ЕФЕРВЕН

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕФЕРВЕН

(EFFERVEN)

Склад:

діюча речовина:efavirenz;

1 таблетка містить ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат;

оболонка: Опадрай жовтий 03B52874: [гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)].

Лікарська формаТаблетки, вкриті оболонкою.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:персикового кольору, капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «RC68» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС  J05А G03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ефавіренц – противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, активний щодо вірусу імунодефіциту людини типу І (ВІЛ). Дія препарату пов’язана з конкурентним впливом щодо  нуклеозидів та трифосфатів нуклеозидів.

Фармакокінетика

Абсорбція. Максимальна концентрація ефавіренцу на рівні l,6­­–1,9  µМ в сироватці крові досягається приблизно через 5 годин після внутрішнього прийому препарату в одноразовій дозі від 100 до 1600 мг. Підвищення Сmах та AUC, пов’язане з підвищенням дози, спостерігається до 1600 мг; підвищення Сmах та AUC при підвищенні дози від 200 до 400 та 600 мг – пропорційне; при прийомі дози вище ніж 600 мг на добу підвищення не є пропорційним, що означає зниження рівня поглинання.

Час досягнення Сmах в плазмі крові (3–5 годин) не змінюється при багаторазовому прийомі, а стабільні концентрації в плазмі спостерігаються протягом 6–7 днів. При прийомі будь-якої дози з їжею Сmах та AUC підвищуються порівняно з прийомом тієї ж дози натще.

Розподіл. Препарат легко зв’язується з білками плазми крові (здебільшого з альбуміном) – 99,5–99,75 %. В основному метаболізується системою цитохромів Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною їх глюкуронізацією. Головними ізоферментами, відповідальними за метаболізм, є  СYР3А4 та CYP2В6. Препарат чинить спрямовану дію на ізоферменти цитохрому Р450: інгібує 2С9, 2С19, 3А4, а в концентраціях, що значно перевищують терапевтичні, інгібує CYP2D6 та CYP1А2, стимулює індукцію CYP2E1 та СYР3А4, що, в свою чергу, призводить до прискорення власного метаболізму.

Виведення. У ефавіренцу порівняно довгий час напіввиведення – 52­–76 годин після прийому одноразової дози та 40–50 годин після багаторазового прийому. Приблизно 14–34% виводиться із сечею у вигляді метаболітів (1 % – у незміненому вигляді), а 16­­–34 % – із калом.

У пацієнтів зі складними ураженнями печінки період напіввиведення подовжується, що дає можливість більшого накопичення.

У дітей фармакокінетикаефавіренцу подібна фармакокінетиці дорослих. У дітей, які отримували дозу препарату, еквівалентну 600 мг для дорослих (коригування дози було проведено залежно від маси тіла дитини), стабільне Сmах було 14,1 µМ, Сmin – 5,6 µМ,  AUC – 216 µМ.

Клінічні характеристики

Показання.

У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1), у дорослих і дітей з масою тіла ≥ 40 кг.

Протипоказання.

- Підвищена індивідуальна чутливість до активної речовини або інших компонентів, що входять до складу лікарського засобу.

- Тяжкі порушення функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда – П’ю).

- Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном) – оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення тяжких і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

- Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій(Hypericum perforatum), – через можливе зниження концентрацій у плазмі крові і зменшення клінічної ефективності ефавіренцу.

- Раптова смерть, вроджене подовження інтервалу QTc на електрокардіограмі або

будь-який інший клінічний стан, що супроводжується продовженням інтервалу QTc, у сімейному анамнезі.

- Симптоматична серцева аритмія або клінічно значуща брадикардія, або застійна серцева недостатність, що супроводжується зменшенням викиду крові лівим шлуночком, в анамнезі.

- Тяжкі порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.

-  Одночасний прийом з препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби, деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд,  флекаїнід),  деякі протимікробні препарати, метадон.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренцin vivo є індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні Ефавіренцу з іншими лікарськими засобами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Ефавіренцin vitro є інгібітором CYP3A4. Теоретично Ефавіренц може початково підвищити вплив на субстрати цитохрому CYP3A4 і тому слід контролювати субстрати з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Протипоказання»). 

Ефавіренц може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалосяin vitro, загальний ефект сумісного застосування із субстратами цих ензимів не визначений.

Протипоказаний одночасний прийом ефавіренцу з препаратами, що подовжують інтервал QTc, такими як антиаритмічні препарати класів IA та III, нейролептики, антидепресанти, деякі антибіотики (макроліди, фторхінолони, імідазолові та триазольні протигрибкові засоби) деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол), цизаприд,  флекаїнід,  деякі протимікробні препарати, метадон.

Дія ефавіренцу може посилитися у разі одночасного застосування медичних препаратів (наприклад ритонавіру) або вживання їжі (наприклад грейпфрутового соку, який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6). Речовини або рослинні продукти (наприклад екстракти Гінкго білоби та звіробій звичайний), що індукують ці ензими, можуть спричинити зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Одночасне застосування ефавіренцу з екстрактами Гінкго білоби не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Протипоказання до одночасного застосування

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Cупутнє застосування ефавіренцу та звіробою або препаратів, які містять звіробій, протипоказане. Можливе зменшення концентрації ефавіренцу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов’язано з індукцією метаболічних ензимів препарату та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, застосування його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, якщо можливо, рівень Ефавіренцу. Рівень ефавіренцу може збільшитися після припинення застосування звіробою, і може потребуватися корекція дози ефавіренцу.

Індукційний ефект звіробою може продовжуватися щонайменше 2 тижні після припинення його застосування.

Інші взаємодії

Взаємодії ефавіренцу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними лікарськими засобами наведено в таблиці (посилення дії позначено як «­», зменшення як «¯», без змін як ««»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.

 Взаємодія між ефавіренцом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

Лікарський засіб у межах кожної терапевтичної групи (доза)

Вплив на концентрацію препарату

Середня відносна зміна AUC, Cmaх, Cmin з довірчими інтервалами у разі їх наявностіа (механізм)

Рекомендація стосовно сумісного введення з ефавіренцом

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ

Антиретровірусні засоби

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц (400 мг один раз на добу/ 100 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу, усі препарати вводили під час їди)

Атазанавір (після їди):

AUC: « (від ¯9 до ­10)

Cmaх: ­17 %* (від ­8 до ­27)

Cmin: ¯42 %* (від ¯31 до ¯51)

Ефавіренц не рекомендується застосовувати разом з атазанавіром/ритонавіром. Якщо атазанавір потрібно застосовувати разом із ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, то в комбінації з ефавіренцом рекомендується збільшити дозу як атазанавіру, так і ритонавіру відповідно до  400 мг і 200 мг, і при цьому потрібно забезпечити ретельний клінічний контроль.

Атазанавір/ритонавір/ ефавіренц (400 мг один раз на добу/ 200 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу, всі препарати вводили під час їди)

Атазанавір (після їжі):

AUC: « */** (від ¯10 до ­26)

Cmaх: « */** (від ¯5 до ­26)

Cmin: ­12 %*/** (від ¯16 до ¯49)

(індукція CYP3A4).

* При порівнянні з атазанавіром               300 мг/ ритонавіром 100 мг один раз на добу ввечері без ефавіренцу. Це зменшення Cmin атазанавіру може негативно впливати на ефективність атазанавіру.

** На підставі результатів попереднього порівняння.

Дарунавір/ритонавір/ ефавіренц (300 мг двічі на добу*/ 100 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

*Нижче, ніж рекомендовані дози. Схожі результати очікуються при рекомендованих дозах.

Дарунавір:

AUC: ¯13 %

Cmaх: ¯31 %

Cmin: ¯15 %

(індукція CYP3A4)

Ефавіренц:

AUC: ­21 %

Cmaх: ­17 %

Cmin: ­15 %

(гальмування CYP3A4)

Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром

800/100 мг 1 раз на добу може спричинити субоптимальну Cmin дарунавіру. Якщо ефавіренц потрібно застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, то потрібно використовувати схему дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу щодня. Таку комбінацію потрібно застосовувати з обережністю.

Фосампренавір/ритонавір/ ефавіренц (700 мг двічі на добу/ 100 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

Клінічно незначуща фармакокінетична взаємодія.

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/нелфіна-вір/ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Корекція дози не потрібна.

Фосампренавір/саквінавір/ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Не рекомендується, оскільки системна дія обох інгібіторів протеази значно зменшується.

Індинавір/ефавіренц

(800 мг через кожні         8 годин/ 200 мг один раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯31 % (від ¯8 до ­47)

Cmin: ¯40 %

Схоже зменшення системної дії індинавіру спостерігалось при введенні індинавіру у дозі 1000 мг через кожні 8 годин разом з ефавіренцом по 600 мг щодня (індукція CYP3A4).

Ефавіренц:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Клінічно значуще зниження концентрації індинавіру не спостерігалося, проте потрібно враховувати ступінь спостережуваної фармакокінетичної взаємодії, обираючи схему, до складу якої входить як ефавіренц, так і індинавір.

При введенні ефавіренцу разом із індинавіром або індинавіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Індинавір/ритонавір/

ефавіренц (800 мг двічі на добу/ 100 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

Індинавір:

AUC: ¯25 % (від ¯16 до ­32)b

Cmaх: ¯17 % (від ¯6 до ­26)b

Cmin: ¯50 % (від ¯40 до ¯59)b

Ефавіренц:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Середньогеометрична величина Cmin індинавіру (0,33 мг/л) при введенні разом з ритонавіром та ефавіренцом була вища, ніж середня попередня величина Cmin (0,15 мг/л) при введенні тільки індинавіру у дозі 800 мг через кожні 8 годин. У пацієнтів з інфекцією ВІЛ-1 (n = 6) фармакокінетика індинавіру та ефавіренцу загалом не відрізнялась від такої у неінфікованих добровольців.

Лопінавір/ритонавір у вигляді желатинових капсул або перорального розчину / ефавіренц

Лопінавір/ритонавір у вигляді таблеток/ ефавіренц

(400/100 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

(500/125 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

Значне зниження системної дії лопінавіру.

Концентрація лопінавіру:

¯30–40 %

Концентрація лопінавіру: подібна до концентрації лопінавіру/ритона- віру у дозі 400/100 мг двічі на добу без ефавіренцу

При сумісному застосуванні ефавіренцу потрібно збільшувати дози лопінавіру/ритонавіру у вигляді желатинових капсул або перорального розчину на 33 % (4 капсули /~6,5 мл двічі на добу замість 3 капсул/ 5 мл двічі на добу). Таке лікування потрібно проводити з обережністю, оскільки така доза може бути недостатньою для деяких пацієнтів.

При введенні разом з ефавіренцом у дозі 600 мг один раз на добу дозу лопінавіру/ритонавіру у вигляді таблеток потрібно збільшити до 500/125 мг двічі на добу.

Нелфінавір/ефавіренц (750 мг через кожні         8 годин/600 мг один раз на добу)

Нелфінавір:

AUC: ­20 % (від ­8 до ­34)

Cmaх: ­21 % (від ­10 до ­33)

Така комбінація загалом добре переносилась.

Корекція дози не потрібна.

Ритонавір/ефавіренц

(500 мг двічі на добу/

600 мг один раз на добу)

Ритонавір:

AUC вранці: ­18 % (від ­6 до ­33)

AUC ввечері: «

Cmaх вранці: ­24 % (від ­12 до ­38)

Cmaх ввечері: «

Cmin вранці: ­42 % (від ­9 до ­86)b

Cmin ввечері: ­24 % (від ­3 до ­50)b

Ефавіренц:

AUC: ­21 % (від ­10 до ­34)

Cmaх: ­14 % (від ­4 до ­26)

Cmin: ­25 % (від ¯7 до ¯46)b

(гальмування CYP-опосередкованого окислювального метаболізму)

При введенні ефавіренцу разом з ритонавіром у дозі 500 мг або      600 мг двічі на добу ця комбінація погано переносилась (наприклад, виникали запаморочення, нудота, парестезія та збільшення рівня ферментів печінки).

Достатні дані про переносимість ефавіренцу у комбінації з ритонавіром у низькій дозі (100 мг один або два рази на добу) відсутні.

При застосуванні ефавіренцу разом з ритонавіром у низькій дозі потрібно враховувати можливість збільшення частоти побічних явищ, пов’язаних з ефавіренцом, через можливу фармакодинамічну взаємодію.

Саквінавір/ритонавір /ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Отримано недостатньо даних, щоб можна було дати рекомендації щодо дози. Застосовувати ефавіренц у комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.

Антагоніст хемокінового рецептора CCR5

Маравірок/ефавіренц

(100 мг двічі на добу/     600 мг один раз на добу)

Маравірок:

AUC12: ¯45 % (від ¯38 до ¯51)

Cmaх: ¯51 % (від ¯37 до ¯62)

Концентрацію ефавіренцу не визначали, жодних ефектів не очікується.

Див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів,  які містять маравірок.

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір/ефавіренц (400 мг один раз на добу / - )

Ралтегравір:

AUC: ¯36 %

C12: ¯21 %

Cmax: ¯36 % (індукція UGT1A1)

Корекція дози ралтегравіру не потрібна.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/

ефавіренц

Спеціальних досліджень ефавіренцу у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводили, за винятком ламівудину, зидовудину та тенофовіру, дизопроксилу фумарату. Клінічно значуща взаємодія не очікується, оскільки нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази метаболізуються іншим шляхом, ніж ефавіренц, і навряд чи будуть конкурувати за однакові метаболічні ферменти та шляхи виведення з організму.

Корекція дози не потрібна.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази/ ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Оскільки застосування двох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази виявилося недоцільним з погляду ефективності та безпеки, то не рекомендується ефавіренц вводити разом з іншим ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази.

Противірусні препарати для лікування гепатиту С

Боцепревір/ефавіренц

(800 мг 3 рази на добу/ 600 мг

1 раз на добу)

Боцепревір:

AUC: « 19 %*

Cmaх: «8 %

Cmin: ¯44 %

Ефавіренц:

AUC: « 20 %

Cmaх: «11 %

(індукція CYP3A – ефект щодо боцепревіру)

* 0 – 8 годин.

Відсутність ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню  середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %.

Концентрація боцепревіру у плазмі крові зменшилася після застосування з ефавіренцом.

Спостереження зниження концентрації боцепревіру у плазмі крові, що є клінічним наслідком цього, не було оцінено безпосередньо.

Телапревір/ефавіренц

(1,125 мг через кожні     8 годин/ 600 мг один раз на добу)

Телапревір (у відношенні до 750 мг через кожні 8 годин):

AUC: ¯18 % (¯8–¯27)

Cmaх: ¯14 % (¯3–¯24)

Cmin: ¯25 % (¯14–¯34) %

ефавіренц:

AUC: ¯18 % (¯10–¯26)

Cmaх: ¯24 % (¯15–¯32)

Cmin: ¯10 % (¯1–¯19) %

(індукція CYP3A ефавіренцом)

Якщо ефавіренц та телапревір застосовувати разом, телапревір застосовувати по 1,125 мг через кожні 8 годин.

Симепревір/ефавіренц

(150 мг один раз на добу /600 мг один раз на добу)

Симепревір:

AUC: ¯71 % (¯67 - ¯74)

Cmaх: ¯51 % (¯46 - ¯56)

Cmin: ¯91 % (¯88 - ¯92) %

Ефавіренц:

AUC: «

Cmaх: «

Cmin: «

Відсутність ефекту («) дорівнює зменшенню середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 20 % або збільшенню  середньої оцінки відношення приблизно на ≤ 25 %

(індукція ензиму CYP3A4).

Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом призводить до значного підвищення концентрації симепревіру в плазмі крові, у зв’язку з чим відбувається індукція CYP3A ефавіренцом, яка може призвести до втрати терапевтичного ефекту симепревіру. Одночасне введення симепревіру з ефавіренцом не рекомендується.

Антибіотики

Азитроміцин/ефавіренц (600 один раз на добу/

400 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кларитроміцин/ефавіренц (500 мг через кожні 12 годин/ 400 мг один раз на добу)

Кларитроміцин:

AUC: ¯39 % (від ¯30 до ¯46)

Cmaх: ¯26 % (від ¯15 до ¯35)

14-гідроксиметаболіт кларитроміцину:

AUC: ­34 % (від ­18 до ­53)

Cmaх: ­49 % (від ­32 до ­69)

Ефавіренц:

AUC: «

Cmaх: ­11 % (від ­3 до ­19)

(індукція CYP3A4)

Висип виникав у 46 % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренц і кларитроміцин.

Клінічне значення цих змін концентрації кларитроміцину у плазмі крові є невідомим. Замість кларитроміцину можна застосовувати інший препарат (наприклад, азитроміцин). Корегувати дозу ефавіренцу не потрібно.

Інші макролідні антибіотики (наприклад еритроміцин)/ефавіренц

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних неможливо дати рекомендації щодо дози.

Антимікобактеріальні засоби

Рифабутин/ефавіренц

(300 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Рифабутин:

AUC: ¯38 % (від ¯28 до ¯47)

Cmaх: ¯32 % (від ¯15 до ¯46)

Cmin: ¯45 % (від ¯31 до ¯56)

Ефавіренц:

AUC: «

Cmaх: «

Cmin: ¯12 % (від ¯24 до ¯1)

(індукція CYP3A4)

Добову дозу рифабутину при введенні разом з ефавіренцом потрібно збільшити на 50 %.

При введенні рифабутину       2 або 3 рази на тиждень у комбінації з ефавіренцом можна подвоїти дозу рифабутину у схемі лікування. Клінічний ефект коригування цієї дози належним чином не досліджувався. Під час коригування дози слід враховувати індивідуальну переносимість і вірусологічну відповідь.

Рифампіцин/ефавіренц (600 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Ефавіренц:

AUC: ¯26 % (від ¯15 до ¯36)

Cmax: ¯20 % (від ¯11 до ¯28)

Cmin: ¯32 % (від ¯15 до ¯46)

(індукція CYP3A4 і CYP2B6)

У пацієнтів з масою тіла      50 кг і більше збільшення добової дози ефавіренцу до 800 мг при його застосуванні разом з рифампіцином може забезпечувати таку саму системну дію, як і добова доза 600 мг без супутнього введення рифампіцину. Клінічний ефект такої корекції дози детально не оцінювали. При корекції дози потрібно враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну реакцію. Корегувати дозу рифампіцину не потрібно.

Протигрибкові засоби

Ітраконазол/ефавіренц (200 мг кожні 12 годин/600 мг один раз на добу)

Ітраконазол:

AUC: ¯39 % (від ¯21 до ¯53)

Cmax: ¯37 % (від ¯20 до ¯51)

Cmin: ¯44 % (від ¯27 до ¯58)

(зменшення концентрації ітраконазолу: індукція CYP3A4)

Гідроксиітраконазол:

AUC: ¯37 % (від ¯14 до ¯55)

Cmax: ¯35 % (від ¯12 до ¯52)

Cmin: ¯43 % (від ¯18 до ¯60)

Ефавіренц: відсутність клінічно значущої фармакокінетичної зміни.

Оскільки не можна дати рекомендацій стосовно дози ітраконазолу, то потрібно розглянути можливість застосування іншого протигрибкового засобу.

Посаконазол/ефавіренц

(-/400 мг один раз на добу)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

Cmax: ¯45 %

(індукція UDP-g)

Потрібно уникати супутнього застосування посаконазолу та ефавіренцу, якщо тільки переваги для пацієнта не переважують ризик.

Вориконазол/ефавіренц (200 мг двічі на добу /400 мг один раз на добу)

Вориконазол/ефавіренц

(400 мг двічі на добу/

300 мг один раз на добу)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

Cmax: ¯61 %

Ефавіренц:

AUC: ­44 %

Cmax: ­38 %

Вориконазол:

AUC: ¯7 % (від ¯23 до ­13)*

Cmax: ­23 % (від ¯1 до ­53)*

Ефавіренц:

AUC: ­17 % (від ­6 до ­29)**

Cmax: «**

* порівняно із застосуванням тільки Ефавіренцу у дозі 200 мг двічі на добу

** порівняно із застосуванням одного ефавіренцу у дозі 600 мг двічі на добу

Коли ефавіренц застосовувати разом з вориконазолом, підтримувальну дозу вориконазолу потрібно збільшити до 400 мг двічі на добу, а дозу ефавіренцу потрібно зменшити на 50 %, тобто до 300 мг один раз на добу. Після припинення лікування вориконазолом потрібно відновити початкову дозу ефавіренцу.

Флуконазол/ефавіренц

(200 мг один раз на добу/ 400 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Кетоконазол та інший імідазоловий протигрибковий засіб

Взаємодію не вивчали.

Через відсутність даних не можна дати рекомендації щодо дози.

Протималярійні засоби

Артеметер/ лумефантрин/ефавіренц

(таблетки по 20/120 мг, 6 разів по 4 таблетки кожні 3 дні/ 600 мг один раз на добу)

Артеметер:

AUC: ¯51 %

Cmax: ¯ 21%

Дигідроартемізинін:

AUC: ¯46 %

Cmax: ¯ 38%

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %

Cmax: «

Ефавіренц:

AUC: ­17 %

Cmax: «

(індукція CYP3A4)

Зниження концентрації артеметеру, дигідроартемізиніну, лумефантрину може призвести до зменшення антималярійної ефективності. Рекомендується контролювати одночасне застосування ефавіренцу та  артеметеру/лумефантрину в таблетках.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ ефавіренц

(250/100 мг одноразово/ 600 мг один раз на добу)

Атоваквон:

AUC: ¯75 % (від ¯62 до ¯84)

Сmax: ¯44 % (від ¯20 до ¯61)

Прогуаніл:

AUC: ¯43 % (від ¯7 до ¯65)

Сmax: «

Потрібно уникати супутнього застосування атоваквону та прогуанілу разом з ефавіренцом.

Антацидні засоби

Антацид гідроокис алюмінію – гідроокис магнію – симетикон/

ефавіренц (30 мл одноразово/

400мг одноразово)

фамотидин/ ефавіренц   (40 мг одноразово/

400 мг одноразово)

Ні гідроокис алюмінію/ гідроокис магнію, ні фамотидин не змінює абсорбцію ефавіренцу.

Супутнє введення ефавіренцу з лікарськими засобами, які змінюють рН у шлунку, не повинно впливати на абсорбцію ефавіренцу.

Заспокійливі засоби

Лоразепам/ефавіренц

(2 мг одноразово/

600 мг один раз на добу)

Лоразепам:

AUC: ­7 % (від ­1 до ­14)

Cmax: ­16 % (від ­2 до ­32)

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Для жодного лікарського засобу корекція дози не потрібна.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин/ефавіренц

Аценокумарол/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Ефавіренц може збільшувати або зменшувати концентрацію у плазмі та ефекти варфарину або аценокоумаролу.

Може потребуватися корекція дози варфарину або аценокоумаролу.

Протисудомні засоби

Карбамазепін/ефавіренц

(400 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Карбамазепін:

AUC: ¯27 % (від ¯20 до ¯33)

Сmax: ¯20 % (від ¯15 до ¯24)

Cmin: ¯35 % (від ¯24 до ¯44)

Ефавіренц:

AUC: ¯36 % (від ¯32 до ¯40)

Сmax: ¯21 % (від ¯15 до ¯26)

Cmin: ¯47 % (від ¯41 до ¯53)

(зменшення концентрації карбамазепіну: індукція CYP3A4; зменшення концентрації ефавіренцу: індукція CYP3A4 і CYP2B6).

Величини AUC, Cmax і Cmin в активного епоксидного метаболіту карбамазепіну при рівноважному стані залишались незмінними. Ефекти при супутньому введенні вищих доз ефавіренцу або карбамазепіну не вивчали.

Неможливо дати рекомендації щодо дози. Потрібно розглянути можливість застосування іншого протисудомного засобу.

Потрібно періодично визначати концентрацію карбамазепіну у плазмі.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні засоби, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450

Взаємодію не вивчали. При супутньому застосуванні ефавіренцу може зменшуватись або збільшуватись концентрація у плазмі фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, які є субстратами для ізоферментів системи CYP450.

При супутньому введенні ефавіренцу з протисудомним засобом, який є субстратом для ізоферментів системи CYP450, потрібно періодично визначати концентрацію протисудомного засобу.

Вальпроєва кислота/ ефавіренц

(250 мг двічі на добу/ 600 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Деякі дані свідчать про відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна. За пацієнтами потрібно вести спостереження для контролю нападів.

Вігабатрин/ефавіренц Габапентин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться із сечею винятково у незміненій формі, і навряд чи вони будуть конкурувати з ефавіренцом за метаболічні ферменти і шляхи виведення.

Корекція дози не потрібна.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Сертралін/ефавіренц    (50 мг один раз на добу/

600 мг один раз на добу)

Сертралін:

AUC: ¯39 % (від ¯27 до ¯50)

Сmax: ¯29 % (від ¯15 до ¯40)

Cmin: ¯46 % (від ¯31 до ¯58)

Ефавіренц:

AUC: «

Сmax: ­11 % (від ¯6 до ¯16)

Cmin: «

(індукція CYP3A4)

Збільшувати  дозу сертраліну потрібно залежно від клінічної реакції. Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Пароксетин/ефавіренц (20 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Флуоксетин/ефавіренц

Взаємодію не вивчали. Оскільки флуоксетин має такий самий метаболічний профіль, як і пароксетин, тобто чинить сильний інгібіторний вплив на CYP2D6, то для флуоксетину можна очікувати таку саму відсутність взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

Норепінефрин та інгібітори зворотного захоплення дофаміну

Бупропіон/ефавіренц [150 мг одноразово (затримане вивільнення)/ 600 мг один раз на добу]

Бупропіон:

AUC: ¯55 % (від ¯48 до ¯62)

Сmax: ¯34 % (від ¯21 до ¯47)

Гідроксибупропіон:

AUC: «

Сmax: ­50 % (від ­20 до­80)

(індукція CYP2B6)

Збільшувати дози бупропіону потрібно залежно від клінічної реакції, але не потрібно перевищувати максимальну рекомендовану дозу бупропіону. Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

АНТИГІСТАМІННІ ЗАСОБИ

Цетиризин/ефавіренц (10 мг одноразово/

600 мг один раз на добу)

Цетиризин:

AUC: «

Cmax: ¯24 % (від ¯18 до ¯30)

Ці зміни не вважаються клінічно значущими.

Ефавіренц:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Корекція дози не потрібна.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ЗАСОБИ

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем/ефавіренц

(240 мг один раз на добу/

600 мгодин раз на добу)

Дилтіазем:

AUC: ¯69 % (від ¯55 до ¯79)

Сmax: ¯60 % (від ¯50 до ¯68)

Cmin: ¯63 % (від ¯44 до ¯75)

Десацетилдилтіазем:

AUC: ¯75 % (від ¯59 до ¯84)

Сmax: ¯64 % (від ¯57 до ¯69)

Cmin: ¯62 % (від ¯44 до ¯75)

N-монодесметилдилтіазем:

AUC: ¯ 37 % (від ¯17 до ¯52)

Сmax: ¯ 28 % (від ¯7 до ¯44)

Cmin: ¯ 37 % (від ¯17 до ¯52)

Ефавіренц:

AUC: ­ 11 % (від ­5 до ­18)

Сmax: ­ 16 % (від ­6 до ­26)

Cmin: ­ 13 % (від ­1 до ­26)

(індукція CYP3A4)

Збільшення фармакокінетичних параметрів ефавіренцу не вважається клінічно значущим.

Корекцію дози дилтіазему потрібно проводити залежно від  клінічної реакції.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін

Взаємодію не вивчали. При супутньому введенні ефавіренцу з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом для ферменту CYP3A4, може зменшуватися концентрація блокатора кальцієвих каналів у плазмі крові.

Корекцію дози блокатора кальцієвих каналів потрібно проводити на підставі клінічної реакції.

ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази

Аторвастатин/ ефавіренц

(10 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Аторвастатин:

AUC: ¯43 % (від ¯34 до ¯50)

Сmax: ¯12 % (від ¯1 до ¯26)

2-гідроксіаторвастатин:

AUC: ¯35 % (від ¯13 до ¯40)

Сmax: ¯13 % (від ¯0 до ¯23)

4-гідроксіаторвастатин:

AUC: ¯4 % (від ¯0 до ¯31)

Сmax: ¯47 % (від ¯9 до ¯51)

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯34 % (від ¯21 до ¯41)

Сmax: ¯20 % (від ¯2 до ¯26)

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може потребуватися корекція дози.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Правастатин/ефавіренц

(40 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Правастатин:

AUC: ¯40 % (від ¯26 до ¯57)

Сmax: ¯18 % (від ¯59 до ¯ 12)

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може потребуватися корекція дози правастатину. Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Симвастатин/ефавіренц

(40 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Симвастатин:

AUC: ¯69 % (від ¯62 до ¯73)

Сmax: ¯76 % (від ¯63 до ¯79)

Симвастатинова кислота:

AUC: ¯58 % (від ¯39 до ¯68)

Сmax: ¯51 % (від ¯32 до ¯58)

Інгібітори гідроксиметилглутарил-кофермент А-редуктази з повною активністю:

AUC: ¯60 % (від ¯52 до ¯68)

Сmax: ¯62 % (від ¯55 до ¯78)

(індукція CYP3A4)

Сумісне введення eфавіренцу та аторвастатину, правастатину або симвастатину не впливає на величини AUC або Сmax  eфавіренцу

Потрібно періодично контролювати рівень холестерину. Може потребуватися корекція дози симвастатину.

Корекція дози ефавіренцу не потрібна.

Росувастатин/eфавіренц

Взаємодію не вивчали. Росувастатин значною мірою виділяється з калом у незміненій формі, тому взаємодія з eфавіренцом є малоймовірною.

Корекція дози не потрібна.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Для перорального введення:

етинілестрадіол + норгестимат/ eфавіренц (0,035 мг + 0,25 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Етинілестрадіол:

AUC: «

Сmax:  «

Сmin:¯8 % (від ­14 до ¯25)

Норелгестромін (активний метаболіт):

AUC: ¯64 % (від ¯62 до ¯67)

Сmax: ¯46 % (від ¯39 до ¯52)

Сmin: ¯82 % (від ¯79 до ¯85)

Левоноргестрел (активний метаболіт):

AUC: ¯83 % (від ¯79 до ¯87)

Сmax: ¯ 80 % (від ¯77 до ¯83)

Сmin: ¯86 % (від ¯80 до ¯90)

(індукція метаболізму)

Ефавіренц: відсутність клінічно значущої взаємодії.

Клінічне значення цих ефектів є невідомим.

На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.

Ін’єкція: депо- медроксипрогестерон-ацетат (DMPA)/ ефавіренц

(DMPA у дозі 150 мг одноразово внутрішньом’язово)

У 3-місячному дослідженні для оцінки лікарської взаємодії не відзначалися значні розбіжності фармакокінетичних параметрів медроксипрогестеронацетату між пацієнтками, яким проводили антиретровірусну терапію, до складу якої входив eфавіренц, та пацієнтками, яким не проводили антиретровірусну терапію. Схожі результати були отримані іншими дослідниками, хоча у другому дослідженні відзначалися більш варіабельні величини концентрації медроксипрогестеронацетату у плазмі крові. В обох дослідженнях концентрація прогестерону у плазмі крові у пацієнток, які застосовували ефавіренц та DMPA, залишалась низькою, що вказує на пригнічення овуляції.

Через обмеженість інформації потрібно на додаток до гормональних контрацептивів застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.

Імплантат:

етоногестрел/eфавіренц

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія етоногестрелу (індукція CYP3A4).

Були отримані поодинокі постмаркетингові повідомлення про неефективність контрацепції при застосуванні етоногестрелу пацієнткам, яким проводили лікування eфавіренцом.

На додаток до гормональних контрацептивів потрібно застосовувати надійний бар’єрний протизаплідний засіб.

ІМУНОДЕПРЕСАНТИ

Імунодепресанти, метаболічний розпад яких здійснюється за допомогою CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус) /eфавіренц

Взаємодію не вивчали. Може зменшуватися системна дія імунодепресанта (індукція CYP3A4). Такі імунодепресанти не повинні впливати на системну дію eфавіренцу.

Може потребуватися корекція дози імунодепресанта. На початку або після припинення лікування eфавіренцом рекомендується ретельно контролювати концентрації імунодепресанта протягом мінімум 2 тижнів (до досягнення стабілізації концентрації).

ОПІОЇДНІ ЗАСОБИ

Метадон/eфавіренц

(стабільна підтримувальна доза

35–100 мг один раз на добу/ 600 мг один раз на добу)

Метадон:

AUC: ¯52 % (від ¯33 до ¯66)

Сmax: ¯45 % (від ¯25 до ¯59)

(індукція CYP3A4)

У дослідженні з участю пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, яким проводили внутрішньовенне введення препаратів, сумісне введення ефавіренцу разом з метадоном призводило до зниження концентрації метадону у плазмі крові та появи ознак синдрому відміни опіатів. Для зменшення виразності ознак синдрому відміни дозу метадону збільшували у середньому на 22 %.

Потрібно спостерігати за пацієнтами для виявлення ознак синдрому відміни та, у разі потреби, збільшення дози метадону для зменшення виразності ознак синдрому відміни.

Бупренорфін/налоксон/eфавіренц

Бупренорфін:

AUC: ¯50 %

Норбупренорфін:

AUC: ¯71 %

Ефавіренц:

Відсутність клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Незважаючи на зменшення системної дії бупренорфіну, у пацієнтів не відзначалися ознаки синдрому відміни. При сумісному введенні корекція дози бупренорфіну або eфавіренцу не потрібна.

а  Якщо не зазначено інше, то наводяться 90 %-ні довірчі інтервали.

b  95 %-ні довірчі інтервали.

Особливості застосування.

Немає достатніх клінічних даних про застосування Ефервену хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: пацієнтам із кількістю CD 4-клітин < 50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак на сьогодні немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на основі інгібітору протеази за умови відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, до складу якої входить Ефервен.

Цей лікарський засіб не можна використовувати як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не потрібно додавати як єдиний засіб при неефективній терапії. Як і у разі застосування інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, резистентний вірус проявляється дуже швидко, коли Ефервен застосовувати як монотерапію. При виборі нового антиретровірусного засобу для застосування в комбінації з Ефавіренцом необхідно враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.

При призначенні препаратів одночасно з Eфeрвеном лікарю слід звернутися до відповідних інструкцій для застосування.

Одночасне застосування Ефервену з фіксованою комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендоване, окрім випадків необхідності коригування дози (наприклад, з рифампіцином).

Одночасне застосування екстрактів гінкго білоби не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренц, не запобігає ризику передачі ВІЛ через статеві контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

У разі, коли прийом будь-якого антиретровірусного препарату у складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів слід відновити одразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія з частими перервами та  наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену імовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.

Висипання.Повідомлялося про випадки легкого або помірного висипання, яке зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити лікування висипання. У менше ніж 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, спостерігалося тяжке висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса – Джонсона спостерігалися приблизно у 0,1 % пацієнтів. Ефавіренц слід відмінити у разі тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо лікування ефавіренцом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення лікування іншими антиретровірусними препаратами для запобігання виникненню вірусів, стійких до терапії.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений. Прийом ефавіренцу не рекомендується для пацієнтів, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад синдром Стівенса – Джонсона), під час лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Психіатричні симптоми.Психіатричні побічні ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренц. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі.

Також є окремі повідомлення про тяжку депресію, суїцид, марення і психозоподібну поведінку, кататонію. Пацієнтів необхідно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок необхідно негайно звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу. Якщо цей зв’язок буде встановлений, слід визначити чи переважають ризики продовження терапії її користь.

Симптоми з боку нервової системи.Повідомлялося про побічні реакції, такі як запаморочення, безсоння, сонливість, порушення концентрації та атипові сновидіння, що виникали у пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу. Симптоми з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1–2 дні лікування і, як правило, минають після перших 2–4 тижнів. Пацієнтів слід поінформувати про те, що симптоми з боку нервової системи, скоріше за все, зникатимуть у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку якихось менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми. У пацієнтів, які одержували ефавіренц, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому у більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно контролювати концентрації у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну у плазмі крові знижувалися при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.

Прийом їжі.Застосування Ефервену під час прийому їжі  може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати Ефервен натще, переважно перед сном.

Захворювання печінки.Є невелика кількість повідомлень про випадки печінкової недостатності у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику. Контроль ферментів печінки також може бути доцільним у пацієнтів без порушення функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.

Оскільки метаболізм ефавіренцу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв’язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід з обережністю призначати ефавіренц пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність застосування ефавіренцу пацієнтам із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефервен протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит,  частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується, за чим потрібно спостерігати відповідно до існуючої практики. Якщо з’являються ознаки погіршення стану печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, то необхідно зважити можливу користь від продовження терапії ефавіренцом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування для таких пацієнтів.

У пацієнтів, які одержують інші препарати, що мають токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. У випадку супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С необхідно звернутися до відповідної інформації про ці препарати.

Синдром відновлення імунітету.У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні чи залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричиненаPneumocystis jiroveci (зазвичай відома якPneumocystis carinii). Будь-які запальні симптоми вимагають оцінки; у разі потреби призначати лікування. Також повідомлялось про автоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах імунної реактивації; однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть зв’язуватися через багато місяців після початку лікування.

Ліподисторофії та порушення метаболізму.КАРТ асоційована з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цих явищ невідомі. Механізм повністю не визначений. Зв’язок з виникненням вісцерального ліпоматозу та ліпоатрофії гіпотетичний.

Підвищений ризик виникнення ліподистрофії асоційований з індивідуальними факторами, такими як похилий вік, а також з факторами, пов’язаними із застосуванням препарату, такими як збільшена тривалість антиретровірусної терапії та асоційовані метаболічні порушення. 

Клінічний огляд повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Під час антиретровірусної терапії може збільшуватися вага та підвищуватись рівень ліпідів та глюкози у крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках лікування було ефективним стосовно рівня ліпідів, у той же час стосовно збільшення ваги немає інформації про якийсь особливий режим лікування.

Рішення потрібно приймати на основі вимірювання ліпідів у сироватці крові та рівня глюкози в крові. Ліпідні порушення необхідно усунути відповідним клінічним способом.

Остеонекроз.Незважаючи на те, що етіологію слід вважати мультифакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися переважно у пацієнтів з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим застосуванням КАРТ. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Ниркова недостатність. фармакокінетика ефавіренцу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що у незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % препарату, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу. Досвід застосування препарату пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому у таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Уролітіаз/нефролітіаз.Cерйозні і несерйозні випадки утворення каменів у нирках були зареєстровані у пацієнтів, які отримували ефавіренц; здебільшого такі реакції спостерігалися у пацієнтів, в анамнезі яких були сечокам’яна хвороба та/або супутнє застосування препаратів, що мають літогенний потенціал. За даними наукової літератури, були виявлені ниркові камені, що у своєму складі містять метаболіти ефавіренцу.

Повідомлення про летальні випадки відсутні.

Випадки сечокам’яної хвороби були зареєстровані під час постмаркетингового спостереження ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію ефавіренцом. Оскільки ці випадки були зареєстровані в клінічній практиці, оцінити їх частоту неможливо.

Злоякісні новоутворення. Потенційний ризик розвитку злоякісних новоутворень, пов’язаний із застосуванням ефавіренцу, не є вищим, ніж у разі застосування інших  антиретровірусних препаратів. Підвищення ризику виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів, що застосовують уфавіренц, не виявлено. У пацієнтів, що застосовують антиретровірусні лікарські засоби, відсутній підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Загострення побічних реакцій, опосередкованих ефавіренцом при переході із перорального розчину на тверді лікарські форми ефавіренцу (таблетки або капсули). Тверда лікарська форма забезпечує більш стабільну біодоступність у всіх вікових групах, у тому числі дітей. Проте через збільшену біодоступність і варіабельність дії у різних пацієнтів може спостерігатися підвищення впливу лікарського засобу при переході від перорального розчину до твердої лікарської форми.

Таким чином, потрібно ретельно контролювати стан пацієнтів на предмет ознак токсичного впливу ефавіренцу протягом перехідного періоду з перорального розчину на тверду лікарську форму. Хоча жодних нових проявів токсичного впливу препарату не було виявлено у пацієнтів, що приймають тверду лікарську форму, існує потенційна можливість підвищення частоти відомих побічних реакцій, особливо протягом перших кількох тижнів терапії. Оскільки маленькі діти не можуть повідомити про токсичність, клінічний моніторинг є виправданим.

Розвиток нейрокогнітивних змін у ВІЛ-інфікованих дітей. У більшості досліджень нейрокогнітивний дефіцит частіше зустрічається у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ніж у не інфікованих ВІЛ пацієнтів, незалежно від статусу антиретровірусної терапії або захворювання. ВІЛ-пов’язані нейрокогнітівні порушення (ВПНП) в першу чергу характеризуються підкорковою дисфункцією з розладами пам’яті і психомоторними порушеннями з депресивними симптомами і руховими розладами; відповідно до патології захворювання, вважається, що ВІЛ вражає переважно підкіркові і глибокі структури сірої речовини. Нейрокогнітивний дефіцит, пов’язаний з ВПНП, може зменшуватися з плином часу, на відміну від прогресуючих неврологічних порушень, як при інших нейродегенеративних захворюваннях, наприклад хвороба Альцгеймера. Схему АРТ для хворих із підозрою на ВПНП необхідно узгодити з профілем резистентності вірусу в плазмі і звести до мінімуму токсичність або непереносимість терапії; додаткова користь може бути отримана при виборі схеми лікування, яка передбачає вплив на центральну нервову систему (ЦНС).

Інформації відносно потенційного виникненя у дітей симптомів ВПНП, які були характерними виключно у дорослих недостатньо. У дітей, які отримували ефавіренц, не було зафіксовано сигналів щодо пов’язаних з ВПНП нейрокогнітивних побічних реакцій, та підвищеного ризику розвитку потенційно необоротних змін центральної нервової системи. Ефервен безпечно застосовувати дітям за умови дотримання всіх психоневрологічних застережень, викладених в інструкції.

Поліморфізм ізоферменту CYP2В6.Метаболізм ефавіренцу у плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Результати пост-маркетингових спостережень вказують на те, що у пацієнтів з генетичним поліморфізмом ізоферменту CYP2В6 спостерігається знижений кліренс ефавіренцу. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов’язаних із прийомом ефавіренцу.

Пацієнти літнього віку.Сказати про те, чи відрізняється реакція пацієнтів літнього віку на препарат від реакції молодих пацієнтів, неможливо, оскільки досліджень з участю достатньої кількості пацієнтів відповідного віку не проводили.

Ефавіренц у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавіренцу для перорального застосування, що не містить лактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Потенційний ризик при вагітності

Категорія D: ефавіренц може спричинити шкоду ембріону у разі застосування протягом першого триместру вагітності. Жінкам, які отримують ефавіренц слід уникати вагітності. Бар’єрну контрацепцію потрібно завжди застосовувати в поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад з пероральними або іншими гормональними контрацептивами). У зв’язку з тривалим періодом напіврозпаду ефавіренцу рекомендується застосування адекватних заходів контрацепції протягом 12 тижнів після припинення прийому ефавіренцу.

Застосування у період вагітності

Жінки репродуктивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавіренцу. Ефервен не можна призначати у період вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів лікування.

Надійшло 7 ретроспективних звітів про дефекти нервової трубки у плода, в тому числі менінгоміелоцеле, у жінок, для лікування яких застосовували ефавіренц (за винятком будь-яких комбінованих таблеток, що містять фіксовану дозу ефавіренцу) в першому триместрі. Також повідомлялось про 2 випадки (1 перспективний і 1 ретроспективний), пов’язані з дефектами нервової трубки, при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованою дозою, що містять ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксілфумарат. Причинний зв’язок цих явищ із застосуванням ефавіренцу не встановлений, а домінуюча діюча речовина невідома. Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розвитку плода (в цей період нервові трубки закриті), такий потенційний ризик буде стосуватись жінок, що застосовують ефавіренц протягом першого триместру вагітності.

Станом на липень 2013 року у Реєстр застосування антиретровірусних препаратів під час вагітності (APR) були надані перспективні звіти про 904 вагітності із  застосуванням ефавіренцу з першого триместру вагітності, в результаті яких 766 дітей народилися живими. Повідомлялось, що в однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених дефектів були подібні до тих, які спостерігаються у дітей, які зазнали впливу режимів лікування, до яких не входить ефавіренц. Частота виникнення дефектів нервової трубки у загальній сукупності населення становить 0,5-1 випадок на 1000 народжених.

Застосування у період годування груддю

Ефавіренц потрапляє в молоко матері. Проте немає достатньої інформації про вплив ефавіренцу на новонароджених/немовлят. Не можна виключати ризик впливу на немовлят. Жінкам, які приймають ефавіренц у період лактації, рекомендується припинити годування груддю. Деякі експерти вважають, що ВІЛ-інфіковані матері в жодному разі не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Вплив ефавіренцу на фертильність щурів чоловічої та жіночої статі оцінювали при системній експозиції препарату еквівалентній або нижчій від тієї, що досягається в організмі людини при прийомі рекомендованих доз ефавіренцу. В цих дослідженнях ефавіренц не погіршував спаровування або плодючість самців і самок щурів (дози до 100 мг/кг двічі на день) та не впливав на сперматозоїди або потомство щурів чоловічої статі (дози до 200 мг 2 рази на день). Репродуктивний потенціал потомства самок щурів, які отримували ефавіренц не був порушений.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з оцінки можливого впливу ефавіренцу на здатність керувати автомобілем та складними механізмами не проводили. Ефервен може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Пацієнти повинні знати: якщо в них з’являються подібні симптоми, їм слід уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем і складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування проводить тільки лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефервен застосовується в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Рекомендовано приймати Ефервен натщесерце. Встановлено зростання концентрації ефавіренцу в  плазмі крові у разі прийому ефавіренцу з їжею, що може призвести до зростання частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати лікарський засіб перед сном.

Дорослі.Рекомендована доза Ефервену в комбінації з нуклеозидами – інгібіторами зворотної транскриптази та інгібітором протеази або без нього становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Корекція дозування: якщо Ефервен призначають разом з вориконазолом, підтримувальна доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин; доза Ефервену повинна бути зменшена на  50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефервену має бути відновлене.

При супутньому призначенні Ефервену  з рифампіцином пацієнтам з вагою 50 кг або більше рекомендується підвищення дози Ефервену до 800 мг 1 раз на добу. Для досягнення відповідного дозування призначають Ефервен в іншій лікарській формі.

Ниркова недостатність: фармакокінетика ефавіренцу в пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавіренцу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавіренцу.

Захворювання печінки: пацієнти із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавіренцу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Діти.Ефервен у таблетках по 600 мг призначають тільки дітям з масою тіла ≥ 40 кг. Рекомендована доза ефавіренцу дітям з масою тіла ≥ 40 кг становить 600 мг 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла менше 40 кг призначають інші лікарські форми ефавіренцу.

Передозування.

У деяких пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м’язові скорочення.

Лікування.У разі передозування ефавіренцу лікування повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого препарату можна застосовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити із крові істотну кількість препарату.

Побічні реакції.

Були проведені дослідження серед 9000 пацієнтів, які приймали ефавіренц. У підгрупі з 1008 дорослих пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу на добу у комбінації з інгібіторами протеази та/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази в контрольованих клінічних дослідженнях, найбільш частими побічними реакціями, принаймні середнього ступеня тяжкості (щонайменше у 5 % пацієнтів) були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5%), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найбільш помітними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням ефавіренцу є висипи та симптоми з боку ЦНС. Симптоми з боку ЦНС зазвичай виникають незабаром після початку терапії і в цілому зникають після перших 2–4 тижнів. Під час застосування Ефавіренцу у пацієнтів також повідомлялось про серйозні побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса – Джонсона  та мультиформна еритема, побічні реакції з боку психіки, включаючи тяжку депресію, самогубство, психоз та судоми. Прийом ефавіренцу з їжею може збільшити експозицію препарату і призвести до підвищення частоти виникнення побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність при тривалому застосуванні препаратів, що містять ефавіренц, оцінювали в контрольованому дослідженні, де пацієнти отримували ефавіренц + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренц + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижня) або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале застосування ефавіренцу в цьому дослідженні не було пов’язано з будь-якими новими загрозами безпеки.

В клінічних випробуваннях спостерігалися побічні реакції середньої тяжкості або тяжкі, що пов’язані з застосуванням ефавіренцу в рекомендованій дозі в комбінованій терапії (n = 1008), перераховані нижче. Частота визначається таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку імунної системи

нечасто: алергія.

Метаболічні порушення:

часто: гіпертригліцеридемія*;

нечасто: гіперхолестеринемія *.

З боку психіки

часто: порушення сну, занепокоєння, депресія, безсоння*;

нечасто: схильність до стану афекту, агресія, збентеженість, ейфоричний настрій, галюцинації, манія, параноя, психоз+, спроби самогубства, суїцидальне мислення*;

рідко: марення±, неврози±, самогубство±*.

З боку нервової системи

часто: порушення координації та сплутаність свідомості+, патологічні сновидіння, розлад уваги (3,6 %), запаморочення (8,5 %), головний біль (5,7 %), безсоння, сонливість (2,0 %)*;

нечасто: відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, судоми, патологічне мислення, тремор±.

З боку органів зору

нечасто: розпливчасте  бачення.

З боку органів слуху і лабіринту

нечасто: шум у вухах+, запаморочення.

З боку судин

нечасто: припливи+.

З боку шлунково-кишкового тракту

часто: біль у животі, діарея, нудота, блювання;

нечасто: гострий панкреатит.

Гепатобіліарні порушення

часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази*, підвищення рівня аланінамінотрансферази *, підвищення рівня гаммаглутамінтрансферази*;

нечасто: гострий гепатит;

рідко: печінкова недостатність±,+.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини

дуже часто: висипання (11,6 %)*;

часто: свербіж;

нечасто: ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона*;

рідко: фотоалергічний дерматит+.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

нечасто: гінекомастія.

Загальні порушення

часто: підвищена втомлюваність.

*, ±, + для детальної інформації див. нижче.

+ Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження; однак щодо частоти були використані дані з 16 клінічних досліджень (n = 3969).

± Побічні реакції були визначені шляхом постмаркетингового спостереження, але вони не спостерігалися у 16 клінічних дослідженнях. Категорія частоти «рідко» була визначена, базуючись на визначеній верхній межі 95 % довірчого інтервалу при 0 випадків у кількості пацієнтів, що проходили лікування ефавіренцом у цих клінічних дослідженнях (n = 3969).

Опис окремих побічних реакцій

Висипання

У клінічних дослідженнях у 26 % пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу, спостерігалося висипання на шкірі в порівнянні з 17 % пацієнтів, які отримували лікування в контрольних групах. Вважається, що у 18 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, висип пов’язаний з лікуванням. Тяжкі випадки висипання спостерігались менш ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 1,7 % пацієнтів припинили лікування через висипання. Випадки мультиформної еритеми або синдрому Стівенса – Джонсона становили приблизно 0,1 %.

Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипи легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникає при продовженні прийому ефавіренцу протягом одного місяця. Можливе повторне призначення ефавіренцу пацієнтам, які припинили його прийом через висипи.  При повторному призначенні ефавіренцу рекомендується також призначати і відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.

Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, які припинили приймати інші антиретровірусні препарати класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI) обмежений.

Зафіксовані випадки повторних висипів після переходу з невірапіну до ефавіренцу становлять від 13 до 18 %, порівняно з показниками, що спостерігались у пацієнтів, які приймали ефавіренц в клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми з боку психіки

Серйозні психічні побічні реакції спостерігались у пацієнтів, які отримували ефавіренц. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів становила:

Курс лікування ефавіренцом

(n = 1,008)

Контрольний курс лікування (n = 635)

Тяжка депресія

1,6 %

0,6 %

Думки про самогубство

0,6 %

0,3 %

Спроби суїциду

0,4 %

0 %

Агресивна поведінка

0,4 %

0,3 %

Параноїдальні реакції

0,4 %

0,3 %

Маніакальні реакції

0,1 %

0 %

Пацієнти, які мають в анамнезі психіатричні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику розвитку таких серйозних небажаних явищ з боку психіки із частотою виникнення від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2 % для тяжкої депресії і суїцидального мислення. Також є постмаркетингові дані про самогубства, маячні ідеї та психозоподібну поведінку.

З боку нервової системи

Симптоми з боку нервової системи від помірних до тяжких спостерігались у 19 % пацієнтів (тяжкі випадки 2 %) у порівнянні з 9 % пацієнтів (тяжкі випадки 1 %), які отримували контрольний курс лікування. У клінічних дослідженнях 2 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, припинили терапію у зв’язку з появою таких симптомів.

Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2–4 тижнів. У дослідженнях неінфікованих добровольців типові симптоми з боку нервової системи в середньому з’являються через 1 годину після введення дози і тривають близько 3 годин. Симптоми з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренц приймати разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавіренцу у плазмі крові. Для того щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати лікарський засіб перед сном. Цей режим прийому рекомендується і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробний прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.

Аналіз багаторічних даних показав, що за 24 тижні терапії випадки вперше виявлених симптомів з боку нервової системи серед пацієнтів, які приймали ефавіренц, загалом були подібні до тих, які спостерігалися в контрольній групі пацієнтів.

Печінкова недостатність

Деякі з постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, в тому числі у пацієнтів, які раніше не мали печінкових захворювань або інших визначених факторів ризику,містили дані про раптову хворобу та хворобу, що швидко пргресує, і в деяких випадках призводить до необхідності трансплантації або смерті.

Синдром реактивації імунної системи

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні і залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про автоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), однак час появи цього захворювання нестабільний, і такі розлади можуть з’яаитися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз: є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час проходить КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.

Відхилення лабораторних показників.

Печінкові ферменти:підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гамма-глютамілтрансферази (ГГТ).

Підвищення рівня АСТ і АЛТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігались у 3 % з 1008 пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу (5–8 % після тривалого лікування в клінічному дослідженні). Аналогічні підвищення спостерігались у пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (5 % після тривалого лікування). Підвищення ГГТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону спостерігались у 4 % усіх пацієнтів, які отримували 600 мг ефавіренцу та 1,5–2 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування (7 % пацієнтів, які отримували ефавіренц, та 3 % пацієнтів, які  отримували контрольний курс після тривалого лікування). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренц, може бути ознакою індукції ферментів. Під час довготривалого дослідження  1 % пацієнтів у кожній групі лікування припиняли терапію через розлади печінки або жовчовидільної системи.

Амілаза: у підгрупі з 1008 пацієнтів клінічного дослідження безсимптомне підвищення концентрації амілази у сироватці крові більше ніж у 1,5 рази вища верхньої нормальної межі спостерігалось у 10 % пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 6 % пацієнтів, які  отримували контрольний курс лікування. Клінічне значення асимптоматичного підвищення концентрації амілази у сироватці крові невідоме.

Ліподистрофія та метаболічні порушення: вважається, що комбінована антиретровірусна терапія спричиняє перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального і вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у спинно-шийному відділі «буйволовий горб».

Комбіновану антиретровірусну терапію пов’язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

Ліпіди: підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щільності і тригліцеридів. Зміни рівня ліпідів можуть залежати від впливу таких факторів як тривалість лікування, а також від інших компонентів антиретровірусних схем лікування.

Тест на канабіноїди: ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренц. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.

Діти. Небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання зустрічається частіше (59 пацієнтів з 182 (32 %), які проходили лікування ефавіренцом), ніж у дорослих, і частіше буває більш тяжкою [тяжкі випадки висипу спостерігались у 6 дітей з 182 (3,3 %)]. Призначення дітям до початку терапії ефавіренцом відповідних антигістамінних препаратів з метою профілактики висипів може бути доцільним. Незважаючи на те, що маленьким дітям важко описувати симптоми з боку нервової системи, такі симптоми зустрічаються в дітей рідше,  у більшості випадків – помірного ступеня. Спостерігалися симптоми з боку нервової системи помірної інтенсивності, головним чином запаморочення. Виражені симптоми не були відзначені в жодної дитини, і жодному пацієнту не було припинено застосування препарату через розвиток симптоматики з боку нервової системи.

Інші особливі групи

Ферменти печінки при гепатиті В або С коінфікованих пацієнтів:в даних довготривалого дослідження 137 пацієнтів, для лікування яких застосовували ефавіренц (середня тривалість терапії 68 тижнів), і 84 пацієнти, які отримували контрольний курс лікування (середня тривалість 56 тижнів), були серопозитивними на скринінг на гепатит В (поверхневий антиген позитивний) та/або гепатит C (антитіла гепатиту С позитивні). Серед коінфікованихпацієнтів в дослідженні 006 виявили підвищення рівня АСТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону у 13 % пацієнтів, які приймали ефавіренц, та у 7 % пацієнтів, які отримували контрольний курс лікування, а підвищення  рівня AЛТ більш ніж у 5 разів вище  верхньої межі нормального діапазону - у 20 % і 7 %, відповідно. Серед коінфікованихпацієнтів 3 % з групи пацієнтів, які отримували ефавіренц, і 2 % з контрольної групи припинили лікування через порушення функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.24 місяці.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.