ДАНАВІР

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДАНАВІР

( DANAVIR )

Склад:

діюча речовина:darunavir;

1 таблетка містить 400мг дарунавіру;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна силікована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, OpadryII Orange 85F530007 (склад: спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E171), жовтий захід FCF (Е110)).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, овальної форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, змаркуванням «Н» з одного боку та «189» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС  J05A Е10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії.Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5×10-12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro .

Дарунавір проявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС50 в межах 1,2-8,5нМ (0,7-5,0нг/мг). Дарунавір проявляє антивірусну активністьin vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 у межах від <0,1 до 4,3нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50% діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87мкМ до >100мкМ).

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (>3років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23-50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування з участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавір/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС50 дарунавіру пов’язувалася зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40і10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10-40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали дарунавір/ритонавір у дозі 600/100мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишалися чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Низька частота розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, які вперше отримували комбінацію дарунавір/кобіцистат 1раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії та відсутністю дарунавіро-резистентних мутацій, які отримували лікування дарунавіром/кобіцистатом.

Перехресна резистентність.

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90% з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеаз, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовували у комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру у плазмі крові були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшують концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Абсорбція.

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру у плазмі у присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5-4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600мг) при пероральному застосуванні становить близько 37% і збільшується до 82% у присутності ритонавіру (100мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового перорального прийому 600мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру у присутності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Данавір слід приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Розподіл.

Близько 95% дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131±49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100мг ритонавіру двічі на добу.

Метаболізм.

В експериментахin vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується у печінці системою цитохрому CYP, майже винятково ферментом CYPЗА4. Дослідження, у якому здорові добровольці приймали І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності у плазмі після одноразового застосування 400мг дарунавіру та 100мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше три окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення.Після одноразового застосування 400мг І4С-дарунавіру та 100мг ритонавіру близько 79,5% та 13,9% радіоактивності визначалося у калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2% та 7,7% радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150мг становив 32,8л/г (без ритонавіру) та 5,9л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі 800/100мг 1 раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100мг 1 раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18-75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8%) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7% прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60мл/хв, n).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом-П’ю, n=8) та помірною (клас В за Чайлдом-П’ю, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55% (клас А) і 100% (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Данавір слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджували.

Вагітність та післяпологовий період.

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600мг/100мг 2 рази на добу та 800мг/100мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600мг/100мг 2 рази на добу протягом ІІтриместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC12год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 28%, 24% та 17% нижчими від таких у післяпологовий період; протягом ІІІтриместру вагітності ці значення були відповідно на 19%, 17% нижчими та на 2% вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800мг/100мг 2 рази на добу протягом ІІтриместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення Cmax, AUC24год та Cmin загального дарунавіру були відповідно на 34%, 34% та 32% нижчими, протягом ІІІтриместру - на 31%, 35% та 50% нижчими від таких у післяпологовий період.

Клінічні характеристики

Показання.

Препарат Данавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір у комбінації з кобіцистатом та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір 400мг показаний для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 40кг:

· яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування;

· яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при вирішенні питання про початок застосування препарату Данавір цій групі пацієнтів.

Протипоказання.

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П’ю).

Одночасне застосування з будь-яким із лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрацій дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту.

· При застосуванні дарунавіру з ритонавіром або кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:

‒ комбінацією лопінавір/ритонавір;

‒ потужними індукторами CYP3А4 - рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою(Hypericum perforatum). Очікується, що одночасне застосування знижуватиме концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

· При застосуванні дарунавіру з кобіцистатом протипоказане одночасне застосування з:

‒ потужними індукторами CYP3А (наприклад карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном) через очікуване зниження концентрацій кобіцистату та дарунавіру і втрату терапевтичного ефекту. Дарунавір, посилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, посиленого ритонавіром.

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYP3А та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

− альфузосин (антагоніст альфа 1-адренорецепторів);

− аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);

− астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);

− колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);

− препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

− елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);

− цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);

− луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

− триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

− силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);

− симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази);

− тикагрелор (антитромбоцитарні препарати).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного посилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовують одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами залежно від обраного посилювача. Слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат.

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру у плазмі крові (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження їх концентрації у плазмі крові, втрати терапевтичного ефекту і до розвитку резистентності. Рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір протипоказані для застосування одночасно з Данавіром.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру і призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендується (ці взаємодії описані у таблиці нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру у плазмі крові (при застосуванні з кобіцистатом)

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A. Одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрацій дарунавіру у плазмі. Дарунавір, посилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, посиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру/ кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою(Hypericum perforatum),рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном)протипоказане. Одночасне застосування дарунавіру/ кобіцистату зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, ефавіренцом, етравірином, невірапіном, боцепревіром, телапревіром, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю нижче).

Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 застосовуються ті ж рекомендації, що описані для застосування дарунавіру з ритонавіром.

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір і ритонавір єінгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, у свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового прийому 600мг дарунавіру у комбінації зі 100мг ритонавіру двічі на добу. Кобіцистат у дозі 150мг при застосуванні з дарунавіром у дозі 800мг 1 раз на добу має подібний до ритонавіру фармакокінетичний ефект. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з фармакокінетичним посилювачем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лишеin vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транпортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування з субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові (наприклад дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю нижче).

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з кобіцистатом)

Рекомендації щодо впливу дарунавіру на інші лікарські засоби при застосуванні з ритонавіром також можуть бути застосовані до дарунавіру у комбінації з кобіцистатом щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3 (див. протипоказання та рекомендації, наведені вище). Кобіцистат у дозі 150 мг при одночасному застосуванні з 800мг дарунавіру 1 раз на добу посилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру.

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Щодо інших властивостей кобіцистату див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Таблиця взаємодій

Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці #) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного посилювача (кобіцистат або ритонавір), що застосовують одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами. Дослідження взаємодій, наведені у таблиці, не проводили з дарунавіром, посиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації з дозування.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено - НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125%. Якщо рекомендації відрізняються для ритонавіру та кобіцистату, посилювач зазначається. Якщо ж рекомендації стосовно одночасного застосування однакові, застосовується термін «посилений Данавір».

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ

Лікарські засоби

Взаємодія

Зміна середнього геометричного значення (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ

Інгібітори перенесення молекулярного ланцюга інтегрази

Долутегравір

долутегравір AUC ↓ 32 %

долутегравір С24год 38 %

долутегравір Cmax ↓ 11 %

дарунавір ↔*

* Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики

Посилений Данавір та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.

Елвітегравір

елвітегравір AUC ↔

елвітегравір Cmin ↔

елвітегравір Cmax ↔

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin 17 %

дарунавір Cmax ↔

При одночасному застосуванні Данавіру/ритонавіру (600/100 мг 2рази на добу) та елвітегравіру, доза елвітегравіру має становити 150мг 1раз на добу.

Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення, оскільки рекомендації з дозування для таких комбінацій не встановлені.

Фармакокінетика та рекомендації з дозування для інших доз дарунавіру або для застосування у комбінації з елвітегравіром/кобіцистатом не встановлені. Тому призначення Данавіру з низькою дозою ритонавіру (окрім дозування 600мг/100 мг двічі на добу) з елвітегравіром не рекомендується. Одночасне застосування Данавіру/ритонавіру з елвітегравіром та кобіцистатом не рекомендується.

Ралтегравір

Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові.

Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не є клінічно значущим.

При одночасному застосуванні посиленого Данавіру та ралтегравіру корекція доз не потрібна.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Диданозин

400 мг 1 раз на добу

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin НВ

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↔

дарунавір Cmax ↔

Посилений Данавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз.

Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому посиленого Данавіру з їжею.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

300 мг 1 раз на добу

тенофовір AUC ↑ 22 %

тенофовір Cmin ↑ 37 %

тенофовір Cmax ↑ 24 %

#дарунавір AUC ↑ 21 %

#дарунавір Cmin ↑ 24 %

#дарунавір Cmax ↑ 16 %

(↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспортування у ниркових канальцях)

При одночасному застосуванні посиленого Данавіру з тенофовіром рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів із системним або нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.

При одночасному застосуванні з кобіцистатом Данавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру.

Абакавір

Емтрицитабін

Ламівудин

Ставудин

Зидовудин

Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні у зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленого Данавіру.

Посилений Данавір можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз.

При одночасному застосуванні з кобіцистатом Данавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Ефавіренц

600 мг 1 раз на добу

ефавіренц AUC ↑21 %

ефавіренц Cmin ↑17 %

ефавіренц Cmax ↑15 %

#дарунавір AUC ↓13 %

#дарунавір Cmin ↓31 %

#дарунавір Cmax ↓15 %

(↑ефавіренцу від пригнічення CYP3A)

(↓дарунавіру від індукції CYP3A)

При застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу.

Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром 800/100мг 1раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід застосовувати режим дозування Данавіру/ритонавіру 600/100 мг 2 рази на добу.

Одночасне застосування з Данавіром/кобіцистатом не рекомендується.

Етравірин

100 мг 2 рази на добу

етравірин AUC ↓37 %

етравірин Cmin ↓49 %

етравірин Cmax ↓32 %

дарунавір AUC ↑15 %

дарунавір Cmin ↔

дарунавір Cmax ↔

Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі200мг 2 рази на добу без корекції дози.

Одночасне застосування з Данавіром/кобіцистатом не рекомендується.

Невірапін

200 мг 2 рази на добу

невірапін AUC ↑ 27 %

невірапін Cmin ↑47 %

невірапін Cmax ↑18 %

#дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними

(↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)

Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз.

Одночасне застосування з Данавіром®/кобіцистатом не рекомендується.

Рилпівірин

150 мг 1 раз на добу

рилпівірин AUC ↑ 130 %

рилпівірин Cmin ↑ 178 %

рилпівірин Cmax ↑ 79 %

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓ 11 %

дарунавір Cmax ↔

Посилений Данавір можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.

Інгібітори протеази (ІП) - без додаткового застосування низької дози ритонавіру1

Атазанавір

300 мг 1 раз на добу

атазанавір AUC ↔

атазанавір Cmin ↑ 52 %

атазанавір Cmax ↓ 11 %

#дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin ↔

# дарунавір Cmax ↔

Атазанавір: порівняння атазанавір/ ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300мг 1 раз на добу.

Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз.

Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.

Індинавір

800 мг 2 рази на добу

індинавір AUC ↑ 23 %
індинавір Cmin ↑ 125 %
індинавір Cmax ↔
# дарунавір AUC ↑ 24 %
# дарунавір Cmin ↑ 44 %
# дарунавір Cmax ↑ 11 %

Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу із індинавір/дарунавір/ ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.

При застосуванні комбінації Данавір/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800мг двічі на добу до 600мг двічі на добу у разі непереносимості.

Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.

Саквінавір

1000 мг 2 рази на добу

#дарунавір AUC ↓ 26 %

#дарунавір Cmin ↓ 42 %

#дарунавір Cmax ↓ 17 %

саквінавір AUC ↓ 6 %

саквінавір Cmin ↓ 18 %

саквінавір Cmax ↓ 6%

Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100мг 2рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/ 100 мг 2рази на добу.

Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100мг у комбінації з саквінавіром 1000мг 2рази на добу.

Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно з саквінавіром.

Комбінацію Данавір/кобіцистат не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного посилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4.

Інгібітори протеази (ІП) - з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру1

Лопінавір/ритонавір

400/100 мг

2 рази на добу

Лопінавір/ритонавір

533/133,3 мг

2 рази на добу

лопінавір AUC ↑ 9 %
лопінавір Cmin ↑ 23 %
лопінавір Cmax ↓ 2 %
дарунавір AUC ↓ 38 % ‡
дарунавір Cmin ↓ 51 % ‡
дарунавір Cmax ↓ 21 % ‡
лопінавір AUC ↔
лопінавір Cmin ↑ 13 %
лопінавір Cmax ↑ 11 %
дарунавір AUC ↓ 41 %
дарунавір Cmin ↓ 55 %
дарунавір Cmax ↓ 21 %
‡ Дані базуються на нестандартизованій дозі.

Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40% відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування посиленого Данавіру та комбінації лопінавір/ ритонавір протипоказано.

АНТАГОНІСТИ CCR5

Маравірок

150 мг 2 рази на добу

маравірок AUC ↑ 305 %
маравірок Cmin НВ
маравірок Cmax ↑ 129 %
Концентрації дарунавіру та ритонавіру збігалися з попередніми даними.

Доза маравіроку має становити 150мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з підсиленим Данавіром.

АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ

Альфузосин

На основі теоретичних міркувань очікується, що Данавір підвищуватиме концентрацію альфузосину у плазмі крові (пригнічення CYP3A).

Одночасне застосування підсиленого Данавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

АНЕСТЕТИКИ

Альфентаніл

Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з посиленим Данавіром.

Одночасне застосування з посиленим Данавіром може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.

АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ

Дизопірамід

Флекаїнід

Мексилетин

Пропафенон

Аміодарон

Бепридил

Дронедарон

Лідокаїн (системний)

Хінідин

Ранолазин

Не досліджувалася. Посилений Данавір може підвищувати концентрації цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові

(пригнічення CYP3A).

Рекомендується з обережністю застосовувати посилений Данавір з антиаритмічними препаратами та, у разі можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів.

Одночасне застосування посиленого Данавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, лідокаїном (при системному застосуванні), хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Дигоксин

0,4 мг одноразово

дигоксин AUC ↑ 61 %
дигоксин Cmin НВ
дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксину від можливого пригнічення P-глікопротеїну)

Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з посиленим Данавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.

АНТИБІОТИКИ

Кларитроміцин

500 мг 2 рази на добу

кларитроміцин AUC ↑ 57 %
кларитроміцин Cmin ↑ 174 %
кларитроміцин Cmax ↑ 26 %
# дарунавір AUC ↓ 13 %
# дарунавір Cmin ↑ 1 %
# дарунавір Cmax ↓ 17 %

Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Данавіром/ ритонавіром.

(↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P-глікопротеїну)

Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з посиленим Данавіром.

При застосуванні кларитроміцину пацієнтам з порушеннями функцій нирок див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Апіксабан

Дабігатрану етексилат

Ривароксабан

Не досліджувалася. Одночасне застосування посиленого Данавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрації (пригнічення CYP3A та/або P-глікопротеїну).

Посилений Данавір не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.

Варфарин

Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.

Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з посиленим Данавіром.

ПРОТИСУДОМНІ

Фенобарбітал

Фенітоїн

Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

(індукція ферментів CYP450)

Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.

Одночасне застосування цих лікарських засобів з Данавіром/ кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Карбамазепін

200 мг 2 рази на добу

карбамазепін AUC ↑ 45 %
карбамазепін Cmin ↑ 54 %
карбамазепін Cmax ↑ 43 %
дарунавір AUC ↔
дарунавір Cmin ↓ 15 %
дарунавір Cmax ↔

Не рекомендується змінювати дозу Данавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Данавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих карбамазепіно-залежних побічних реакцій. Слід контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25-50% у присутності Данавіру/ритонавіру.

Одночасне застосування карбамазепіну та Данавіру/ кобіцистату протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Пароксетин

20 мг 1 раз на добу

Сертралін

50 мг 1 раз на добу

Амітриптилін

Дезипрамін

Іміпрамін

Нортриптилін

Тразодон

пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин Cmin ↓ 37% пароксетин Cmax ↓ 36%

#дарунавір AUC ↔

#дарунавір Cmin ↔

#дарунавір Cmax ↔

сертралін AUC ↓ 49 %

сертралін Cmin ↓ 49 %

сертралін Cmax ↓ 44 %
#дарунавір AUC ↔

#дарунавір Cmin ↓ 6 %

#дарунавір Cmax ↔

На відміну від цих даних при застосуванні комбінації Данавір/ритонавір, застосування Данавіру з кобіцистатом може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові

(пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).

Одночасне застосування з посиленим Данавіром може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові

(пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).

При одночасному застосуванні посиленого Данавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинати лікування підсиленим Данавіром.

При одночасному застосуванні посиленого Данавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.

ПРОТИДІАБЕТИЧНІ

Метформін

Не досліджували. Згідно з теоретичними даними, очікується, що Данавір у комбінації з кобіцистатом підвищуватиме концентрації метформіну у плазмі крові (пригнічення MATE1).

Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні Данавіру/кобіцистату

(не стосується, якщо Данавір застосовується з ритонавіром).

ПРОТИГРИБКОВІ

Вориконазол

Не досліджували. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові

(індукція ритонавіром ферментів CYP450).

Концентрація вориконазолу може збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/кобіцистат

(пригнічення ферментів CYP450).

Вориконазол не слід застосовувати з посиленим Данавіром®, окрім випадків, коли користь перевищує ризик.

Кетоконазол

200 мг 2 рази на добу

кетоконазол AUC ↑ 212 %
кетоконазол Cmin ↑ 868 %
кетоконазол Cmax ↑ 111 %
# дарунавір AUC ↑ 42 %
# дарунавір Cmin ↑ 73 %
# дарунавір Cmax ↑ 21 %
(пригнічення CYP3A)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні кетоконазолу та посиленого Данавіру. У разі необхідності одночасного застосування добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг.

Флуконазол

Посаконазол

Не досліджували. Підсилений Данавір може підвищувати плазмові концентрації протигрибкових засобів (пригнічення P-гп), а посаконазол чи флуконазол можуть підвищувати концентрації дарунавіру (пригнічення CYP3A).

Рекомендується обережність та клінічне спостереження.

Ітраконазол

Не досліджували. Одночасне застосування системного ітраконазолу та посиленого Данавіру може призвести до підвищення концентрацій дарунавіру та ітраконазолу у плазмі крові (пригнічення CYP3A).

Рекомендується обережність та клінічне спостереження при застосуванні з посиленим Данавіром. У разі необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200мг.

Клотримазол

Не досліджували. Одночасне системне застосування клотримазолу та посиленого Данавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру та/або клотримазолу у плазмі крові.

Дарунавір AUC24год ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження за необхідності одночасного застосування з клотримазолом.

ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ

Колхіцин

Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та посиленого Данавіру може збільшити вплив колхіцину

(пригнічення CYP3A та/або Р-гп).

Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину або перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування посиленого Данавіру. Одночасне застосування посиленого Данавіру з колхіцином пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ

Артеметер/

люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60годин

артеметер AUC ↓ 16%

артеметер Cmin ↔

артеметер Cmax ↓ 18 %

дигідроартемізин AUC ↓ 18 %

дигідроартемізин Cmin ↔

дигідроартемізин Cmax ↓ 18 %

люмефантрин AUC ↑ 175 %

люмефантрин Cmin ↑ 126 %

люмефантрин Cmax ↑ 65 %

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓ 13 %

дарунавір Cmax ↔

Застосування посиленого Данавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.

АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

Рифампіцин

Рифапентин

Не досліджували. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрацій інших інгібіторів протеази та, як наслідок, вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.

Одночасне застосування посиленого Данавіру та рифапентину не рекомендується.

Одночасне застосування посиленого Данавіру з рифампіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %

рифабутин Cmin** ↑ НВ

рифабутин Cmax** ↔

дарунавір AUC ↑ 53 %

дарунавір Cmin ↑ 68 %

дарунавір Cmax ↑ 39 %

** Сума активної фракції рифабутину (початкова лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил).

Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг рифабутину 1 раз на дві доби у комбінації з Данавіром/ ритонавіром (600/100 мг двічі на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась порівнянною.

Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні.

(Рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалося збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Данавір/ритонавір з рифабутином (150мг один раз на дві доби).

Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300мг на добу (до 150мг рифабутину 1 раз на дві доби) та підвищений контроль рифабутино-залежних побічних реакцій є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівнів рифабутину.

Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки Данавіру/ритонавіру, збільшення системного розподілу дарунавіру у присутності рифабутину не потребує коригування дози Данавіру/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75% також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.

Одночасне застосування Данавіру/кобіцистату з рифабутином не рекомендується.

ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ

Дазатиніб

Нілотиніб

Вінбластин

Вінкристин

Еверолімус

Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати концентрації цих засобів у плазмі крові

(пригнічення CYP3A).

Концентрації цих протипухлинних лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з посиленим Данавіром.

Одночасне застосування еверолімусу з посиленим Данавіром нерекомендується.

АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ

Тикагрелор

Не досліджували. Одночасне застосування з підсиленим Данавіром може спричинити значне збільшення концентрацій тикагрелору.

Одночасне застосування посиленого Данавіру з тикагрелором протипоказане.

Рекомендується застосування інших антитромбоцитарних засобів, які не залежать від пригнічення або індукції ферментів CYP (наприклад прасугрель).

АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ

Кветіапін

Не досліджувалася. Очікується, що посилений Данавір підвищуватиме концентрацію кветіапіну у плазмі крові (пригнічення CYP3А).

Одночасне застосування посиленого Данавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапіно-залежної токсичності. Підвищені концентрації кветіапіну можуть призвести до коми.

Перфеназин

Рисперидон

Тіоридазин

Луразидон

Пімозид

Сертиндол

Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих антипсихотичних засобів

(пригнічення CYP2D6 та/або P-гп).

Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром.

Одночасне застосування посиленого Данавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

БЕТА-БЛОКАТОРИ

Карведилол

Метопролол

Тимолол

Не досліджували. Посилений Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів

(пригнічення CYP2D6).

Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з посиленим Данавіром. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.

БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ

Амлодипін

Дилтіазем

Фелодипін

Нікардипін

Ніфедипін

Верапаміл

Не досліджували. Очікується, що посилений Данавір може збільшувати концентрації антагоністів кальцієвих каналів

(пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).

Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з посиленим Данавіром.

КОРТИКОСТЕРОЇДИ

Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)

Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям, концентрація флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86 % (90 % довірчий інтервал 82-89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз, відзначали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру у плазмі крові невідомий.

Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з посиленим Данавіром їхні концентрації у плазмі можуть підвищуватися, що може призводити до зниження рівня сироваткового кортизолу.

Одночасне застосування посиленого Данавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів або для інтраназального застосування) може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз.

Одночасне застосування посиленого Данавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки користь від застосування не переважатиме потенційних ризиків; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.

Дексаметазон

(для системного застосування)

Не досліджували. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові

(індукція CYP3A).

Слід з обережністю застосовувати посилений Данавір з дексаметазоном для системного застосування.

АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ

Бозентан

Не досліджували. Одночасне застосування бозентану з посиленим дарунавіром може підвищувати рівні бозентану у плазмі крові. Очікується, що бозентан знижуватиме концентрації дарунавіру та/або його фармакокінетичного посилювача у плазмі

(індукція CYP3A).

При одночасному застосуванні з Данавіром/ритонавіром слід спостерігати за переносимістю бозентану.

Одночасне застосування Данавіру/кобіцистату та бозентану не рекомендується.

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))

Інгібітори NS3-4A

Елбасвір/
гразопревір

Посилений Данавір може підвищувати концентрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).

Одночасне застосування посиленого Данавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Телапревір

750 мг кожні 8годин

телапревір AUC ↓ 35 %

телапревір Cmin ↓ 32 %

телапревір Cmax ↓ 36 %

дарунавір AUC12 ↓ 40 %

дарунавір Cmin ↓ 42 %

дарунавір Cmax ↓ 40 %

Не рекомендується застосовувати посилений Данавір одночасно з телапревіром.

Боцепревір

800 мг 3 рази на добу

боцепревір AUC ↓ 32 %

боцепревір Cmin ↓ 35 %

боцепревір Cmax ↓ 25 %

дарунавір AUC ↓ 44 %

дарунавір Cmin ↓ 59 %

дарунавір Cmax ↓ 36 %

Не рекомендується застосовувати посилений Данавір одночасно з боцепревіром.

Симепревір

симепревір AUC ↑ 159 % симепревір Cmin ↑ 358 % симепревір Cmax ↑ 79 %

дарунавір AUC ↑ 18 %

дарунавір Cmin ↑ 31 %

дарунавір Cmax ↔

Доза симепревіру у дослідженні взаємодії становила 50 мг при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно з дозою 150мг у групі прийому лише симепревіру.

Не рекомендується застосовувати посилений Данавір одночасно з симепревіром.

РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ

Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)

Не досліджували. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрації дарунавіру та його фармакокінетичного посилювача у плазмі крові

(індукція ферментів цитохрому CYP450).

Посилений Данавір не слід застосовувати одночасно із засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування слід припинити і у разі можливості перевіряти рівень вірусів. Концентрації дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) у плазмі крові можуть підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.

ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ

Ловастатин

Симвастатин

Не досліджували. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більші концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром

(пригнічення CYP3A).

Підвищені рівні концентрацій ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у т.ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування посиленого Данавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Аторвастатин

10 мг 1 раз на добу

аторвастатин AUC ↑ у 3-4 рази

аторвастатин Cmin ↑ ≈ у 5,5-10 разів

аторвастатин Cmax ↑ ≈ в 2 рази

# дарунавір

Якщо необхідно застосування аторвастатину з посиленим Данавіром, рекомендується початкова доза аторвастатину 10мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину повинно здійснюватися відповідно до клінічної відповіді.

Правастатин

40 мг разова доза

правастатин AUC ↑ 81 % ¶
правастатин Cmin НВ
правастатин Cmax ↑ 63 %

¶ П’ятикратне збільшення спостерігалося в обмеженій підгрупі пацієнтів.

У разі необхідності одночасного застосування правастатину та посиленого Данавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.

Розувастатин

10 мг 1 раз на добу

розувастатин AUC ↑ 48 % ║

розувастатин Cmax ↑ 144 % ║

║ Згідно з опублікованими даними

У разі необхідності одночасного застосування розувастатину та посиленого Данавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.

АНТАГОНІСТИ Н2-РЕЦЕПТОРІВ

Ранітидин

150 мг 2 рази на добу

# дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin ↔

# дарунавір Cmax ↔

Посилений Данавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози.

ІМУНОСУПРЕСАНТИ

Циклоспорин

Сиролімус

Такролімус

Еверолімус

Не досліджували. Концентрація циклоспорину, такролімусу або сиролімусу буде збільшуватися при одночасному застосуванні з посиленим Данавіром

(пригнічення CYP3A).

Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів.

Одночасне застосування еверолімусу та посиленого Данавіру не рекомендується.

ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ

Сальметерол

Не досліджували. Одночасне застосування сальметеролу з посиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію сальметеролу у плазмі крові.

Одночасне застосування посиленого Данавіру з сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т.ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ОПІОЇДИ

Метадон

індивідуальна доза варіює від 55мг до 150мг 1 раз на добу

R(-) метадон AUC ↓ 16 %

R(-) метадон Cmin ↓ 15 %

R(-) метадон Cmax ↓ 24 %

Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням посиленого Данавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.

Бупренорфін/

налоксон

8/2 мг - 16/4 мг 1 раз на добу

бупренорфін AUC ↓ 11 %
бупренорфін Cmin ↔
бупренорфін Cmax ↓ 8 %
норбупренорфін AUC ↑ 46 %
норбупренорфін Cmin ↑ 71 %
норбупренорфін Cmax ↑ 36 %
налоксон AUC ↔
налоксон Cmin НВ
налоксон Cmax ↔

Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з посиленим Данавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.

ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Етинілестрадіол

Норетиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз на добу

етинілестрадіол AUC ↓ 44 %
етинілестрадіол Cmin ↓ 62 %
етинілестрадіол Cmax ↓ 32 %
норетиндрон AUC ↓ 14 %
норетиндрон Cmin ↓ 30 %
норетиндрон Cmax ↔

Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з посиленим Данавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.

ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ

Для лікування еректильної дисфункції

Аванафіл

Силденафіл

Тадалафіл

Варденафіл

У дослідженнях взаємодії # зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25мг з комбінацією дарунавір/ ритонавір.

Застосування посиленого Данавіру та аванафілу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з посиленим Данавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування посиленого Данавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не перевищує 25мг на 48 годин, варденафілу - 2,5мг на 72години, тадалафілу - 10мг на 72години.

Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Силденафіл

Тадалафіл

Не досліджували. Одночасне застосування силденафілу або тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром може збільшувати рівні силденафілу або тадалафілу у плазмі крові

(пригнічення CYP3A).

Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням посиленого Данавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення силденафіл-залежних побічних реакцій (у т.ч. розладів зору, гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром протипоказане.

Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з посиленим Данавіром нерекомендується.

ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ

Омепразол

20 мг 1 раз на добу

# дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin ↔

# дарунавір Cmax ↔

Посилений Данавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування доз.

СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Буспірон

Клоразепат

Діазепам

Естазолам

Флуразепам

Мідазолам (парентеральний)

Золдипем

Мідазолам (пероральний)

Тріазолам

Не досліджували. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з посиленим Данавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів.

Одночасне застосування парентерального мідазоламу з посиленим Данавіром може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі у 3-4 рази.

При одночасному застосуванні посиленого Дарунавіру з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів.

Якщо посилений Дарунавір застосовувати разом із парентеральним мідазоламом, це має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більша, ніж одноразова доза.

Застосування посиленого Дарунавіру з триазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

1 Безпечність та ефективність застосування дарунавіру/100мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром і типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Особливості застосування.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Данавір пацієнтам слід продовжувати вживати відповідні заходи безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Препарат Данавір слід завжди застосовувати тільки у комбінації із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Данавіром необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату та ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої у розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, - режим дозування 1 раз на добу

Данавір у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчали. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Данавір не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15кг. Таблетки Данавір 400мг не застосовувати дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40кг.

Вагітність

Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть зменшити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування Данавіру пацієнтам віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше виникає дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N=3063) у 0,4% пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися рідко (< 0,1%), протягом постмаркетингового періоду повідомляли про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (<0,01%). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Данавіру. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без дарунавіру.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомляли про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру. Протягом програми клінічних досліджень (N=3063) гепатит був зафіксований у 0,5% пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т.ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С слід звернутися за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Данавіром з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Данавіром. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Данавіром з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують Данавір з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Данавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджували, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів.

На даний час недостатньо даних для визначення, чи пов’язане одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболі чні показники .

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відзначалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричиненаPneumocystis jiroveci (раніше відома якPneumocystis carinii ).Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток автоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Фармакокінетичний посилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір застосовують як фармакокінетичний посилювач.

· Дарунавір, посилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне застосування зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/ кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

· На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного посилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/ кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що застосовували одночасно. У такому випадку може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.

Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром у дозі 800/100мг 1раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Данавіром/ритонавіром, слід призначати дозування Данавіру/ритонавіру по 600/100мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).

Таблетки Данавір 400мг містять барвник жовтий захід FCF (Е110), який може спричинити алергічну реакцію.

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводили. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Комбінацію Данавіру з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат проникав у молоко та у високих дозах (1000мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфікованим жінкам під час лікування препаратом Данавір слід утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Терапія комбінацією Данавіру з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Спосіб застосування та дози.

Лікування здійснює лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Данавір пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного посилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовують одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Данавір слід завжди застосовувати з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Данавіру необхідно ознайомитися інструкцією для медичного застосування кобіцистату або ритонавіру. Кобіцистат не рекомендується для режимів лікування із застосуванням 2рази на добу та для лікування пацієнтів дитячого віку.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Данавіру - 800мг 1раз на добу у комбінації зі 150мг кобіцистату або 100мг ритонавіру; комбінацію приймати під час вживання їжі. Таблетки Данавір 400мг можна застосовувати для забезпечення відповідного режиму дозування.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

· Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800мг 1 раз на добу у комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1раз на добу під час вживання їжі.

· Усім іншим пацієнтам або у разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування становить 600мг 2 рази на добу у комбінації зі 100мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40кг).

Рекомендована доза Данавіру - 800мг 1раз на добу у комбінації зі 100мг ритонавіру; комбінацію приймати під час вживання їжі. Доза кобіцистату для застосування з Данавіром дітям (віком до 18 років) не встановлена.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40кг).

Доза кобіцистату для застосування з Данавіром дітям (віком до 18 років) не встановлена.

· Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000копій/мл та з кількістю CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800мг 1 раз на добу у комбінації зі 100мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.

· Усім іншим пацієнтам або у разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування див. в інструкціях для медичного застосування таблеток Данавір 600мг.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пропущено прийом одноразової добової дози Данавіру та/або кобіцистату чи ритонавіру у межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Данавіру та кобіцистату або ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру у присутності кобіцистату або ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування близько 24 годин.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Данавір слід застосовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується у печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом-П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Данавір таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Данавір не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. Застосування кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат пригнічує тубулярну секрецію креатиніну і може спричиняти незначне підвищення рівня сироваткового креатиніну та незначні відхилення кліренсу креатиніну. Тому визначення рівня кліренсу креатиніну як показника функції нирок може бути неінформативним. Не слід застосовувати кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач дарунавіру пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 70мл/хв, якщо лікарський засіб, що застосовується одночасно (наприклад емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру диповоксил), вимагає коригування дози у залежності від кліренсу креатиніну.

Інформацію щодо кобіцистату див. в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Данавір можна застосовувати під час вагітності лише у випадках, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Данавір з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру необхідно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Діти.

Данавір не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Данавір 400мг не застосовувати дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40кг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40кг).

На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла щонайменше 40кг).

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні дарунавіром у дозі 800мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки Данавір у дозі 800мг 1 раз на добу показаний і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/106/л, аналогічний режим дозування 800мг 1раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40кг. Доза дарунавіру з кобіцистатом для цієї категорії пацієнтів не встановлена.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Данавір не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено.

Передозування.

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні дарунавіру у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600мг у вигляді таблеток дарунавіру в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Данавіром невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення препарату, що не встиг всмоктатися, можна досягти шляхом викликання блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Протягом програми клінічних досліджень (N=2613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію дарунавір/ритонавір 600/100мг двічі на добу) у 51,3% пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3тижні. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найчастішими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800мг/100мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600мг/100мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка частіше спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800мг/100мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування становила 162,5 тижня).

Протягом фази ІІІ клінічного дослідження з застосуванням дарунавіру/кобіцистату (N=313лікованих та нелікованих пацієнтів) у 66,5% спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Середня тривалість лікування для пацієнтів становила 58,4 тижня. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея, нудота, висипання. Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання.

Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період.


Система органів/

частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

нечасто

герпес

З боку крові та лімфатичної системи

нечасто

тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія

рідко

підвищення кількості еозинофілів

З боку імунної системи

нечасто

синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу)

З боку ендокринної системи

нечасто

гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові

З боку метаболізму

часто

цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія

нечасто

подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові

Психічні розлади

часто

безсоння

нечасто

депресія, дезорієнтація, тривожність, розлади сну, аномальні сни, нічні кошмари, зниження лібідо

рідко

сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан

З боку нервової системи

часто

головний біль, периферична нейропатія, запаморочення

нечасто

летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сонливість

рідко

синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну

З боку органів зору

нечасто

гіперемія кон’юнктиви, сухість очей

рідко

розлади зору

З боку органів слуху

нечасто

вертиго

З боку серця

нечасто

інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія

рідко

гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття

З боку судин

нечасто

артеріальна гіпертензія, припливи

З боку дихальної системи

нечасто

диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки

рідко

ринорея

З боку травного тракту

дуже часто

діарея

часто

блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм

нечасто

панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія

рідко

стоматит, блювання кров’ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик

Гепатобіліарні розлади

часто

підвищення рівня аланінамінотрансферази

нечасто

гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази

З боку шкіри та підшкірних тканин

часто

висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж

нечасто

ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив’янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів

рідко

висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма

невідомо

токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз

З боку м’язової та сполучної тканини

нечасто

міалгія, остеонекроз, спазми м’язів, м’язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові

рідко

м’язово-скелетна скутість, артрит, скутість суглобів

З боку сечовидільної системи

нечасто

гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія

рідко

зниження ниркового кліренсу креатиніну

З боку репродуктивної системи

нечасто

еректильна дисфункція, гінекомастія

Загальні розлади

часто

астенія, стомлюваність

нечасто

пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль

рідко

озноб, аномальні відчуття, ксероз

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували дарунавір/кобіцистат:


Система органів/

частота

Побічні реакції

З боку імунної системи

часто

гіперчутливість (до лікарського засобу)

нечасто

запальний синдром імунного відновлення

З боку метаболізму

часто

ліподистрофія (включаючи ліпогіпертрофію, ліподистрофію, ліпоатрофію)*, анорексія, цукровий діабет, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія

Психічні розлади

часто

аномальні сни

З боку нервової системи

дуже часто

головний біль

З боку травного тракту

дуже часто

діарея, нудота

часто

блювання, біль у животі, здуття живота, диспепсія, метеоризм, підвищення панкреатичних ферментів

нечасто

гострий панкреатит

Гепатобіліарні розлади

часто

підвищення рівня печінкових ферментів

нечасто

гепатит*, цитолітичний гепатит*

З боку шкіри та підшкірних тканин

дуже часто

висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні, сверблячі висипання, генералізовані висипання та алергічний дерматит)

часто

ангіоедема, свербіж, кропив’янка

рідко

DRESS-синдром*, синдром Стівенса-Джонсона*

невідомо

токсичний епідермальний некроліз*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз*

З боку м’язової та сполучної тканини

часто

міалгія

нечасто

остеонекроз*

З боку репродуктивної системи

нечасто

гінекомастія*

Загальні розлади

часто

стомлюваність

нечасто

астенія

Лабораторні показники

часто

підвищення рівня креатиніну крові

* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату, проте про них повідомляли у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. Щодо тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування» У дослідженні застосування дарунавіру у дозі 800мг у комбінації з кобіцистатом 150мг 1раз на добу та іншими антиретровірусними засобами 2,2% пацієнтів припинили лікування через висипання.

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при застосуванні схем дарунавір/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без дарунавіру/ритонавіру. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипань, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно; для висипів, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися рівні ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомляли про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко- рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відзначені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІфази.

Було оцінено такі групи пацієнтів дитячого віку:

· 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17років і масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки дарунавіру з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

· 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до <6років і масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників з масою тіла від 15 кг до < 20 кг), які приймали оральну суспензію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

· 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років і масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки дарунавіру з низькою дозою ритонавіру 1раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед1968 пацієнтів, які отримували лікування дарунавіром з ритонавіром у дозі 600/100мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів булисупутньо інфікованігепатитом В та С. У пацієнтів із хронічними гепатитами частіше підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності 3 роки.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС унедоступному для дітей місці.

Упаковка.По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у коробці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ЮнітIII, Формулейшн Плот №22-110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500055 Телангана, Індія/ UnitIII, Formulation Plot Nо22-110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500055 Telangana, India.