ЛАМАЛ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАМАЛ®

( LAMAL ® )

Склад:

діюча речовина:lamotrigine;

1 таблетка містить ламотриджину 25 мг або 50 мг, або 100 мг, або 200 мг;

допоміжні речовини:гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кальцію карбонат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, алюмінію-магнію силікат, магнію стеарат, сахарин натрію, повідон, целюлоза мікрокристалічна, ароматизатор чорносмородиновий 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматичні добавки, гліцерол триацетат (Е 1518), триетилцитрат (Е 1505), карамель сульфату аміаку (Е 150D).

Лікарська формаТаблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг:білого кольору круглі двоопуклі таблетки;

таблетки 50 мг, 100 мг і 200 мг: білого кольору круглі двоопуклі таблетки з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Інші протиепілептичні засоби. Код АТС  N03A X09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ламотриджин - протисудомний засіб, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичної мембрани. Це спричиняє зменшення виділення в синаптичну щілину медіаторів, насамперед глутамату - амінокислоти, що відіграє важливу роль при виникненні епілептичного нападу.

Фармакокінетика

Після прийому внутрішньо препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові Cmax досягається через 2-3 години. Час досягнення Cmax незначно подовжується після вживання їжі, але ступінь абсорбції при цьому не змінюється.

Ламотриджин метаболізується у печінці шляхом глюкурування. Період напіввиведення значно залежить від супутніх препаратів. Менше 10 % ламотриджину виділяється із сечею, не засвоївшись організмом. Майже 2 % виділяється з фекаліями. Період напіввиведення ламотриджину в середньому становить 24-35 годин.

Проникає у грудне молоко у концентраціях, що становлять 40-60 % від такої у плазмі крові.

Клінічні характеристики

Показання.

Епілепсія:

- дорослі та підлітки віком від 12 років: монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса-Гасто;

- діти віком від 2 до 12 років: додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, повязані із синдромом Леннокса-Гасто.

Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити монотерапію ламотриджином.

Монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади у дорослих.

Для запобігання випадкам емоційних порушень, переважно для запобігання депресивним епізодам у хворих на біполярні розлади.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ламотриджину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза - це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що застосування ламотриджину може зумовити виникнення клінічно значущої індукції або пригнічення мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі препарату, також малоймовірна взаємодія між ламотриджином і препаратами, що метаболізуються ферментами цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має клінічних наслідків (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Вплив інших препаратів на глюкуронізацію ламотриджину

*Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

** Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони

можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Взаємодія з протиепілептичними препаратами.

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує його середній період напіввиведення приблизно у 2 рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, пригнічують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи (ЦНС), що включали запаморочення, атаксію, диплопію, нечіткість зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну у здорових дорослих добровольців, але зменшення дози не вивчали.

У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин зі свого боку не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У дослідженні на здорових добровольцях було виявлено, що одночасне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із/без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацетамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрації обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на

15 % збільшує концентрацію топірамату у плазмі крові.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг на добу) разом із ламотриджином (150-500 мг на добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати дослідженьin vitro показали, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків із білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами.

При одночасному застосуванні100мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію 2 рази на добу протягом 6 днів 20 пацієнтам фармакокінетика літію не змінилась.

Застосуваннябагаторазових пероральних доз бупропіону не мало статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину у дослідженні на 12 пацієнтах, лише призвело до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

За даними досліджень здорових дорослих добровольців, 15 мг оланзапіну знижували площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (АUС) та Cmax ламотриджину в середньому на 24 і 20 % відповідно. Такий виражений ефект у клінічній практиці відзначають рідко. Доза 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону разом із ламотриджином у 12 з 14 добровольців зафіксовано виникнення сонливості порівняно з 1 із 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (100-400 мг на добу), дози арипіпразолу були збільшені з 10 до 30 мг на добу протягом 7 діб, іх призначали ще протягом 7 діб. Загалом спостерігалося зменшення Cmax та AUC ламотриджину приблизно на 10 %. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експериментиin vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину 2-N-глюкуроніду мінімально впливають амітриптилін, бупропіон, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу у мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6. Результатиin vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін і тразодон не впливають на кліренс ламотриджину.

Взаємодія з гормональними контрацептивами.

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У процесі дослідження 16 жінок-добровольців, які приймали ламотриджин з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що зі свого боку спричинило зменшення AUC та Cmax ламотриджину в середньому на 52 та 39 % відповідно. Концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи концентрації ближче до кінця тижневої перерви у середньому приблизно у 2 рази вищої, ніж при сумісному застосуванні препаратів.

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів.

За даними досліджень у 16 жінок-добровольців, постійна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який входить до складу комбінованого перорального контрацептиву. Спостерігалося постійне незначне збільшення виведення левоноргестрелу, що зі свого боку спричиняло зменшення AUC та Cmax левоноргестрелу у середньому на 19 та 12 % відповідно. Вимірювання сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча результати вимірювання рівня прогестерону в сироватці крові виявили відсутність будь-яких гормональних симптомів овуляції у всіх 16 жінок.

Вплив змін рівнів фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на активність овуляції яєчників невідомий (див.розділ «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У дослідженні з участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали ламотриджин одночасно з рифампіцином, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. У пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації.

За даними досліджень, проведених на здорових добровольцях, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижує плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації.

За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/ 100мг) зменшувало AUC та Cmax ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 та 6 % відповідно.

Дані вивченняin vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є більш потужним інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС50 показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія із залученням лабораторних тест ів.

Повідомлялося про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний і більш специфічний хімічний метод.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження.

Шкірні висипання.

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування препаратом. До них належать висипання, що потенційно загрожують життю, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій із дозування ламотриджину, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностували синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000 випадків).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникали висипання і гарячка протягом перших 8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний із застосуванням ламотриджину у високих початкових дозах та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом препарату, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов’язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо воно було припинено у зв’язку з появою висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому підвищеної чутливості, який супроводжується різними системними симптомами, що включають гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни показників крові і порушення функції печінки та асептичний менінгіт (див.розділ «Побічні реакції»). Синдром може мати різний ступінь тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки підвищеної чутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та при відсутності інших причин припинити прийом препарату.

У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотний розвиток, але у деяких випадках може повертатися при повторному застосуванні ламотриджину. Повторне застосування ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.

Внаслідок наявності можливих перехресних реакцій при застосуванні ламотриджину необхідно виявляти особливу обережність пацієнтам із відомою підвищеною чутливістю до карбамазепіну і фенітоїну.

Суїцидальний ризик.

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу. Також існують докази того, що у хворих на епілепсію та з біполярними розладами підвищений суїцидальний ризик.

Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу та можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів і поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема Ламал®, чи ні.

При лікуванні хворих із різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялося про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебоконтрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм підвищення цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати з метою виявлення у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак необхідно звернутися за медичною допомогою.

Клінічне погіршення при біполярному розладі.

За пацієнтами, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів із суїцидальною поведінкою або намірами в анамнезі, у хворих молодого віку та у пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути підвищений ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного нагляду під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) слід попереджати про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися по медичну допомогу при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми тяжкі, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви.

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину.

За даними досліджень комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що зі свого боку зменшує рівень ламотриджину. Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків необхідне підвищення (шляхом титрування) підтримуючої дози ламотриджину (у 2 рази). У жінок, які не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які розпочинають або закінчують прийом пероральних контрацептивів, повинні постійно знаходитися під наглядом лікаря, у більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів.

У результаті клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, у якому брали участь 16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Не виключено, що у деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати ОКТ 2.

Ламотриджин є інгібітором ниркової канальцевої секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад із дофетилідом, не рекомендується.

Дигідрофолатредуктаза.

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні

можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність.

У дослідженнях одноразової дози у пацієнтів із термінальними стадіями ниркової недостатності концентрація ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінювалася. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів з ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

При лікуванні препаратом Ламал® пацієнтам із порушеннями функції печінки необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин.

Ламотриджин не призначають пацієнтам, які вже застосовують будь-який інший препарат, що містить ламотриджин.

ЕКГ синдрому Бругада.

Аритмогенна аномалія ST-T та типова картина ЕКГ синдрому Бругада відмічаються у пацієнтів, які застосовували ламотриджин. Слід з обережністю застосовувати ламотриджин пацієнтам із синдромом Бругада.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ).

У пацієнтів, які приймали ламотриджин, відмічали випадки ГЛГ (див. розділ «Побічні реакції»). ГЛГ характеризується ознаками та симптомами, такими як гарячка, висипання, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, цитопенія, високий сироватковий феритин, гіпертригліцеридемія, порушення функції печінки та згортання крові. Симптоми ГЛГ виникали зазвичай протягом 4 тижнів після початку лікування, а ГЛГ може бути небезпечною для життя.

Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, пов’язані з ГЛГ; слід порадити негайно звернутися до лікаря, якщо вони зазнають цих симптомів під час лікування ламотриджином. Пацієнтів, у яких розвинулися зазначені симптоми, необхідно ретельно обстежити щодо діагнозу ГЛГ. Прийом ламотриджину слід негайно припинити, якщо неможливо встановити альтернативну етіологію даних симптомів.

Розвиток дітей.

Даних щодо впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, формування когнітивних, емоційних та поведінкових функцій немає.

Епілепсія.

Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату як наприклад при появі висипань, дозу ламотриджину слід зменшувати поступово, протягом не менше 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином.

Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращання стану. У хворих, які мають більше ніж 1 тип нападів, покрашення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно із погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.

Є дані, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів слабша, ніж на лікування комбінацією неіндукуючими ферментами протиепілептичних засобів. Причина цього невідома.

При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Біполярні розлади.

Діти та підлітки.

Лікування антидепресантами пов’язане з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків з великими депресивними розладами та іншими психіатричними розладами.

Фертильність.

Застосування ламотриджину у репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фер-

тильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність у людей немає.

Тератогенність.

Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода, якщо жінка у період вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів у цілому.

Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3 %. Найпоширенішими дефектами, про які повідомлялося, були розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому, де це можливо, слід застосовувати монотерапію.

Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину.

Період вагітності.

Отримані постмаркетингові дані дослідження, у якому брали участь понад 8400 жінок, які застосовували ламотриджин як монотерапію у І триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було наведено свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялося про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади як ізольована розщелина у роті. За даними контрольного дослідження випадків захворювання не було продемонстровано збільшення ризику розвитку ізольованої розщелини у роті порівняно з іншими вадами після застосування ламотриджину.

У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найменші можливі терапевтичні дози.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи впливає ламотриджин на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Ламотриджинслід призначати у період вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу, тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти. Тому слід зважити необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину у період вагітності, що потенційно збільшувало ризик втрати контролю за нападами. Тому вагітним, які застосовують ламотриджин, слід постійно перебувати під наглядом лікаря.

Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.

Період годування груддю

Повідомлялося, що ламотриджин проникає у грудне молоко у варіабельних концентраціях, в результаті чого у немовляти проявляється у концентраціях, що може досягати 50 % від відповідного рівня матері. Тому у деяких дітей, які знаходилися на грудному годуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий прояв фармакологічних ефектів.

Тому користь від годування груддю необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічних дій у дитини. Якщо жінка прийняла рішення про вигодовування дитини грудним молоком під час лікування ламотриджином, необхідно проведення моніторування дитини на виявлення небажаних явищ, таких як седація, висипання і недостатня прибавка маси тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

За даними двох досліджень на добровольцях було виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний із координацією зору, руху очей, управління тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо. При прийомі ламотриджину повідомлялося про випадки запаморочення та диплопію, тому пацієнти повинні спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на антиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем щодо особливостей керування автомобілем у цих випадках.

Спосіб застосування та дози.

Ламал®, таблетки, ковтати цілими, не розжовувавши і не розламуючи.

Якщо доза ламотриджину (наприклад, у дітей або у дорослих пацієнтів із порушеннями функції печінки) не відповідає дозі цілої таблетки, то необхідно призначити найменшу дозу, яка відповідає цілій таблетці.

Епілепсія.

При монотерапії.

Дорослі та діти віком від 12 років (див. таблицю 2 ).

Початкова доза препарату Ламал® становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім препарат приймають у дозі 50 мг на добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому дозу підвищують на 50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг на добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися підвищення дози до 500 мг на добу.

Діти віком від 2 до12 років (див. таблицю 3).

Початкова доза препарату Ламал® для лікування типових малих епілептичних нападів становить 0,3мг/кг/маси тіла на добу за 1-2 прийоми на добу протягом 2 тижнів, потім приймати 0,6 мг/кг/маси тіла на добу за 1-2 прийоми на добу протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу слід підвищувати на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг/добу за 1-2 прийоми. Для деяких пацієнтів може знадобитися більша доза.

Через ризик виникнення висипань не слід перевищувати початкову дозу і прискорювати темп її підвищення.

При комбінованій терапії.

Дорослі та діти віком від 12 років (див. таблицю 2 ).

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (у тому числі у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза препарату Ламал® становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім - по 25 мг кожен день протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу слід збільшувати (максимально на 25-50мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг на добу за 1-2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза препарату Ламал® становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому - 100 мг на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу необхідно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 200-400 мг на добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідним підвищення дози до 700 мг на добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза препарату Ламал® становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2тижнів, у подальшому - 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 50-100 мг на добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 100-200 мг на добу за 1-2 прийоми.

Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується використовувати таку схему лікування, як і для пацієнтів, які застосовують ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не можна перевищувати.

Діти віком від 2 до 12 років (див. таблицю 3 ).

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза препарату Ламал® становить 0,15 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім - 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг маси тіла за 1-2 прийоми (максимальна - 200 мг на добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати, індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза препарату Ламал® становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім - 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2тижнів. Далі дозу слід збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза становить 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально 400 мг на добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не впливають на індукцію або інгібування глюкуронізації ламотриджину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза препарату Ламал® становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому - 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1-2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу необхідно збільшувати (максимально на 0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг на добу за 1-2 прийоми. Максимальна доза - 200 мг на добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

Таблиця 3.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком від 2 до 12 років

(загальна добова доза у мг на кг маси тіла на добу)

*При необхідності прийому розрахованої дози від 1 до 2 мг дозволяється прийом 2 мг препарату Ламал® через день впродовж перших двох тижнів. Якщо підрахована доза менше 1 мг, приймати Ламал® не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких із ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як і для пацієнтів, котрі приймають ламотриджин із вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

Слід мати на увазі, що в разі відсутності таблеток препарату Ламал® у дозі 2 мг правильно розпочати лікування дітям з масою тіла менше 17 кг неможливо.

Діти віком до 2 років.

Достатня інформація щодо застосування препарату Ламал® для лікування дітей віком до 2 років відсутня, тому препарат не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії.

При припиненні застосування супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення монотерапії ламотриджином або при додатковому призначенні інших протиепілептичних препаратів при лікуванні ламотриджином слід зважити на можливий вплив на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади.

Дорослі.

Через ризик виникнення висипань не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого підвищення дози.

Ламал® рекомендується застосовувати пацієнтам із біполярними розладами з підвищеним ризиком депресивних епізодів у майбутньому.

Слід дотримуватися наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої дози протягом 6 тижнів (див.таблицю 4), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна відмінити, враховуючи клінічну доцільність (див. таблицю 5).

Слід розглянути необхідність додаткової терапії з метою попередження маніакальних епізодів, оскільки ефективність застосування препарату при маніакальному синдромі точно не встановлена.

Таблиця 4.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої добової дози при лікуванні дорослих із біполярними розладами

*Підтримуюча доза може бути змінена залежно від клінічної відповіді.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему підвищення дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

а) Додаткова терапія інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроатом.

Початкова доза для пацієнтів, які приймають як супутню терапію інгібітор глюкуронізації, наприклад вальпроат, становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу необхідно збільшити до 50 мг на добу (за 1-2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу (за 1-2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної 200 мг на добу залежно від клінічної відповіді.

б) Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину у пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат.Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початкова доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 100 мг на добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 200 мг на добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг на добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг на добу (за 2 прийоми), що може бути призначена із 7-го тижня.

в) Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Початкова доза становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг на добу (за 1-2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг на добу (за 1-2 прийоми). Однак під час клінічних досліджень застосовували дози у межах 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів може бути припинено згідно з наведеною нижче схемою (див. таблицю 5).

Таблиця 5.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах із подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів

*Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим терапії, при якому зберігається існуюча доза препарату Ламал® і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

а) З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату.

Стабілізаційну дозу ламотриджину необхідно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

б) З подальшим припиненням прийому індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від початкової підтримуючої дози. Цю схему лікування слід застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Дозу ламотриджину необхідно поступово зменшити протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію.

в) З подальшим припиненням прийому інших препаратів, що суттєво не пригнічують або не індукують глюкуронізацію ламотриджину.

Необхідно зберігати рівень дози, досягнутої після режиму її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів.

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (див. таблицю 6).

Таблиця 6.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів із біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтам із біполярними розладами.

Не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату порівняно з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу без поступового зменшення дози.

Діти та підлітки.

Ламал® не призначений для лікування біполярних розладів у дітей та підлітків (див. розділ «Особливості застосування»). Вивчення безпеки та ефективності застосування ламотриджину для лікування біполярних розладів у цій віковій групі не проводилося. Відповідно неможливо надати рекомендації щодо дозування препарату.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів.

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви.

а) Початок лікування ламотриджином пацієнтів, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, немає необхідності вносити корективи до схеми збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів. Дозу збільшувати за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або ламотриджин додавати при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. таблиці 2 та 4).

б) Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнтів, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків треба буде збільшити у 2 рази. Рекомендується від початку лікування гормональними контрацептивами дозу ламотриджину збільшувати від 50 до 100 мг на добу кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначений рівень, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідним.

в) Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнтів, які приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків необхідно зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг на добу кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за 1 тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром .

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування ламотриджину не потрібно, базуючись на застосуванні атазановіру/ритонавіру. Збільшення дози препарату повинно базуватися на рекомендаціях залежно від схем застосування препарату Ламал®: або Ламал® додається до вальпроату (інгібітора глюкуронізації ламотриджину) або - до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Ламал® додається при відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози ламотриджину та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу ламотриджину можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів середнього віку.

Печінкова недостатність.

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу необхідно зменшити загалом на 50 % у пацієнтів з помірною (шкала Чайльда-П’ю, ступінь В) та на 75 % - з тяжкою (шкала Чайльда-П’ю, ступінь С) печінковою недостатністю. Збільшення дози та підтримуюча доза коригуються згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність.

При призначенні препарату хворим із нирковою недостатністю слід дотримуватися обережності. При лікуванні хворих із термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування. При лікуванні хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування.

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторне лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому що існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги треба приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив період напіввиведення у 5 разів, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв‘язку з появою висипань унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Діти.

Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 місяця не вивчалась. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 місяця до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати дітям цієї вікової категорії.

Ламотриджин не показаний для застосування дітям із біполярним розладом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Ефективність і безпека застосування ламотриджину для лікування пацієнтів з біполярним розладом цієї вікової групи не вивчались, тому рекомендацій щодо режиму дозування немає.

Передозування.

Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10-20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялося про розширення комплексу QRS на електрокардіограмі (порушення внутрішньошлуночкового проведення).

У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримуючої терапії.

Побічні реакції.

Побічні ефекти можна розділити на 2 групи - специфічні для епілепсії та біполярних розладів. Однак для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату слід брати до уваги обидва. Для оцінки частоти розвитку побічних реакцій слід використовувати таку класифікацію:

дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Епілепсія

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - шкірні висипання; рідко - мультиформна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона); дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз.

При проведенні подвійних сліпих клінічних досліджень у дорослих комбінованого лікування ламотриджином шкірні висипання спостерігалися у 10 % пацієнтів, які приймали ламотриджин, та у 5 % пацієнтів, котрі приймали плацебо. Висипання були причиною припинення прийому препарату у 2 % пацієнтів. Шкірні висипання мали макулопапульозний характер, частіше виникали протягом 8 тижнів від початку лікування та зникали після припинення прийому ламотриджину.

Зрідка повідомлялося про виникнення тяжких життєвонебезпечних шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). Хоча більшість пацієнтів одужує після припинення прийому препарату, у деяких з них залишаються необоротні рубці; у поодиноких випадках ці симптоми призводили до летального наслідку.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

Також повідомлялося, що шкірні висипання є частиною синдрому підвищеної чутливості, який супроводжується різними системними симптомами (див. «Імунна система»).

З боку крові і лімфатичної системи:дуже рідко - гематологічні відхилення (у тому числі нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія та агранулоцитоз), лімфаденопатія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз.

Гематологічні відхилення та лімфоденопатія можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані із синдромом підвищеної чутливості.

З боку імунної системи:дуже рідко - синдром підвищеної чутливості, включаючи такі симптоми як гарячка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганна недостатність; частота невідома - гипогаммаглобулинемия.

Також повідомлялося про висипання як частину синдрому підвищеної чутливості, який супроводжувався різними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки підвищеної чутливості (наприклад, гарячка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити застосування препарату.

З боку психіки:часто - агресивність, дратівливість, тривожність; дуже рідко - тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

За іншими клінічними даними:дуже рідко - нічні марення.

З боку нервової системи:під час монотерапії (за даними клінічних досліджень)дуже часто - головний біль; часто - сонливість, безсоння, запаморочення, тремор; нечасто - атаксія; рідко - ністагм.

За іншими клінічними даними: дуже часто - сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення; часто - ністагм, тремор, безсоння; рідко - асептичний менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»); дуже рідко - тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

Описано, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

З боку органів зору:за даними клінічних досліджень (монотерапія ламотриджином)нечасто - диплопія, пелена перед очима.

За іншими клінічними даними: дуже часто - диплопія, пелена перед очима; рідко - кон’юнктивіт.

З боку шлунково-кишкового тракту:під час монотерапії (за даними клінічних досліджень)часто - нудота, блювання та діарея.

За іншими клінічними даними: дуже часто: нудота, блювання; часто: діарея.

З боку гепатобіліарної системи:дуже рідко - підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями підвищеної чутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак підвищеної чутливості.

З боку опорно-рухової системи та сполучних тканин:дуже рідко - вовчакоподібні реакції.

Загальні розлади:часто - підвищена стомлюваність.

Інші: раптова відміна препарату Ламал®, як і інших протиепілептичних препаратів, може спровокувати часті випадки судомних нападів, пов’язаних із розвитком синдрому відміни. Встановлено, що при недостатній ефективності препарату, у тому числі при епілептичному статусі, може відзначатися рабдоміоліз, поліорганна дисфункція, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, іноді з летальним наслідком.

Біполярні розлади.

З боку шкіри та підшкірних тканин:дуже часто - шкірні висипання;рідко - мультиформна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона).

За даними усіх клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих), у хворих на біполярний розлад шкірні висипання спостерігалися у 12 % пацієнтів, які лікувалися ламотриджином. Тоді як у контрольованих дослідженнях шкірні висипання спостерігалися у 8% хворих, які лікувалися ламотриджином, порівняно із 6 % хворих, які приймали плацебо.

З боку шлунково-кишкового тракту:часто - сухість у роті.

З боку психіки:за іншими клінічними даними: дуже рідко - нічні марення.

З боку нервової системи:дуже часто - головний біль;часто - тривожне збудження, сонливість, запаморочення.

З боку опорно-рухової системи та сполучних тканин:часто - артралгія.

Загальні розлади:часто - біль, біль у спині.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки 25 мг та 50 мг: по 10 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та полівінілхлоридної плівки; по 3 блістери (30 таблеток) у пачці з картону.

Таблетки 100 мг та 200 мг: по 15 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги та полівінілхлоридної плівки; по 2 блістери (30 таблеток) у пачці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Алкалоїд АД-Скоп’є.

Alkaloid AD-Skopje.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Македонія.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАМАЛ®

(LAMAL®)

Состав:

действующее вещество:lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества:гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, алюминия-магния силикат, магния стеарат, сахарин натрия, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, ароматизатор черносмородиновый 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматические добавки, глицерол триацетат (Е 1518), триетилцитрат (Е 1505), карамель сульфата аммиака (Е 150D).

Лекарственная форма.Таблетки.Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг:белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки;

таблетки 50 мг, 100 мг и 200 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код АТX N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламотриджин - противосудорожное средство, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптической мембраны. Это приводит к уменьшению выделения в синаптическую щель медиаторов, в первую очередь глутамата - аминокислоты, которая играет важную роль при возникновении эпилептического приступа.

Фармакокинетика.

После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2-3 часа. Cmax незначительно удлиняется после приема пищи, но степень абсорбции при этом не изменяется.

Ламотриджин метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Период полувыведения значительно зависит от сопутствующих препаратов. Менее 10 % ламотриджина выделяется с мочой, не усвоившись организмом. Почти 2 % выделяется с фекалиями. Период полувыведения ламотриджина в среднем составляет 24-35 часов.

Проникает в грудное молоко в концентрациях, которые составляют 40-60 % от таковой в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия:

-взрослые и подростки с 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто;

-дети с 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Для предотвращения случаев эмоциональных нарушений, преимущественно для предотвращения депрессивных эпизодов у больных биполярными расстройствами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ламотриджину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что применение ламотриджина может обусловить клинически значимую индукцию или угнетение микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме препарата, также маловероятно взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но эффект этот умеренный и не имеет значительных клинических последствий (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

* см.раздел «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучались, но они могут влиять аналогично на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами.

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения овозникновении побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения итошноту упациентов, принимающих карбамазепин одновременно сламотриджином. Эти явления обычно проходят после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучали.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые принимали дозу ламотриджина 200мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании на здоровых добровольцах установлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней крови у пациентов, применявших ламотриджин с/без габапентина, выявлено, что габапентин не изменяет уровень клиренса ламотриджина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазмовую концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата в плазме крови.По данным исследования, применение зонисамида (200-400 мг в сутки) одновременно с ламотриджином (150-500 мг в сутки) на протяжении 35 дней для лечения эпилепсии не имеет существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.Хотя описаны случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических препаратов. Результаты исследованийin vitroпоказали,что ламотриджин не вытесняет другие противосудорожные препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными средствами.

При одновременном применении 100 мг в сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам фармакокинетика лития не изменялась.

Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина при исследовании 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

По данным исследований здоровых взрослых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали фармакокинетическую кривую «концентрация-час» (AUC) и Cmax ламотриджина в среднем на 24 и 20 % соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многоразовые пероральные дозы ламотриджина по 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 взрослых здоровых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев зафиксировали возникновение сонливости в сравнении с 1 из 20 добровольцев при применении лишь рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, принимавших ламотриджин (100-400 мг в сутки), дозы арипипразола были повышены с 10 до 30 мг в сутки на протяжении 7 суток и назначали еще на протяжении 7 суток. Всего выявлено уменьшение Сmax и AUC ламотриджина приблизительно на 10 %. Не ожидается, что такие изменения будут иметь клинические последствия.

Экспериментыin vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. Поданным изучения метаболизма буфуралола вмикросомах печени человека можно определить, что ламотриджин неснижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом спомощью CYP 2D6. Результаты экспериментовin vitro дают возможность утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В ходе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, которые принимали ламотриджин с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 и 39 % соответственно. Концентация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации ближе к концу недельного перерыва в среднем приблизительно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований с участием 16 женщин-добровольцев, постоянная доза ламотриджина 300мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который входит в состав комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, предопределяло уменьшение AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 и 12 % соответственно.

Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола на протяжении исследования показало угнетение гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали отсутствие любых гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин.

Влияние изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови и незначительное увеличения выведения левоноргестрела на активность овуляции яичников неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших ламотриджин одновременно с рифампицином, повышался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, принимающих одновременно терапию рифампицином, необходимо применять схему лечения, рекомендованную для терапии ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации.

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижает концентрацию ламотриджина в плазме крови путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, необходимо соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации.

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300мг/100 мг) уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6 % соответственно.

Данные изученияin vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с IC50 показателями 53,8 и 186 µМ соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный, более специфический химический метод.

Особенности применения.

Специальные предостережения.

Кожная сыпь.

Втечение первых 8недель отначала лечения ламотриджином может возникать побочное действие состороны кожи ввиде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые нуждались в госпитализации и прекращении лечения препаратом. Кним относятся высыпания, потенциально угрожающие жизни,такие как синдром Стивенса-Джонсона итоксический эпидермальный некролиз.

Увзрослых, принимавших участие висследованиях сприменением современных рекомендаций подозированию ламотриджина, частота возникновения тяжелых кожных высыпаний составляет около 1на500 больных эпилепсией. Приблизительно вполовине этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1на1000случаев).

Частота тяжелых кожных высыпаний упациентов сбиполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

Удетей риск возникновения тяжелых кожных высыпаний выше, чем увзрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникли сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, тесно связан сприменением ламотриджина ввысоких начальных дозах ипревышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, атакже с сопутствующим применением вальпроата.

Состорожностью следует применять ламотриджин для лечения больных саллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов ванамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотриджином уэтой группы пациентов в3раза выше, чем вгруппе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием препарата, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Нерекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено всвязи споявлением сыпи вследствие предшествующего лечения ламотриджином. Втаком случае, при решении вопроса оповторном назначении препарата необходимо оценить ожидаемую пользу лечения ивозможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается разными системными симптомами, которые включают лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения показателей крови и нарушения функции печени, асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием препарата.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном применении ламотриджина. Повторное применение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Вследствие наличия возможных перекрестных реакций при приеме ламотриджина необходимо проявлять особую осторожность пациентам с известнойповышенной чувствительностью к карбамазепину и фенитоину.

Суицидальный риск.

Убольных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярные расстройства. Также существуют доказательства того, что убольных эпилепсией ибиполярным расстройством повышен суицидальный риск.От25 до 50 % пациентов сбиполярными расстройствами имеют поменьшей мере одну суицидальную попытку иухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений иповедения (суицидальность), независимо оттого, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, вчастности Ламал®, или нет.

При лечении пациентов сразличными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось осуицидальных намерениях иповедении. Поданным метаанализа рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований сприменением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений иповедения. Механизм повышения этого риска неизвестен, ноимеющиеся данные неисключают возможность повышения данного риска из-заприменения ламотриджина. Поэтому пациентов следует тщательно контролировать сцелью выявления уних признаков суицидальных намерений иповедения. При появлении таких признаков необходимо обратиться замедицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве

Пациентов, которые лечатся ламотриджином поповоду биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) ипри суицидальности, особенно вначале курса лечения или вовремя изменения дозы. Унекоторых пациентов с суицидальным поведением или намерениями ванамнезе, убольных молодого возраста и у пациентов, демонстрировавших взначительной степени суицидальные намерения доначала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, требующий внимательного наблюдения вовремя лечения.

Пациентов (а также лиц, ухаживающих запациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Поданным исследований, комбинация этинилэстрадиол 30мкг/левоноргестрел 150мкг повышает выведение ламотриджина приблизительно в2раза, что, всвою очередь, снижает уровень ламотриджина. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение (путем титрования) поддерживающей дозы ламотриджина (в2раза). Уженщин, непринимающих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина ипринимающих гормональные контрацептивы (снедельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина вовремя недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить задень доили втечение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы игормонозамещающие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять нафармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В результате клинического исследования относительно изучения взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, было обнаружено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Неисключено, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты ОКТ 2.

Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджинас субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не отмечено каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина вплазме крови существенно неизменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушениями функции печени.

При лечении препаратом Ламал® пациентам с нарушениями функции печени необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламотриджин не назначают пациентам, которые принимают какой-либо другой препарат, который содержит ламотриджин.

ЭКГ синдрома Бругада.

Аритмогенная аномалия ST-T и типичная картина ЭКГ синдрома Бругада отмечаются у пациентов, применявших ламотриджин. Следует с осторожностью применять ламотриджин пациентам с синдромом Бругада.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).

У пациентов, принимавших ламотриджин, отмечали случаи ГЛГ (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется признаками и симптомами, такими как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий сывороточный ферритин, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и свертываемости крови. Симптомы ГЛГ возникали обычно в течение 4 недель после начала лечения, а ГЛГ может быть опасной для жизни. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ; следует посоветовать им немедленно обратиться к врачу, если они испытывают эти симптомы во время лечения ламотриджином. Пациентов, у которых развились указанные симптомы, необходимо тщательно обследовать относительно диагноза ГЛГ. Прием ламотриджина следует немедленно прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию данных симптомов.

Развитие детей.

Данных относительно влияния ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия

Внезапная отмена приема ламотриджина, как идругих противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. Заисключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата, как например при появлении кожной сыпи, дозу ламотриджина следует снижать постепенно, напротяжении неменее 2недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут быть причиной развития рабдомиолиза, полиорганной недостаточности и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте приступов вместо улучшения состояния. У больных, которые имеют более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует внимательно соотнести в сравнении с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией не индуцирующими ферментами противоэпилептических средств. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные нарушения.

Дети иподростки.

Лечение антидепрессантами связано сповышенным риском суицидальных попыток и изменения поведения удетей иподростков созначительными депрессивными идругими психическими расстройствами.Фертильность. Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламотриджинявляется слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина впериод беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина наживотных вдозах, превышающих терапевтические для людей, тератогенного эффекта невыявили.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. Во время планирования беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, поскольку это может привести к обострению приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных аномалий у детей матерей, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами, более высокий в сравнении с таким в общей популяции приблизительно на 3 %. Наиболее распространенными дефектами, о которых сообщалось, были расщелина губы (заячья губа), нарушения развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков более высок при комбинированной противоэпилептической терапии в сравнении с монотерапией, поэтому когда это возможно, следует применять монотерапию.

Риск,связанный с применениемламотриджина.

Период беременности.

Получены постмаркетинговые данные исследования, вкотором принимали участие более 8400женщин, получавших монотерапию ламотриджином вIтриместр беременности. Вообще поэтим данным неприведены свидетельства значимого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако поданным ограниченного количества реестров сообщалось оповышении риска возникновения такого врожденного порока как изолированное расщепление верхнего неба. Поданным контрольного исследования случаев заболевания непродемонстрировано повышения риска развития изолированного расщепления верхнего неба посравнению сдругими пороками после применения ламотриджина.

В случае необходимости терапии ламотриджином в период беременности следует применять самые низкие возможные терапевтические дозы.

Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать выводы оналичии влияния ламотриджина нариск возникновения пороков развития, ассоциированных сдругими препаратами.

Ламотриджин следует назначать впериод беременности только вслучае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу, поэтому теоретически может повысить риск нарушения развития эмбриона путем снижения уровня фолиевой кислоты. Поэтому следует взвесить необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения впериод беременности могут влиять науровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина во время беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля приступов. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача.

После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять перед, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержки концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, который был до наступления беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин проникает вгрудное молоко ввариабельних концентрациях, в результате чего у младенцев проявляется в концентрациях, составляющих 50 %препарата вплазме крови матери. Поэтому у некоторых грудных детей, которые находились на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможно проявление фармакологических эффектов. Поэтому пользу от кормления грудью необходимо сравнивать с возможным риском возникновения побочных действий у ребенка. Если женщина приняла решение о вскармливании ребенка грудным молоком во время лечения ламотриджином, необходимо проведение мониторирования ребенка на выявление нежелательных явлений, таких как седация, сыпь и недостаточная прибавка в массе тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований на добровольцах было обнаружено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управление телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. При приеме ламотриджина сообщалось о случаях головокружения и диплопии, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином перед тем, как управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Ламал®,таблетки, глотать целыми, не разжевывая и не разламывая.

Если доза ламотриджина (например, у детей или взрослых пациентов с нарушениями функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то необходимо назначить наименьшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия.

При монотерапии.

Взрослые и дети с 12 лет(см. таблицу2).

Начальная доза препарата Ламал® составляет 25мг 1раз всутки напротяжении 2недель, затем принимать вдозе 50мг в сутки напротяжении следующих 2недель, в дальнейшем дозу повышать на 50-100мг каждые 1-2недели додостижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200мг в сутки в1-2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до500мг всутки.

Дети с 2 до 12 лет(см. таблицу3).

Начальная доза препарата Ламал® для лечения типичных малых эпилептических приступов составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение 2 недель, затем принимать 0,6 мг/кг массы тела/сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение последующих 2 недель. В дальнейшем дозу следует повышать на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться более высокая доза.

В связи сриском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу иускорять темп ее повышения.

При комбинированной терапии.

Взрослые и дети с 12 лет (см. таблицу 2)

Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе вкомбинации сдругими противоэпилептическими препаратами), начальная доза препарата Ламал® составляет 25мг через день напротяжении 2недель и потом - по 25мг ежедневно напротяжении следующих 2недель. После этого дозу следует повышать (максимально на 25-50мг в сутки) каждые 1-2недели додостижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200мг всутки в1-2 приема.

Пациентам, принимающим другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина всочетании сдругими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал® составляет 50мг 1раз всутки напротяжении 2недель, затем - по100мг в сутки за 2 приема напротяжении 2недель. Потом дозу необходимо повышать (максимально на100мг) каждые 1-2недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200-400мг всутки в2приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до700мг всутки.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза препарата Ламал® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 недель. После этого дозу нужно повышать (максимально на 50-100 мг/сутки) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки за 1 или 2 приема.

Таблица 2.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей с 12 лет

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется использовать такую же схему лечения, как и для пациентов, которые применяют ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего ее повышения нельзя превышать.

Дети с 2 до 12 лет(см. таблицу 3).

Для детей, получающих вальпроат натрия всочетании сдругими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламал® составляет 0,15мг/кг массы тела всутки за1 прием напротяжении 2недель, затем- 0,3мг/кг всутки за 1 прием напротяжении 2недель. Далее дозу необходимо повышать (максимально на0,3мг/кг массы тела) каждые 1-2недели додостижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1-5мг/кг в1-2 приема (максимальная- 200мг в сутки).

Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина всочетании сдругими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал® составляет 0,6мг/кг массы тела всутки за 2 приема напротяжении 2недель, затем- 1,2мг/кг массы тела всутки напротяжении следующих 2недель. Далее дозу следует повышать (максимально на1,2мг/кг массы тела) каждые 1-2недели додостижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5-15мг/кг массы тела всутки за 2 приема (максимально 400 мг в сутки).

Для детей, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза препарата Ламал® составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1-2 приема на протяжении 2 недель, в дальнейшем - 0,6мг/кг массы тела в сутки в 1-2приема на протяжении следующих 2 недель. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1-10 мг/кг в сутки за 1-2 приема. Максимальная доза - 200 мг в сутки.

Для правильного расчета поддерживающей дозы нужно контролировать массу тела ребенка.

Таблица 3.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для детей с 2 до 12лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки)

*При необходимости приема рассчитанной дозы от 1 до 2 мг разрешается прием 2 мг препарата Ламал® через день в течение первых двух недель. Если подсчитанная доза менее 1 мг, принимать Ламал® не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения не следует превышать.
Следует иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток препарата Ламал® в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Дети до 2 лет.

Достаточная информация относительно применения Ламала® для лечения детей до 2 лет

отсутствует, поэтому применение препарата не рекомендуется в данной возрастной группе.

Общие рекомендации прилечении эпилепсии.

При прекращении применения сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует оценить возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства

Взрослые.

В связи с риском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и темпы дальнейшего повышения дозы.

Ламал® рекомендуется применять пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина додостижения поддерживающей дозы напротяжении 6недель (см. таблицу 4), после чего применение других психотропных и/или противоэпилептических препаратов можно отменить сучетом клинической целесообразности (см.таблицу 5).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения препарата при маниакальном синдроме точно не установлена.

Таблица 4.

Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых с биполярными нарушениями

*Поддерживающая доза может быть изменена взависимости отклинического ответа.

Примечание.Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты снеизвестным влиянием нафармакокинетику ламотриджина, следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для сопутствующего применения вальпроата.

а) Дополнительная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроатом.

Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25мг через день втечение 2недель, затем25мг 1раз в сутки следующие 2недели. Дозу следует повысить до50мг в сутки (за 1-2приема) на5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг в сутки (за 1-2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг в сутки в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат.Эту схему лечения следует применять сфенитоином, карбамазепином,фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза составляет 50мг 1раз всутки втечение 2недель, затем 100мг всутки (за 2 приема) следующие 2недели. Дозу следует повысить до200мг в сутки (за 2 приема) на5-й неделе. Доза может быть повышена до300мг в сутки на6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400мг в сутки (за 2 приема), которая может быть назначена с7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индукцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза составляет 25мг 1раз всутки втечение 2недель, затем 50мг в сутки (за 1-2 приема) следующие 2недели. Дозу следует повысить до100мг в сутки на5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг в сутки (за 1-2 приема). Однако во время клинических исследований применяли дозы в пределах 100-400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей дозы прием других психотропных препаратов может быть отменен согласно приведенной ниже схеме (см. таблицу 5).

Таблица 5.

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

* При необходимости дозу можно повысить до 400 мг/сутки.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим терапии, при котором сохраняется существующая доза препарата Ламал® и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата

Стабилизационную дозу ламотриджина необходимо удвоить и сохранить на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

б) С дальнейшим прекращением приема индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от начальной поддерживающей дозы. Эт у схем у лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина .

Дозу ламотриджина необходимо уменьшить на протяжении 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.

в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, которые существенно не угнетают или не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.

Необходимо хранить уровень дозы, достигнутый после режима ее повышения.

Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, можно рекомендовать нижеприведенную схему (см. таблицу 6).

Таблица 6.

Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина пациентам с биполярными расстройствами.

Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата посравнению сплацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.

Дети и подростки.

Ламал® не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей и подростков (см. раздел «Особенности применения»). Изучение безопасности и эффективности применения ламотриджина для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно, невозможно дать рекомендации относительно дозирования препарата.

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

а) Начало лечения ламотриджином пациентов, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости вносить коррективы в схемы увеличения дозы ламотриджина вслучае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышать по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитор глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина или ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. таблицы 2и4).

б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить в 2 раза. Рекомендуется от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина повышать от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение. Повышение дозы недолжно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу налечение такое повышение дозы небудет необходимо.

в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить до 50 %. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю (не более 25 % общей дозы за 1 неделю) на протяжении 3 недель, если согласно индивидуальному клиническому ответу терапия не будет назначена иначе.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Хотя применение атазанавира/ритонавира снижает концентрацию ламотриджина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы повышения дозировки ламотриджина не требуется, основываясь на применении атазановира/ритонавира. Увеличение дозы препарата должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения препарата Ламал®: или Ламал® добавляется к препарату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) либо к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Ламал® добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу ламотриджина можно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Пациенты пожилого возраста (с 65 лет).

Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, повышение дозы иподдерживающую дозу необходимо снизить вцелом на 50% упациентов сумеренной (степень В по шкале Чайлда-Пью) ина75 %- стяжелой (степень С по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту.

Почечная недостаточность.

При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения. При лечении больных со значительной почечной недостаточностью нужно снижать поддерживающую дозу ламотриджина.

Повторное начало лечения.

Если пациенту, прекратившему лечение, следует назначать повторное лечение, нужно четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем с большим вниманием необходимо проводить повышение дозы до достижения уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил период полувыведения в 5 раз, дозу ламотриджина повышают до поддерживающей дозы согласно существующей схеме.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения ламотриджина. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от возможного лечения и возможный риск.

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей до 2-х лет или дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям с биполярным расстройством (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эффективность и безопасность применения ламотриджина для леченияпациентов сбиполярным расстройством этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.

Передозировка.

Есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10-20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS на электрокардиограмме (нарушение внутрижелудочковой проводимости).

Вслучае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Побочные эффекты можно разделить на2группы- специфические для эпилепсии ибиполярных расстройств. Однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует принимать вовнимание обе. Для оценки частоты развития побочных эффектов следует использовать следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Эпилепсия.

Со стороны к ож и и подкожны х ткан ей : очень часто - кожная сыпь; редко - мультиформная эксудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона); очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения ламотриджином кожные высыпания отмечали у 10 % больных, принимавших ламотриджин, и у 5 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания были причиной прекращения приема препарата у 2 % больных. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще возникали в течение 8 недель после начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотриджина.

Изредка сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы, в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу.

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см.«Иммунная система»).

Со стороны к ров и и лимфатическ ой систем ы : очень редко - гематологические отклонения (в том числе нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз), лимфаденопатия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом повышенной чувствительности.

Со стороны и ммунн ой систем ы : очень редко - синдром повышенной чувствительности, включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения показателей крови и нарушения функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганная недостаточность; частота неизвестна - гипогаммаглобулинемия.

Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома повышенной чувствительности, сопровождавшегося различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить применение препарата.

Со стороны п сихики: часто - агрессивность, раздражительность, тревожность; очень редко - тик, галлюцинации и спутанность сознания.

По другим клиническим данным:очень редко - ночной бред.

Со стороны н ервн ой систем ы : при монотерапии (по данным клинических исследований) очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

По другим клиническим данным: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»), очень редко - тревожное возбуждение, нарушения равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов.

Описано, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с этой болезнью. Есть отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у больных этой патологией.

Со стороны ор ган ов зрения: по данным клинических исследований (монотерапия ламотриджином) нечасто - диплопия, пелена перед глазами.

По другим клиническим данным: очень часто - диплопия, пелена перед глазами; редко - конъюнктивит.

Со стороны ж елудочно-кишечн ого тракт а :при монотерапии (по данным клинических испытаний): часто - тошнота, рвота и диарея.

По другим клиническим данным: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны г епатобилиарн ой систем ы : очень редко - повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями повышенной чувствительности, но существуют отдельные случаи без видимых признаков повышенной чувствительности.

Со стороны о порно-двигательн ой систем ы и соединительны х ткан ей : очень редко - волчаночноподобные реакции.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость.

Прочие: резкая отмена препарата Ламал®, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать учащение судорожных приступов, связанных с развитием синдрома отмены. Установлено, что при недостаточной эффективности препарата, в том числе при эпилептическом статусе, может отмечаться рабдомиолиз, полиорганная дисфункция, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, иногда с летальным исходом.

Биполярные расстройства.

Со стороны к ож и и подкожны х ткан ей : очень часто - кожная сыпь; редко - мультиформная эксудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у больных биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12 % пациентов, принимавших ламотриджин. Тогда как в контролируемых исследованиях кожную сыпь выявляли у 8 % больных, лечившихся ламотриджином, по сравнению с 6 % больных, принимавших плацебо.

Со стороны ж елудочно-кишечн ого тракт а : часто - сухость во рту.

Со стороны п сихики :по другим клиническим данным:очень редко - ночной бред.

Со стороны н ервн ой систем ы : очень часто - головная боль; часто - тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны о порно-двигательн ой систем ы и соединительны х ткан ей : часто - артралгия.

Общие нарушения: часто - боль, боль в спине.

Срок годности.3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 25 мг и 50 мг: по 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 3 блистера (30 таблеток) в пачке из картона.

Таблетки 100 мг и 200 мг: по 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 2 блистера (30 таблеток) в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Алкалоид АД-Скопье.

Alkaloid AD-Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.