату Капонко можуть виникати побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування особам літнього віку

У хворих з метастазуючим колоректальним раком віком 60-79 років, які отримували капецитабін в режимі монотерапії, частота виникнення шлунково-кишкової токсичності була подібною такій у групі пацієнтів в у цілому. У хворих віком від 80 років явища шлунково-кишкової токсичності (діарея, нудота та блювання) ІІІ та ІV ступенів розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (віком від 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими більш молодого віку. При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у хворих віком від 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, серйозних побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, та ранньої відміни лікування у зв’язку з побічними явищами порівняно з хворими віком до 60 років.

Хворі літнього віку із порушеннями функції нирок.

За хворими із порушеннями функції нирок, яким призначений капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Частота побічних явищ ІІІ та ІV ступеня тяжкості, пов’язаних із застосуванням 5-ФУ, була вищою у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 30-50 мл/хв).

Хворі літнього віку із порушеннями функції печінки.

За хворими із порушеннями функції печінки, яким призначений капецитабін, необхідно ретельно спостерігати. Вплив порушення функції печінки, не зумовленої метастазами в печінку чи тяжким порушенням функції нирок, на розподіл капецитабіну не відомий.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози капецитабіну.

З огляду на результати досліджень на генотоксичність, пацієнтам чоловічої статі із партнерками репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози капецитабіну.

Вагітність

Застосування капецитабіну вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що застосування препарату може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не слід застосовувати капецитабін.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає капецитабін у грудне молоко людини. Дослідження щодо впливу капецитабіну на вироблення грудного молока або наявності капецитабіну в грудному молоці людини не проводились. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, слід припинити годування груддю під час лікування капецитабіном та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Відсутні дані про вплив капецитабіну на фертильність. У базові дослідження застосування капецитабінубули включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися застосовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капонко може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Капонко в таблетках приймають перорально не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, ковтаючи цілими та запиваючи водою. Таблетки препарату Капонко не слід подрібнювати або розламувати.

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші особливості поводження із препаратом

Слід дотримуватися процедур безпечного поводження з цитотоксичними лікарськими засобами.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози:рекомендована добова доза препарату Капонко становить 2500 мг/м2 поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймають щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Капонко розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м2 поверхні тіла вранці і ввечері).

Комбінована терапія

Рак молочної залози: у комбінації з доцетакселом по1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом (75 мг/м2 1 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Рак ободової кишки, колоректальний рак,рак шлунка та стравоходу: у режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Капонко необхідно зменшити до 800-1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою чи до 625 мг/м2 2 рази на добу при безперервному застосуванні. Включення біологічного препарату у схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу Капонко. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Протиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Капонко у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину.

Дозу Капонко розраховують за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведені розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози Капонко 1250 мг/м2 або 1000 мг/м2.

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капонко 1250 мг/м2

залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Капонко 1000 мг/м2

залежно від площі поверхні тіла

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні препаратом Капонко можна усунути симптоматичною терапією чи зміною дози Капонко (перервавши лікування або зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

При токсичності І ступеня корегувати дозу не потрібно. При токсичності II або III ступеня прийом препарату Капонко слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом Капонко можна відновити у повній дозі чи з корекцією відповідно до нижченаведених рекомендацій (таблиця 3). При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50 % від початкової. Пацієнтів, які отримують лікування Капонко, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково, а просто продовжувати заплановані цикли терапії.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 х 109/л та/або з тромбоцитів <100 х 109/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити при виникненні гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня тяжкості.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються у клініці. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози Капонко

*National Cancer Institute of Canada (Національний онкологічний інтститут Канади).

Загальна комбінована терапія

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні Капонко у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії Капонко чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію Капонко необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів - компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів - компонентів схеми лікування Капонко можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення Капонко.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки, зумовленими метастазами

Для хворих із метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак за такими пацієнтами треба ретельно спостерігати. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки вплив препарату не вивчався.

Хворі з порушеннями функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м2). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

При виникненні побічних явищ ІІ, ІІІ чи ІV ступеня рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнта та негайна відміна лікування або зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування Капонко необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. Рекомендації щодо розрахунку дози наведені в таблицях 1 та 2.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих віком від 80 років явища ІІІ та ІV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих літнього віку. При застосуванні Капонко в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (віком від 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку.

При лікуванні Капонко у комбінації з доцетакселом у хворих віком від 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні Капонко та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Капонко до 75 % (950 мг/м2 2 рази на добу). Розрахунки наведені у таблиці 2.

При лікуванні Капонко у комбінації з іринотеканом у хворих віком від 65 років рекомендується зменшити початкову дозу Капонко до 800 мг/м2 2 рази на добу.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Капонко для дітей не вивчалися.

Передозування.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних досліджень за участю більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичніть, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, найбільш імовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном (у режимі ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в клінічних дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 5/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100).

Монотерапія

Профіль безпеки монотерапії капецитабіном порівнянний у хворих, які отримували ад’ювантну терапію раку ободової кишки, та у хворих, які отримували лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози.

Критерії токсичності наведені відповідно до Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТG, версія 1).

Інфекції та інвазії:побічні реакції, пов’язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи і/або розривами слизових оболонок, таких як місцеві та летальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології).

Часті - герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті - сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення підшкірної клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті - ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті - анемія, нейропенія; нечасті - фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення МНВ/ подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи:нечасті - реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті - анорексія (3/4 ступеня: 1 %), часті - дегідратація (3/4 ступеня: 3 %), зниження апетиту (3-4 ступеня: <1 %), зменшення маси тіла; нечасті - цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті - безсоння, депресія; нечасті - сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

Неврологічні розлади: часті - головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті - афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія; дуже рідко - токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часті - сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення очей; нечасті - зниження гостроти зору, диплопія.

З боку органів слуху: нечасті - запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасті - нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко - фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли.

Судинні розлади: часті - тромбофлібіт, тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, периферичне відчуття холоду, припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті - задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті - легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті - діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті - шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті - кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота; езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи:часті - гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті - жовтяниця; рідко - печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:дуже часті - синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»); часті - висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущування шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті - утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, симетрична невіформна акроеритема, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко - шкірний червоний вовчак; дуже рідко - тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті - біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті - набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабість у м’язах.

З боку сечовидільної системи:нечасті - гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті - вагінальні кровотечі.

Загальні розлади:дуже часті - загальна слабкість, астенія; часті - підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті - набряки, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури.

Пошкодження (травми, рани), отруєння:нечасті - пухирі, передозування.

У цьому контексті як «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ-ІV ступеня) або медично значущі побічні реакції.

Нижчеперелічені побічні реакції є відомими токсичними явищами терапії фторпіримідином та вважаються щонайменше віддалено пов’язаними із застосуванням капецитабіну у менш ніж 5 % хворих.

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов’язані із запаленням/утворенням виразок на слизових мембранах (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).

Кардіальні порушення: набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда/інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Неврологічні розлади: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення балансу, порушення координації.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку/ панцитопенія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, реакції фотосенсибілізації, синдром, подібний до променевого дерматиту.

Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль у грудній клітці (некардіальний).

З боку органів зору: подразнення слизової оболонки очей.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:задишка, кашель.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у спині, артралгія, міалгія.

Психічні розлади: депресія.

Під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.

Комбінована терапія

Нижче наведено побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або які спостерігалися з вищою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях до застосування та схем комбінованого лікування.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії:часті - оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті - нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті - пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: часті - реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті - зниження апетиту; часті - гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті - безсоння, неспокій.

Неврологічні розлади: дуже часті - порушення смаку, парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль, нейропатія; часті - нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті - сльозоточивість; часті - порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчате бачення.

З боку органів слуху:нечасті - дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення:часті - фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часті - набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті - припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті - ангіна, дизестезія глотки; часті - гикавка, фаринго-ларингеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті - запор, диспепсія; дуже часті - кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті - відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті - алопеція, порушення структури і знебарвлення нігтів; часті - гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті - артралгія, міалгія, біль у кінцівках; часті - біль у щелепах, біль у спині, м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.

З боку сечовидільної системи:часті - гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко - гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади:дуже часті - підвищення температури тіла, загальна слабкість, загальмованість*, нездужання, астенія, чутливість до підвищеної температури; часті - запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больовий синдром, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Тілесні ушкодження (травми, рани), отруєння: часті - синці.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ-ІV ступеня.

Реакції підвищеної чутливості (2 %) та кардіальної ішемії/інфаркту міокарда (3 %) повідомлялися часто при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами менше ніж у 5 % хворих.

Зміна лабораторних показників :незалежно від зв’язку з прийомом капецитабіну: підвищення активності АЛТ/АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія/гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія.

Досвід постмаркетингового застосування

Дуже рідко - стеноз слізної протоки.

Дуже рідко - під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням капецитабіном не встановлений.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервоюдолонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих, у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов’язані такі фактори: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну, збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, хороший початковий загальний стан пацієнта за шкалою ECOG (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у 50 % хворих. За результатами мета-аналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі фактори: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі фактори: зростання кумулятивної дози капецитабіну та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1 %: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія Капонко асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Контакт з подрібненими чи розламаними таблетками капецитабіну

У разі контакту з подрібненими чи розламаними таблетками капецитабіну повідомлялося про такі побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, висип на шкірі, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку: у пацієнтів віком від 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном або комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком до 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбіноване лікування Капонко та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів, учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженим ризиком розвитку нейтропенії.

Хворі з порушеннями функції нирок

У хворих із порушеннями функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію Капонко (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % - у хворих без порушення функції нирок (N=268), 41 % - у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % - у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % і 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, а також частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

По 10 таблеток у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці. По 10 картонних коробок запаковані в одну загальну картонну коробку.

По 10 таблеток у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці. По 12 картонних коробок запаковані в одну загальну картонну коробку.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Релайенс Лайф Сайнсес Пвт. Лтд./ Reliance Life Sciences Pvt. Ltd.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Завод 6, Дхірубхаї Амбані Лайф Сайнс Сентр (ДАЛС), Тхане Белапур Роуд, Рабале, Наві Мумбаї, ІН-400701, Індія.

Plant 6, Dhirubhai Ambani Life Science Centre (DALC), Thane Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, IN-400701, India.

Дата останнього перегляду.