ЛІПРИМАР®

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІПРИМАР ®

(LIPRIMAR ® )

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатин кальцію, що еквівалентно 10мг або 20мг, або 40мг, або 80мг аторвастатину;

допоміжні речовини:кальцію карбонат; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; полісорбат80; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; матеріал для плівкового покриття (гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол8000, титану діоксид (Е171), тальк); емульсія симетикону (симетикон, емульсієутворюючий стеарат, згущувач, кислота бензойна, кислота сорбінова).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

білі, круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіруванням «10», «20», «40» або «80» з одного боку та «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» – з іншого, для таблеток 10мг, 20мг, 40мг і 80мг відповідно.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС C10AA05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ліпримар® являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський препарат. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментA (ГМГ-КоА) редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – раннійетап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.

Ліпримар® є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментуA в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

В експериментальних моделях у тварин Ліпримар® знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування упечінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; Ліпримар® також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Ліпримар®, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування.Ліпримар® швидко абсорбується після перорального прийому та максимальні його концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1-2годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату Ліпримар®. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов’язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC (площа під кривою «концентрація-час»), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається Ліпримар® з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30% для Cmax та AUC), ніжпри ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.Середній об’єм розподілу препарату Ліпримар® становить приблизно 381літр. Понад 98% препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що Ліпримар® здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Метаболізм.Ліпримар® інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженняхin vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню препаратом Ліпримар®. Приблизно 70% циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідженняin vitroсвідчать про важливість метаболізму препарату Ліпримар® цитохромом P4503A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями препарату Ліпримар® у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Екскреція.Ліпримар® та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення препарату Ліпримар® з плазми крові людини становить приблизно 14годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2% дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку.Концентрації препарату Ліпримар® у плазмі є вищими (приблизно 40% для Cmax та 30% для AUC) уздорових пацієнтів літнього віку (віком від 65років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину в дітей виявився подібним до кліренсу в дорослої людини при масштабуванні алометрично за масою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17років, n=29) у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Стать.Концентрації препарату Ліпримар® у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі чоловіків (приблизно на 20% вище для Cmax та на 10% нижче для AUC). Однак, немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар® у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не мають впливу на концентрації препарату Ліпримар® у плазмі крові або зниження ХС-ЛПНЩ, а, отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи«Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.Незважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату Ліпримар®, оскільки препарат інтенсивно зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність.Концентрації препарату Ліпримар® у плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда-П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда-П’ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ«Протипоказання»).

Таблиця1.

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування

Аторвастатин

Доза (мг)

Зміна AUC&

Зміна Cmax&

#Циклоспорин 5,2мг/кг/добу, стабільна доза

10мг один раз на добу впродовж 28днів

­ 8,7 раза

­ 10,7 раза

#Типранавір 500мг двічі на добу/ритонавір 200мг двічі на добу, 7днів

10мг РД

­ 9,4 раза

­ 8,6 раза

#Телапревір 750мг кожні 8годин, 10днів

20мг РД

­ 7,88 раза

­ 10,6 раза

#, ‡Саквінавір 400мг двічі на добу/
ритонавір 400мг двічі на добу, 15днів

40мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ 3,9раза

­ 4,3раза

#Кларитроміцин 500мг двічі на добу, 9днів

80мг 1раз на добу впродовж 8днів

­ 4,4 раза

­ 5,4раза

#Дарунавір 300мг двічі на добу/
ритонавір 100мг двічі на добу, 9днів

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ 3,4 раза

­ 2,25 раза

#Ітраконазол 200мг 1раз на добу, 4дні

40мг РД

­ 3,3раза

­ 20%

#Фосампренавір 700мг двічі на добу/ритонавір 100мг двічі на добу, 14днів

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ 2,53раза

­ 2,84раза

#Фосампренавір 1400мг 2рази на добу, 14днів

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ 2,3раза

­ 4,04раза

#Нелфінавір 1250мг 2рази на добу, 14днів

10мг 1раз на добу впродовж 28днів

­ 74%

­ 2,2раза

#Грейпфрутовий сік, 240мл 1раз на добу*

40мг 1раз на добу

­ 37%

­ 16%

Дилтіазем 240мг 1раз на добу, 28днів

40мг 1раз на добу

­ 51%

Без зміни

Еритроміцин 500мг 4рази на добу, 7днів

10мг 1раз на добу

­ 33%

­ 38%

Амлодипін 10мг, разова доза

80мг 1раз на добу

­ 15%

¯ 12%

Циметидин 300мг 4рази на добу, 2тижні

10мг 1раз на добу впродовж 2тижнів

¯ Менше ніж 1%

¯ 11%

Колестипол 10мг 2рази на добу, 28тижнів

40мг 1раз на добу впродовж 28тижнів

Не визначено

¯ 26%**

Маалокс TC® 30мл 1раз на добу, 17днів

10мг 1раз на добу впродовж 15днів

¯ 33%

¯ 34%

Ефавіренз 600мг 1раз на добу, 14днів

10мг впродовж 3днів

¯ 41%

¯ 1%

#Рифампін 600мг 1раз на добу, 7днів (при одночасному введенні) †

40мг 1раз на добу

­ 30%

­ 2,7раза

#Рифампін 600мг 1раз на добу, 5днів (окремими дозами) †

40мг 1раз на добу

¯ 80%

¯ 40%

#Гемфіброзил 600мг двічі на добу, 7днів

40мг1раз на добу

­ 35%

¯ Менше ніж 1%

#Фенофібрат 160мг 1раз на добу, 7днів

40мг 1раз на добу

­ 3%

­ 2%

#Боцепревір 800мг 3рази на добу, 7днів

40мг 1раз на добу

­ 2,30разу

­2,66раза

  &    Дані, зазначені як зміна у x разів, являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни). Дані, зазначені у%зміни, являють собою% різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо (тобто, 0% = без зміни).

#     Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи«Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*     Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2,5раза) та/або Cmax (до 71%) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750мл – 1,2літра на добу або більше).

 **  Поодинокий зразок, взятий через 8-16годин після прийому дози препарату.

      †  Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

‡      Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, яке спостерігалося у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (мг)

Зміна AUC

Зміна Cmax

80мг 1раз на добу  впродовж 15днів

Антипірин, 600мг одноразово

 ­ 3%

↓ 11%

80мг 1раз на добу впродовж 14днів

#Дигоксин 0,25мг 1раз на добу, 20днів

 ­ 15%

­ 20%

40мг 1раз на добу впродовж 22днів

Пероральні контрацептиви 1раз на добу, 2місяці

– норетистерон 1мг

– етинілестрадіол 35мкг


­ 28%

­ 19%

­ 23%

­ 30%

10мг раз на добу

Типранавір 500мг 2рази на добу /ритонавір 200мг 2 рази на добу, 7днів

Без зміни

Без зміни

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

Фосампренавір 1400мг 2рази на добу, 14днів

¯ 27%

¯ 18%

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

Фосампренавір 700мг 2рази на добу /ритонавір 100мг 2рази на добу, 14днів

Без зміни

Без зміни

# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ«Взаємодія зіншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні характеристики

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Ліпримар® показаний для:

-зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення інсульту;

-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Ліпримар® показаний для:

     -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Ліпримар® показаний для:

     -зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

     -зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

     -зменшення ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

     -зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

У дорослих пацієнтів

    -Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїнуВ та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типиIIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

    -Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (типIV закласифікацією Фредріксона).

    -Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (типIII за класифікацією   Фредріксона), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

    -Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей

    - Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїнуВ у дітей віком від 10 до 17років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результатианалізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190мг/дл (4,91ммоль/л) або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160мг/дл (4,14ммоль/л) та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

- Вагітність.

- Лактація.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Потужні інгібітори CYP3A4. Ліпримар® метаболізується цитохромом P4503A4. Одночасне застосування препарату Ліпримар® з потужними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю3 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю3).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліпримар® у дозі80мг та кларитроміцину (500мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату Ліпримар® (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Ліпримар® удозі вище 20мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліпримар® з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Ліпримар® (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому дляпацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуC телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Ліпримар®. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Ліпримар® не повинна перевищувати 20мг та застосовувати їх з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуС боцепревір, доза препарату Ліпримар® не повинна перевищувати 40мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингупацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліпримар® у дозі 40мг та ітраконазолу у дозі 200мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату Ліпримар® перевищує 20мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліпримар® у дозі 10мг та циклоспорину у дозі 5,2мг/кг/добу порівняно іззастосуванням тільки препарату Ліпримар® (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування препарату Ліпримар® та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці3 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця3.

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані зпідвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодозастосування

Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатитуС (телапревір)

Уникати застосування аторвастатину

Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір+ ритонавір)

Застосовувати з обережністю тау найменшій необхідній дозі

Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір+ритонавір)

Не перевищувати дозу 20мг аторвастатину на добу

Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Ліпримар® з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Ліпримар® слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату укомбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Ліпримар® (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P4503A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P4503A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Ліпримар® з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40мг) та дилтіазему (240мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин .

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол .

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин .

Одночасне призначення аторвастатину (10мг 1раз на добу) та азитроміцину (500мг 1раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю1).

Езетиміб.

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота.

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти з статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) все ще невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин.

При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату Ліпримар® та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви.

Одночасне застосування препарату Ліпримар® з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає Ліпримар®.

Варфарин.

Ліпримар® не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, якіпроходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин.

При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, утомучислі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Скелетні м’язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні препарату Ліпримар® та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів.ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату Ліпримар®. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозрина міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінаційінгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Ліпримар® та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Ліпримар® слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш  ніж  у 3рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували Ліпримар® під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2%, 0,2%, 0,6% та2,3% для доз препарату 10, 20, 40 та 80мг відповідно.

Під час клінічних досліджень препарату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом Ліпримар® у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Ліпримар®, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницеюпід час застосування препарату Ліпримар® слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, неслід повторно розпочинати лікування препаратом.

Ліпримар® слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Ліпримар® протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й препарату Ліпримар®.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Ліпримар® не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок упередменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), під час якого Ліпримар® у дозі 80мг на противагу з плацебо застосовували 4731 пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар® у дозі 80мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3% у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4% у групі плацебо; СР: 1,68, 95% ДІ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6%), порівняно з групою плацебо (16, 0,7%). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, були пов’язані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували Ліпримар® у клінічних дослідженнях, 15813 (40%) пацієнтів були віком від 65років, а 2800 (7%) пацієнтів були віком від 75років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (понад 65років) єфактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Ліпримар® людям літнього віку.

Печінкова недостатність

Ліпримар® протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

- порушенні функції нирок;

- гіпофункції щитовидної залози;

- спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5разів), то через 5-7днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапривіром або комбінації телапревіру/ритонавіру також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна застосовувати одночасно з системним застосуванням фузидової кислоти або впродовж 7днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, у яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Ліпримар® та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі

До складу препарату Ліпримар® входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.

Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Ліпримар® можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Ліпримар® не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типиI та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Вагітність.

Оцінка ризиків

Ліпримар® протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним жінкам і немає явної користі прийому ліпідознижуючих препаратів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, Ліпримар® може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату Ліпримар® слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4% та 15–20% відповідно.

Контрацепція

Ліпримар® може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані з обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час Ітриместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

Ліпримар® протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на грудну дитину чи на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко, аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Ліпримар®, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія і змішана дисліпідемія

Рекомендована початкова доза препарату Ліпримар® становить 10 або 20мг 1раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45%), терапія може бути розпочата із дозування 40мг 1раз на добу. Дозовий діапазон препарату Ліпримар® знаходиться у межах від 10 до 80мг 1раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарату Ліпримар® слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Ліпримар® слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком від 10 до 17років)

Рекомендована початкова доза препарату Ліпримар® становить 10мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20мг перорально один раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату Ліпримар® для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80мг на добу. Ліпримар® слід використовувати в якості доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Ліпримар® можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліпримар®; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом Ліпримар® у пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатитуC (телапревір). Ліпримар® слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Ліпримар® слід обмежити дозою у20мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліпримар®. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуС боцепревір, лікування препаратом Ліпримар® слід обмежити дозою до 40мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліпримар® (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність застосування препарату Ліпримар® встановлені для дітей віком від 10 до 17років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїнуB, коли після адекватної спроби дієтотерапії відмічаються:

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 190мг/дл (4,91ммоль/л) або

•          холестерин ЛПНЩ ≥ 160мг/дл (4,14ммоль/л) і

o          у сімейному анамнезі наявна сімейна холестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або

o          присутні два або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для застосування препарату Ліпримар® підтверджене на основі досліджень:

· Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17років. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Ліпримар® у дозі 10мг або 20мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.

· Трирічне відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130мг/дл (3,36ммоль/л). Безпека та ефективність застосування препарату Ліпримар® при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Необхідна консультація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.

Довгострокової ефективності терапії препаратом Ліпримар®, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність терапії препаратом Ліпримар® не встановлена для дітей віком до 10років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефективність препарату у дозах до 80мг/добу протягом 1року була оцінена у неконтрольованому дослідженні упацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.

Передозування.

Специфічного лікування передозування препаратом Ліпримар® немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Ліпримар® за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського препарату, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частоти, що спостерігається у клінічній практиці.

У базі даних плацебо-контрольованого клінічного дослідження препарату Ліпримар® серед 16066 пацієнтів (8755 отримували Ліпримар® та 7311 отримували плацебо; віковий діапазон 10-93років, 39% жінок, 91% європеоїдної раси, 3% негроїдної раси, 2% азіатської раси, 4% інші) з медіаною лікування, що становила 53тижні, 9,7% пацієнтів, які отримували Ліпримар®, та 9,5% пацієнтів, які отримували плацебо, припинили застосування препарату через небажані реакції, незалежно від причинного зв’язку з препаратом. П’ять найбільш поширених небажаних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар®, що призводили до припинення застосування препарату та траплялися з частотою вищою, ніж у групі плацебо, були: міалгія (0,7%), діарея (0,5%), нудота (0,4%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4%) та печінкових ферментів (0,4%).

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар® у плацебо-контрольованих дослідженнях (n=8755), найчастіше спостерігалися такі небажані реакції (частота випадків 2% або більше та вище, ніж плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт (8,3%), артралгія (6,9%), діарея (6,8%), біль у кінцівках (6,0%) та інфекція сечовивідних шляхів (5,7%).

У таблиці4 підсумовується частота клінічних небажаних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у 2% пацієнтів або більше та з частотою, вищою ніж у групах плацебо, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ліпримар® (n=8755), за даними 17 плацебо-контрольованих досліджень.

Таблиця4.

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2% пацієнтів та більше, якіотримували лікування будь-якою дозою препарату Ліпримар®, та з частотою, вищою ніжплацебо, незалежно від причинного зв’язку (%пацієнтів).

Небажана реакція*

Будь-яка доза N=8755

10мг N=3908

20мг N=188

40мг N=604

80мг N=4055

Плацебо N=7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекція сечовивідних шляхів

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

* Небажана реакція > 2% у будь-якій дозі більше ніж плацебо

До інших небажаних реакцій, про які повідомлялося під час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;

збоку нервової системи: кошмарні сновидіння;

з боку дихальної системи:носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органів зору : нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідкісні (>1/10000, <1/1000); надзвичайно рідкісні (<1/10000).

Порушення функції нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Порушення функції печінки та жовчного міхура:надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.

Порушення з боку шкіри та сполучної тканини: нечасто: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідкісні: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:часті: біль у горлі та гортані.

Розлади системи крові та лімфатичної системи:рідкісні: тромбоцитопенія.

Розлади імунної системи:часто: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.

Розлади органів зору: нечасто: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів:часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8% пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5% пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатинкінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази у ході клінічних досліджень. У 0,4% пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10разів.

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

У дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40-80років, 19% жінок; 94,6% представників європеоїдної раси, 2,6% представників негроїдної раси, 1,5% південно-азійського походження та 1,3% змішаного походження/інших), які отримували лікування Ліпримар® у дозі 10мг щоденно (n=5168) або плацебо (n=5137), профіль безпеки та переносимості препарату групи пацієнтів, які отримували Ліпримар®, був порівнюваним з таким у групи плацебо впродовж періоду наступного спостереження з медіаною тривалості 3,3року.

У дослідженні CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), яке включало 2838 пацієнтів (у віковому діапазоні 39-77років, 32% жінок; 94,3% представників європеоїдної раси, 2,4% південно-азійського походження, 2,3% афро-карибського походження та 1% інших) з цукровим діабетом ІІ типу, які отримували лікування препаратом Ліпримар® у дозі 10мгна добу (n=1428) або плацебо (n=1410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій абосерйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду наступного спостереження з медіаною тривалості 3,9року. Про жодні випадки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні TNT (Treating to New Targets Study), яке включало 10001 пацієнта (віковий діапазон 29-78 років, 19% жінок; 94,1% представників європеоїдної раси, 2,9% представників негроїдної раси, 1,0% представників монголоїдної раси та 2,0% інших) з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які отримували Ліпримар® у дозі 10мг на добу (n=5006) або Ліпримар® у дозі 80мг на добу (n=4995), спостерігалися більш серйозні небажані реакції та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8%; 497, 9,9% відповідно) порівняно з групою пацієнтів, які отримували низькі дози препарату (69, 1,4%; 404, 8,1% відповідно) впродовж періоду наступного спостереження з медіаною тривалості 4,9року. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми діапазону, двічі впродовж 4-10днів) спостерігалися у 62 (1,3%) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80мг та у 9 (0,2%) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 10мг. Підвищення CK (у10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (13, 0,3%), порівняно з групою пацієнтів, що отримували низькі дозиаторвастатину (6, 0,1%).

У дослідженні IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), яке включало 8888 пацієнтів (у віковому діапазоні 26-80років, 19% жінок; 99,3% представників європеоїдної раси, 0,4% представників монголоїдної раси, 0,3% представників негроїдної раси та 0,04% інших), які отримували Ліпримар® у дозі 80 мг/добу (n=4439) або симвастатин у дозі 20–40мг на добу (n=4449), не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду наступного спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), яке включало 4731 пацієнта (віковий діапазон 21-92 років, 40% жінок; 93,3% представників європеоїдної раси, 3,0% представників негроїдної раси, 0,6% представників монголоїдної раси та 3,1% інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протягом попередніх 6 місяців, які отримували Ліпримар® у дозі 80мг (n=2365) або плацебо (n=2366) упродовж періоду наступного спостереження з медіаною тривалості 4,9року, спостерігалася вища частота випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3рази або більше вище верхньої межі норми діапазону двічі впродовж 4-10 днів) у групі пацієнтів, якіотримували аторвастатин (0,9%), порівняно з групою плацебо (0,1%). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у10разів вище верхньої межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0%). Цукровий діабет був зареєстрований у якості небажаної реакції у144пацієнтів (6,1%) у групі, що отримувала аторвастатин, та у 89пацієнтів (3,8%) у групі плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

При post-hoc аналізі продемонстровано, що Ліпримар® у дозі 80мг зменшував частоту ішемічного інсульту (218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%) та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (55/2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%) порівняно з плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною між групами (17 випадків у групі препарату Ліпримар® порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38 випадків нелетального геморагічного інсульту), порівняно згрупою плацебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, які вступили до дослідження згеморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16%) Ліпримар® проти 2(4%)плацебо).

Значущих відмінностей між групами лікування щодо летальності пацієнтів з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,1%) у групі, що отримувала Ліпримар® у дозі 80мг/добу проти 211 (8,9%) у групі плацебо. Частина пацієнтів, які померли через серцево-судинну патологію, була чисельно меншою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар® у дозі 80мг (3,3%), ніж у групі плацебо (4,1%). Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно більшою у групі пацієнтів, які отримували Ліпримар® у дозі 80мг (5,0%), ніж у групі плацебо (4,0%).

Побічні реакції під час клінічних досліджень застосування препаратуЛіпримар® у дітей

Під час 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у віці від 10 до 17років) (n=140, 31%‒ жіночої статі; 92%‒ представники європеоїдної раси, 1,6%‒ представники негроїдної раси, 1,6%‒ представники монголоїдної раси та 4,8%‒ представники інших етнічних груп) профіль безпеки та переносимості препарату Ліпримар® у дозі від 10мг до 20мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня холестерину ЛПНЩ та рівня apoліпопротеїнуB був загалом подібним до профілю плацебо.

Досвід постреєстраційного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування препарату Ліпримар® були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням препаратом Ліпримар®, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не відносились до категорії серйозних небажаних реакцій таці проявибули оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3тижні).

Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції

Порушення функції кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування:збільшення маси тіла.

Порушення функції нервової системи:головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

Розлади шлунково-кишкового тракту:біль у животі.

Порушення функції органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

Шкіра та підшкірна тканина:кропив’янка.

Порушення функції скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення:біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів:підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються.Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці. Для таблеток по 10мг та 20мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери або по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.за рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ, Німеччина/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Germany.

Місцезнаходження.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.