КОМПЛЕРА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОМПЛЕРА®

COMPLERA®

Склад:

діючі речовини:emtricitabine, rilpivirine (as hydrochloride), tenofovir disoproxil (as fumarate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить емтрицитабіну 200 мг; рилпівірину 25 мг (у формі гідрохлориду); тенофовіру дизопроксилу 245мг (у формі фумарату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; повідон; крохмаль прежелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:білі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням “GSI” з обох сторін.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТС J05A R08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумаратіn vіvo перетворюється у тенофовір, нуклеозидний монофосфатний (нуклеотидний) аналог аденозину монофосфату. Емтрицитабін і тенофовір мають специфічну активність проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2) та вірусу гепатиту B.

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitroпоказали, що емтрицитабін і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до переривання ланцюгів ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців; не було свідчень щодо їх мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так ііn vіvo. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β та мітохондріальну ДНК-полімеразу γ людини.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру спостерігалася в клітинних культурах.

Антивірусна активність емтрицитабіну проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI-CCR5 та мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення ефективної концентрації 50 % (ЕС50) емтрицитабіну знаходилися в межах 0,0013-0,64 мкм. Емтрицитабін демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G (значення ЕС50 від 0,007 до 0,75мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50 від 0,007 до 1,5мкм).

У дослідженнях фармакокінетичних взаємодій емтрицитабіну з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (абакавіром, диданозином, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином), ННІЗТ (делавірдином, ефавіренцом, невірапіном та рилпівірином) та інгібіторами протеази (ампренавіром, нелфінавіром, ритонавіром та саквінавіром) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Рилпівірин демонстрував активність відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованій лінії Т-клітин; середнє значення ЕС50 для HIV-1/IIIB становило 0,73 нМ (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активністьin vitro щодо ВІЛ-2 зі значеннями ЕС50 від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл), лікування ВІЛ-2 інфекції рилпівірину гідрохлоридом не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) зі значеннями ЕС50 від 0,07 до 1,01нМ (0,03 до 0,37 нг/мл), а також первинних ізолятів групи O зі значеннями ЕС50 від 2,88 до 8,45 нМ (1,06 до 3,10 нг/мл).

Антивірусна активність тенофовіру проти лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. Показники ЕС50 знаходилися в межах 0,04-8,5 мкМ. Тенофовір демонстрував у клітинних культурах антивірусну активність проти ВІЛ-1 підтипів A, B, C, D, E, F, G та О (значення ЕС50 від 0,5 до 2,2 мкм) та штамоспецифічну активність проти ВІЛ-2 (значення ЕС50 від 1,6 до 5,5 мкм).

У дослідженнях взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, зидовудин, тенофовір), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін, рилпівірин) та інгібіторами протеази (ІП) (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігалися додаткові синергічні ефекти.

Резистентність.

Згідно з доступними даними дослідженьin vitro та досліджень за участю пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, нижчеперелічені мутації у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку лікування, можуть впливати на ефективність Комплери®: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M181I, M184V, Y188L, H22Y, F227C, M230I, M230L та комбінація L100I та K103N.

Негативного впливу мутацій ННІЗТ, окрім вищезазначених, також не можна виключати, оскільки відповідних дослідженьin vivo за участю достатньої кількості пацієнтів не проводилося.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням лікування Комплерою®, як і іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

У клітинних культурах. Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігаласяin vitro та у деяких ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів у зв’язку із розвитком мутацій M184V або M184I при терапії емтрицитабіном або мутації K65R при терапії тенофовіром. До того ж, заміщення K70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 спостерігалося при терапії тенофовіром та призводило до зменшеної чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину. Не було виявлено інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутацією M184V/I були крос-резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R може також бути відібрана абакавіром або диданозином і призводити до зменшення чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-1, що мають мутацію K65R, слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. K65R, M184V та K65R+M184V мутації вірусу ВІЛ-1 залишаються повністю чутливими до рилпівірину.

Штами, резистентні до рилпівірину, відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Мутаціями, які виникали найбільш часто та асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

У пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусне лікування.

Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували рилпівірин в поєднанні з емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом, більший ризик вірусологічної невдачі у пацієнтів групи рилпівірину спостерігався протягом перших 48 тижнів цих досліджень (11,5 % в групі рилпівірину і 4,2​​ % у групі ефавіренцу). Низька частота вірусологічної невдачі, подібна між групами лікування, спостерігалася з 48-го до 96-го тижня дослідження (15 хворих, або 2,7 %, в групі рилпівірину і 14 хворих, або 2,6 %, в групі ефавіренцу). З цих випадків вірусологічної невдачі 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) спостерігалися у пацієнтів з базовим вірусним навантаженням ≤100000копій/мл.

У кумулятивному аналізі загальної резистентності на 96-му тижні у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірину гідрохлорид у III фазі клінічних досліджень, було 78 випадків вірусологічної невдачі у пацієнтів, з доступною інформацією щодо генотипної резистентності для 71 з цих пацієнтів. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися найчастіше, були: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. Найбільш поширені мутації були однаковими в аналізах на 48-му та 96-му тижнях. У дослідженнях наявність мутацій V90I та V189I на початку лікування не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У 52 % пацієнтів з вірусологічною невдачею в групі рилпівірину було продемонстровано появу супутніх ННІЗТ та НІЗТ мутацій. Мутаціями, пов’язаними з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування в трьох або більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V/I та K219E.

Протягом 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі рилпівірину з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл виявлялися заміщення, пов’язані з резистентністю, та/або фенотипічна резистентність до рилпівірину (7/288), ніж у пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл (30/262). Серед тих пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4 із 7 хворих з вихідним вірусним навантаженням ≤100000копій/мл та 28 із 30 хворих з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 копій/мл мали перехресну резистентність до інших ННІЗТ.

У пацієнтів, які вже отримували лікування ВІЛ-1

Дослідження GS-US-264-0106:7 з 469 пацієнтів, які отримували Комплеру®, мали усі дані генотипного та фенотипного тестування. Загалом у 4 пацієнтів з 469 (0,9 %) розвинулася генотипна та/або фенотипна резистентність до досліджуваних препаратів. У інших 3 пацієнтів, які отримували Комплеру® з початку дослідження, резистентності не виникло. Найчастішими мутаціями, що призводили до резистентності, у пацієнтів, які отримували Комплеру®, були M184V/I та E138K у зворотній транскриптазі. Усі пацієнти залишалися чутливими до тенофовіру. З 24 пацієнтів, які отримували Комплеру® та у яких було заміщення K103N, асоційоване з ННІЗТ на початку, у 17 з 18 у групі, яка приймала Комплеру® з початку дослідження, та у 5 з 6 пацієнтів, які перейшли на лікування Комплерою® на 24 тижні, спостерігалася вірусологічна супресія до 48-го та 24-го тижня лікування відповідно. У 1 пацієнта з наявністю K103N на початку лікування спостерігалася вірусологічна невдача, а також з’явилася додаткова мутація, що призводить до резистентності, до 48-го тижня лікування.

Дослідження GS-US-264-0111:до 48 тижня у жодного з 2 пацієнтів з вірусологічною невдачею, які перейшли на лікування Комплерою® з режиму лікування ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил, не розвинулося мутацій, що призводять до резистентності (0 з 49 пацієнтів).

Перехресна резистентність. Істотної перехресної резистентності не було продемонстровано між рилпівірин-резистентними штамами ВІЛ-1 та емтрицитабіном чи тенофовіром або між емтрицитабін- чи тенофовір-резистентними штамами і рилпівірином.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Біоеквівалентність однієї таблетки Комплери®, вкритої оболонкою, та однієї твердої капсули емтрицитабіну у дозі 200 мг, однієї вкритої оболонкою таблетки рилпівірину (гідрохлориду) у дозі 25 мг та однієї вкритої оболонкою таблетки тенофовіру дизопроксилу (фумарату) у дозі 245мг встановлювалась після прийому одноразової дози здоровими пацієнтами після їжі. Після перорального прийому Комплери® з їжею емтрицитабін активно і швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 2,5 години після прийому. Максимальна концентрація тенофовіру в плазмі крові спостерігалася через 2 години, рилпівірину - звичайно впродовж 4-5 годин. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату ВІЛ-1 інфікованими пацієнтами тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктувався та перетворювався на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну після прийому 200 мг у формі твердих капсул становила 93%. При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце біодоступність тенофовіру становила близько 25%. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Прийом Комплери® здоровими особами одночасно з їжею легкої (390 ккал) або стандартної калорійності (540 ккал) призводив до підвищення концентрацій рилпівірину та тенофовіру в плазмі крові порівняно з прийомом препаратів натщесерце. Cmax та AUC рилпівірину підвищувалась на 34% та 9% (їжа легкої калорійності) та 26% та 16% (їжа стандартної калорійності) відповідно. Cmax та AUC тенофовіру підвищувались на 12% та 28% (їжа легкої калорійності) та 32% та 38% (їжа стандартної калорійності) відповідно. Концентрація емтрицитабіну не залежить від прийому їжі. Комплеру® слід приймати під час їжі з метою забезпечення оптимального всмоктування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

При внутрішньовенному введенні об’єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру як окремих компонентів становив 1400 мл/кг та 800 мл/кг відповідно. Після перорального застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремих компонентів емтрицитабін та тенофовір широко розподіляються по всьому організму. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становить < 4% і не залежить від концентрації в межах
0,02-200мкг/мл. In vitro 99,7% рилпівірину зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7% та 7,2% відповідно у діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолового компонента з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомерів (приблизно 9% дози) та з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-О-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження іn vіtro показали, що рилпівірину гідрохлорид головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) 3А. Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro метаболізм лікарських препаратів, що опосередковуються будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини та беруть участь у біотрансформації лікарських препаратів. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, ‒ ензим, відповідальний за глюкуронідацію.

Виведення.

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками при повному визначенні досягнутої дози в сечі приблизно 86 % та фекаліях приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну визначали в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10годин.

Період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози 14С-рилпівірину близько 85% і 6,1% дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незміненому вигляді з фекаліями в середньому складало 25% прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1% дози) була виявлена у сечі.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою (за допомогою транспортерів органічних аніонів людини [hOAT1]), при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70-80 % дози виводиться в незміненому виді з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливим механізмом виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно від 12 до 18 годин.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78років). Було оцінено лише двох пацієнтів віком від 65 років.

Стать.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру аналогічна у чоловіків і жінок, клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці, пов’язаних з етнічним походженням.

Діти.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (віком від 4місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігалась у дорослих. Фармакокінетика рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей та підлітків вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей не можуть бути сформульовані через обмежену кількість даних.

Порушення функції нирок.

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані з безпеки довготривалого застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційна користь лікування переважає ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Не рекомендується призначати Комплеру® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Немає необхідності у корекції дози Комплери® для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, проте слід з обережністю призначати її таким пацієнтам. Застосування Комплери® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С.

Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/вірусом гепатиту В, є аналогічною тій, що спостерігається у здорових пацієнтів та інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції.

Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що коінфекція вірусом гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію до рилпівірину.

Перехід з режиму лікування, що містить ефавіренц.

Дані дослідження ефективності (GS-US-264-011) вказують на те, що короткий період зниженої концентрації рилпівірину не впливає на антивірусну активність Комплери®. Через зниження рівня ефавіренцу в плазмі зменшувався індукційний ефект та нормалізувалися концентрації рилпівірину. Після переходу зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, протягом періоду зниження рівня ефавіренцу в плазмі і підвищення рівня рилпівірину у жодного пацієнта ні рівень ефавіренцу, ні рівень рилпівірину не був нижче відповідного рівня IC90 одночасно. При переході зі схеми лікування, до складу якої входив ефавіренц, коригування дози не потрібне.

Клінічні характеристики

Показання.

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих пацієнтів з вірусним навантаженням ≤ 100000 копій РНК/мл за відсутності відомих мутацій, що спричиняють резистентність до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), тенофовіру або емтрицитабіну.

Призначаючи лікування Комплерою®, слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якої з діючих речовин або допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами лікарських засобів, оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Комплери®, наприклад:

- протисудомні препарати: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;

- антимікобактеріальні препарати: рифампіцин, рифапентин;

- інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком застосування одноразових доз;

- трава звіробою звичайного(Hypericum perforatum)

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вза ємодій.

Оскільки Комплера® містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які спостерігалися з цими препаратами окремо, можуть виникати і з Комплерою®. Дослідження взаємодії цих препаратів проводилися лише у дорослих.

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP3А). Препарати, які індукують або пригнічують фермент CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, протипоказані до одночасного застосування з Комплерою®

Одночасне застосування Комплери® та препаратів, які індукують фермент CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.

Одночасне застосування Комплери® та інгібіторів протонної помпи спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові (через підвищення рівня pH шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Комплери®.

Лікарські засоби, не рекомендовані до одночасного застосування з Комплерою®

Комбінований препарат Комплера® не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід. Комплеру® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком необхідності коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином.

Через схожість з емтрицитабіном Комплеру® не слід застосовувати одночасно з аналогами цитидину, такими як ламівудин. Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендується (див. таблицю 1).

Препарати, які виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, одночасне застосування Комплери® з лікарськими засобами, які знижують функцію нирок або виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну, тенофовіру та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати застосування Комплери® одночасно або невдовзі після прийому нефротоксичних лікарських засобів, наприклад аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2 (алдеслейкіну).

Інші ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Одночасне застосування Комплери® з іншими ННІЗТ не рекомендується.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких потребує обережності

Інгібітори ферментів цитохрому P450. Одночасне застосування Комплери® з лікарськими засобами, які пригнічують дію ферменту CYP3A, призводить до підвищення рівня рилпівірину у плазмі крові.

Лікарські засоби, які подовжують інтервал QT. Комплеру® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes). Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та препаратами, які подовжують інтервал QTк на електрокардіограмі. Надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу та 300 мг один раз на добу) у здорових осіб спричиняли подовження інтервалу QTк на ЕКГ.

Субстрати P-глікопротеїнів. Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїнуin vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC50) складає 9,2 мкМ). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад дабігатрану етексилату).

Було виявлено, що рилпівіринin vitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC50 ˂ 2,7нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Інші взаємодії

Взаємодії між компонентами Комплери® та іншими лікарськими засобами, що застосовуються одночасно, наведено у Таблиці 1 (підвищення позначається як «↑», зниження - як «↓», відсутність змін - як «↔»).

1 Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату. Рекомендована доза відповідає 25 мг рилпівірину один раз на добу.

2 Ці препарати належать до класу, в межах якого можуть спостерігатись аналогічні взаємодії.

3 Вивчення цієї взаємодії проводилось із застосуванням дози, що перевищує рекомендовану дозу рилпівірину гідрохлориду, з метою оцінки максимального ефекту від супутнього застосування препарату.

4 Основний циркулюючий метаболіт софосбувіру.

Особливості застосування.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Слід продовжувати вживати відповідних заходів для запобігання передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача та розвиток резистентності. Застосування Комплери® не оцінювали у пацієнтів з попередньою вірусологічною невдачею лікування іншими антиретровірусними препаратами. Даних для підтвердження ефективності застосування Комплери® пацієнтам з попередньою невдачею лікування ННІЗТ недостатньо. Призначаючи лікування Комплерою®, слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність.

У сумарному аналізі ефективності двох клінічних досліджень III фази (C209 і C215) тривалістю 96 тижнів пацієнти, які отримували лікування за схемою емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин з вихідним вірусологічним навантаженням > 100000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, мали вищий ризик вірусологічної невдачі (17,6 % при лікуванні рилпівірином проти 7,6 % ефавіренцом) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤ 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,9 % при лікуванні рилпівірином проти 2,4 % ефавіренцом). Частота вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + рилпівірин на 48-му та 96-му тижнях становила 9,5 % та 11,5 % відповідно, порівняно з 4,2 % і 5,1 % в групі прийому комбінації емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат + ефавіренц. Різниця між частотою нових вірусологічних невдач у період з 48 по 96 тиждень у групах рилпівірину та ефавіренцу не була клінічно значущою. Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього лікування показали вищу резистентність, набуту за час лікування, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням рилпівірином, ніж у пацієнтів з вірусологічно невдалим лікуванням ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Серцево-судинна система.У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Рилпівірин, що застосовується у рекомендованій дозі по 25 мг 1 раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Комплеру® слід з обережністю застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння-мерехтіння (torsade de pointes).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.Не слід одночасно застосовувати Комплеру® з лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комплеру® не слід застосовувати одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, за винятком коригування дози рилпівірину при одночасному застосуванні з рифабутином. Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з адефовіру дипівоксилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування Комплери® та диданозину: не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення концентрації диданозину в плазмі крові та збільшення ризику розвитку пов’язаних з диданозином побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, деякі з яких були летальними.

Ниркова недостатність. Не рекомендується призначати Комплеру® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Не слід застосовувати Комплеру® одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами. Якщо одночасного прийому Комплери® та нефротоксичних засобів неможливо уникнути, слід здійснювати щотижневий контроль функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності після застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у високих дозах або при одночасному застосуванні декількох НПЗП пацієнтами, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат і у яких були фактори ризику ниркової дисфункції. Рекомендується належний моніторинг функції нирок при одночасному застосуванні Комплери® та НПЗП.

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендується оцінювати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів перед початком лікування Комплерою® та контролювати функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) через 2-4 тижні лікування, через три місяці, та надалі через кожні 3-6 місяців.

Пацієнтам з ризиком порушення функції нирок необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у пацієнта, який отримує Комплеру®, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції» щодо проксимальної тубулопатії). Оскільки препарат Комплера® є комбінованим препаратом і зміна інтервалу застосування окремих його компонентів неможлива, необхідно припинити лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну <50мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). У випадку прогресуючого зниження функції нирок слід розглянути можливість припинення лікування Комплерою®, якщо інша причина не встановлена. У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можна застосовувати як окремі препарати.

Вплив на кістки. За допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (ДЕРА) в обох дослідженнях III фази (C209 та C215) спостерігався вплив рилпівірину у порівнянні із контрольним, загальним та фоновим режимом терапії на зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) всього тіла та мінерального складу кісток (МСК) на 48-му та 96-му тижні. За допомогою ДЕРА було визначено, що невелике, проте клінічно суттєве зниження МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня було аналогічним для групи рилпівірину та контрольної групи на 48-му та 96-му тижні. Не виявлено різниці у змінах МЩК всього тіла та МСК відносно вихідного рівня у групі рилпівірину порівняно з контрольною групою, у загальній популяції або у пацієнтів, які отримують базисне лікування, включаючи тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Під час 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144тижні зменшення мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96тижнів. Проте після 144тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Під час інших досліджень (проспективних та крос-секційних) найбільш значущі зниження мінеральної щільності кісток спостерігалися у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у складі терапії, що містили інгібітори протеази. Для пацієнтів з остеопорозом з високим ризиком переломів кісток слід розглянути альтернативні режими лікування.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ«Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які проходять антиретровірусне лікування, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ).

У випадку супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С необхідно також звертатися до відповідних інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Безпечність та ефективність Комплери® при лікуванні хронічної інфекції ВГВ не встановлені. Емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ у дослідженнях фармакодинаміки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування Комплерою® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням перебігу гепатиту. Слід проводити ретельне спостереження за такими пацієнтами з контролем клінічного стану та лабораторних показників щонайменше протягом декількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту В. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової недостатності.

Захворювання печінки.Безпека та ефективність Комплери® не вивчалася у пацієнтів із значними розладами печінки. Фармакокінетика емтрицитабіну не вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковими порушеннями будуть потребувати коригування дози. Немає потреби у корекції дози рилпівірину гідрохлориду для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас A або B за ЧТП). Застосування рилпівірину гідрохлориду пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за ЧТП) не вивчалося. Фармакокінетика тенофовіру вивчалась у пацієнтів з порушенням функції печінки, немає потреби у корекції дози для цих пацієнтів.

Малоймовірно, що корекція дози Комплери® необхідна пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). З обережністю слід призначати Комплеру® пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за ЧТП) та не рекомендується - пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за ЧТП).

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Тяжкі реакції з боку шкіри. У постмаркетинговий період застосування Комплери® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали, але не обмежувалися висипами з лихоманкою, бульозними висипами, кон’юнктивітом, ангіоневротичним набряком, підвищенням рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілією. Ці симптоми зникали після припинення лікування Комплерою®. При появі реакцій з боку шкіри/слизових оболонок слід негайно припинити застосування Комплери® та вжити необхідних лікувальних заходів.

Маса тіла та метаболічні показники. Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з боротьбою організму пацієнта із захворюванням або зі способом життя. У деяких випадках спостерігалися докази зв’язку підвищення рівня ліпідів у крові з лікуванням, проте немає переконливих доказів впливу терапії на масу тіла. Моніторинг рівнів ліпідів та глюкози у крові слід проводити відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Порушення обміну ліпідів слід лікувати відповідно до клінічних рекомендацій.

Порушення мітохондріальної функції у дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу нуклеозидних аналогів.Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть призводити до ураження мітохондрій різного ступеня, особливо ставудин, диданозин та зидовудин. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; такі повідомлення переважним чином стосувалися режимів лікування, що містили зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у випадку появи відповідних симптомів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликанаPneumocystis jiroveci. Будь-які симптоми запалення слід оцінювати та, при необхідності, призначати лікування.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання, асоційовані з реактивацією імунітету (наприклад, хвороба Грейвса). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз.Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку.Застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років не вивчалося. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід з обережністю призначати Комплеру® таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Допоміжні речовини.Комплера® містить лактозу, моногідрат. Отже, препарат не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку/контрацепція у чоловіків та жінок .Комплеру® слід приймати у комбінації з ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність .Достатніхта добре контрольованих досліджень застосування Комплери® або діючих речовин, що входять до її складу, не проводилося. Дані щодо застосування рилпівірину вагітним жінкам відсутні або дуже обмежені (до 300 завершених вагітностей). Велика кількість даних стосовно вагітних жінок (більше ніж 1000 завершених вагітностей) свідчить про відсутність вроджених вад або токсичного впливу на ембріон/новонародженого, пов’язаних з прийомом емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності діючих речовин Комплери®.

Як застережний захід у період вагітності слід уникати застосування Комплери®.

Годування груддю.Емтрицитабін та тенофовір екскретуються у грудне молоко людини. Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Існує обмежена кількість даних щодо впливу всіх компонентів Комплери® на новонароджених/немовлят, тому слід припинити годування груддю на час лікування Комплерою®.

З метою уникнення інфікування немовлят, ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не слід годувати немовлят груддю.

Вплив на фертильність .Даних про вплив препарату Комплера® на фертильність людини немає. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Комплера® не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Досліджень з вивчення впливу Комплери® на здатність до керування автотранспортом або роботи з механізмами не проводилося. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що повідомлялося про випадки запаморочення, втомлюваності та сонливості під час лікування компонентами Комплери® (див. розділ«Побічні реакції»). Це слід враховувати під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі: Рекомендована доза Комплери® - 1 таблетка 1 раз на день перорально. Препарат Комплера®слід приймати під час їжі

У разі необхідності припинення терапії одним з компонентів Комплери® або зміни дози емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовіру дизопроксилу фумарат можуть застосовуватись як окремі препарати. За додатковою інформацію звертайтеся до затверджених інструкцій для медичного застосування таких препаратів.

У випадку пропуску прийому Комплери® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний розклад прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Комплери®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Комплери® сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Комплери®, пацієнту не слід приймати додаткову дозу.

Коригування дози.При одночасному застосуванні Комплери® з рифабутином слід додатково приймати 25 мг рилпівірину на добу одночасно з Комплерою® протягом усієї тривалості лікування рифабутином.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Слід з обережністю призначати Комплеру® пацієнтам літнього віку (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування Комплери® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку лікування, яке залишалося стабільним і не вважалося клінічно значущим (див. розділ «Побічні реакції»).

Обмежені дані клінічних досліджень свідчать на користь прийому Комплери® 1 раз на день пацієнтами з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв). Однак дані довготривалих досліджень з безпеки застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не оцінювалися. Застосування Комплери® таким пацієнтам показане, лише якщо потенційні переваги лікування переважають потенційний ризик.

Не рекомендується призначати Комплеру® пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Таким пацієнтам рекомендована корекція інтервалу дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при прийомі комбінованої таблетки.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Існує обмежена інформація щодо застосування Комплери® пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за Чайльдом-Туркоттом-П’ю (ЧТП)). Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з легкою або помірною формою печінкової недостатності. Слід з обережністю призначати Комплеру® пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Застосування Комплери® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за ЧТП) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Комплеру® таким пацієнтам.

У разі припинення лікування Комплерою® пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В слід проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів щодо ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат Комплера® слід приймати перорально під час їди один раз на добу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою. Не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати таблетки, оскільки це може впливати на всмоктування лікарського засобу.

Діти. Безпека та ефективність застосування Комплери® для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Застосування дітям (віком до 18 років) не рекомендовано.

Передозування.

У разі передозування може підвищитися ризик побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням Комплери® та її окремих компонентів.

У випадку передозування пацієнт має перебувати під наглядом щодо ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). За потреби слід застосовувати стандартну підтримувальну терапію, у тому числі обстеження клінічного стану пацієнта та контроль життєво важливих функцій та ЕКГ (інтервал QT).

Специфічного антидоту при передозуванні Комплери® не існує. До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру виводиться шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Активоване вугілля можна також застосовувати з метою прискорення виведення неабсорбованого рилпівірину гідрохлориду.

Побічні реакції.

Комбінація емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату досліджувалася у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування. Режим застосування однієї таблетки Комплера® досліджувався у пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази або комбінацією ефавіренц/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат. У пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом рилпівірину гідрохлориду та емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нудота (9 %), запаморочення (8 %), незвичайні сновидіння (8 %), головний біль (6 %), діарея (5 %) та безсоння (5 %). У період між 48-м та 96-м тижнями нових побічних реакцій не спостерігалися. У пацієнтів з вірусною супресією, яких переводили на лікування Комплерою®, найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з прийомом Комплери®, були слабкість (3 %), діарея (3 %), нудота (2 %), та безсоння (2 %). Нових побічних реакцій при переході лікування на Комплерою® у таких пацієнтів не спостерігалося. Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у цих дослідженнях був порівнянним з попереднім досвідом окремого застосування цих препаратів з іншими антиретровірусними засобами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалися рідкісні випадки порушення функцій нирок, ниркової недостатності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдрому Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (зрідка сприяє переломам). Пацієнтам, що отримують Комплеру®, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Припинення лікування Комплерою® пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ може бути пов’язане з тяжким загостренням гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом компонентів Комплери® і спостерігалися у клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період, наведено у таблиці 2 нижче та розподілено за системами органів та частотою виникнення. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, <1/1000).

Таблиця 2.

1 Побічна реакція, пов’язана з прийомом емтрицитабіну.

2 Побічна реакція, пов’язана з прийомом рилпівірину.

3 Побічна реакція, пов’язана з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату.

4 Якщо емтрицитабін застосовувався пацієнтам дитячого віку, частою була анемія та дуже частою - зміна кольору шкіри (підвищена пігментація).

5 Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

6 Ця побічна реакція спостерігалася рідко при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату. Вона також була виявлена при застосуванні емтрицитабіну у постмаркетинговий період, проте не спостерігалася під час рандомізованих клінічних досліджень застосування емтрицитабіну у дорослих чи дітей. Категорія частоти була визначена як «нечасто» зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1 563).

7 Ця побічна реакція була виявлена у результаті постмаркетингового спостереження, проте не спостерігалась у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях застосування Комплери®. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали Комплеру® чи усі її компоненти у межах рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1 261).

8 Ця побічна реакція була виявлена у постмаркетинговий період при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату, проте не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень чи програми розширеного доступу для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат під час рандомізованих контрольованих клінічних досліджень та програми розширеного доступу (n = 7 319).

Лабораторні відхилення.

Ліпіди:на 96-му тижні III фази випробувань C209 та C215 у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусне лікування у групі прийому рилпівірину середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 5 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (натщесерце) - 4 мл/дл, рівня холестеринуліпопротеїдів низької щільності (натщесерце) - 1 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) - 7 мл/дл. На 48 тижні ІІІ фази випробування у пацієнтів з вірусною супресією, які перейшли на лікування Комплерою® з лікування ритонавір-підсиленим інгібітором протеази, середня зміна рівня холестерину (натщесерце) від вихідного значення склала 24 мг/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (натщесерце) - 2 мл/дл, рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (натщесерце) - 16 мл/дл, тригліцеридів (натщесерце) - 64 мл/дл.

Опис деяких побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки Комплера® може вражати нирки, рекомендується проводити моніторинг функції нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай минала або ставала менш тяжкою після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Хоча у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. У пацієнтів з факторами ризику ниркової недостатності (наприклад пацієнти з наявними факторами ризику на початку лікування, прогресуванням ВІЛ, пацієнти, які одночасно приймають нефротоксичні лікарські засоби) функції нирок можуть повністю не відновитися після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з диданозином. Одночасне застосування Комплери® та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до 40-60 % підвищення концентрації диданозину в сироватці та збільшує ризик побічних реакцій, викликаних диданозином. У поодиноких випадках повідомлялося про випадки панкреатиту та лактат-ацидозу, іноді летальні.

Метаболічні показники. Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися маса тіла, а також підвищуватися рівні ліпідів та глюкози у крові.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса); однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Про випадки остеонекрозу повідомлялося у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосовуванні комбінованої антиретровірусної терапії (CART). Частота цих випадків невідома.

Тяжкі реакції з боку шкіри.Протягом постмаркетингового періоду застосування Комплери® повідомлялося про випадки серйозних реакцій з боку шкіри з системними проявами, які включали висипи з лихоманкою, бульозні висипи, кон’юнктивіт, ангіоневротичний набряк, підвищення рівнів біохімічних показників функції печінки та/або еозинофілію (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Існує обмежена кількість даних про безпеку препарату для дітей (віком до 18 років). Застосування Комплери® цій групі пацієнтів протипоказане.

При застосуванні емтрицитабіну (одного із компонентів Комплери®) дітям нижчезазначені побічні реакції спостерігалися з більшою частотою, ніж у дорослих: часто - анемія (9,5 %) та дуже часто - зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) (31,8 %).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Застосування препарату пацієнтам віком від 65 років не вивчалося. Літні пацієнти більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому слід з обережністю призначати Комплеру® таким пацієнтам.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують лікування Комплерою®.

Пацієнти із ко-інфекцією ВІЛ та вірусу гепатиту В або С. Профіль побічних реакцій емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду і тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, одночасно інфікованих ВІЛ/вірусом гепатиту В або ВІЛ/вірусом гепатиту С аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів, інфікованих лише ВІЛ. Проте, як слід очікувати в цій популяції пацієнтів, підвищення рівнів AСT та AЛT спостерігається більш часто, ніж у загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення лікування Комплерою® у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ спостерігались клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту у таких хворих.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.