МАТІНА®

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАТІНА®

(MATINA®)

Склад:

діюча речовина:imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату 119,5 мг або 478 мг, що еквівалентно іматинібу 100 мг або 400 мг;

допоміжні речовини:гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, опадрай жовтий 03F520050 (гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг - коричнево-оранжеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з однієї сторони, з тисненням «ІМ» по один бік від риски та тисненням «Т1» по інший бік, гладенькі з іншої сторони.

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг - коричнево-оранжеві, овальної форми, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з однієї сторони, з тисненням «ІМ» по один бік від риски та тисненням «Т2» по інший бік, гладенькі з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТС  L01X E01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїн-тирозинкінази, що значно пригнічує активність тирозинкінази (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецептори ТК: Kit рецептор фактора стовбурових клітин, закодований c-Kit прото-онкогеном, рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулювального фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитарного фактора росту α і β (РТФР-α і РТФР-β). Іматиніб може також пригнічувати клітинні процеси, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Ablin vitro, на клітинному таin vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (Рh+) при хронічному мієлолейкозі та з гострою лімфобластною лейкемією.In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора ТК для тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин.Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах гатроінтестинальної стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутаціїКit

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань (MDS/MPD), гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС/ХЕЛ) і випинаючих дерматофібросарком (DFSP). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl ТК.

Ефективність препарату Матіна® базується на загальних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ), на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+гострій лімфобластній лейкемії (ГЛЛ), MDS/MPD та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP.

Фармакокінетика

Дія препарату була вивчена при введенні його в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі аналізувалися в 1-й день, а також на 7-й або на 28-й день, коли була досягнута рівноважна концентрація у плазмі крові.

Всмоктування.Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %. У пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня площі під кривою «концентрація-час» (AUC) іматинібу в плазмі крові після перорального прийому препарату. Якщо препарат приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11 % максимальної концентрації (Cmax) та подовження tmax на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно зі станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл. За данимиin vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою - з ліпопротеїном).

Метаболізм.Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильоване похідне піперазину, що демонструєin vitroефективність, близьку до ефективності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC(0-48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результатиin vitroдосліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС50 50 мкмоль) та флуконазол (ІС50 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, щоin vitroіматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення Кі на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (Кі = 34,7 мкмоль). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення. Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом 14С іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів із калом (68 % дози) та сечею (13 % дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % - з калом та 5 % - із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика.Після перорального застосування здоровим добровольцям період напіввиведення (t1/2) становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому препарату 1 раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер при прийомі іматинібу внутрішньо у дозі 25-1000 мг. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5-2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні препарату 1 раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні такої ж дози (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’язок із фармакокінетикою іматинібу. Зменшення рівня альбуміну зумовлювало зменшення кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зменшення CL/f. Однак цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів у печінку, ймовірно, може привести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика у популяціях.Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів з ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12 % у пацієнтів віком >65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для пацієнтів із масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для пацієнтів із масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей.Як і в дорослих пацієнтів, у дітей іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому (в дослідженнях фази І та фази ІІ). При введенні препарату дітям у дозі 260 мг/м2/добу та 340 мг/м2/добу досягалася така ж експозиція, як і у дорослих пацієнтів при введенні препарату у дозах 400 мг та 600 мг відповідно. Порівняння AUC(0-24) на день 1-й та 8-й при застосуванні дози 340 мг/м2/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторного прийому 1 раз на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу групи дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали препарат у дозі 260 мг/м2 1 раз на добу (без перевищення дози 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м2 (без перевищення дози 600 мг 1 раз на добу), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг 1 раз на добу.

Порушення функції органів.Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легкими та помірними порушеннями функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня α-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки порівняно із пацієнтами із нормальною функцією печінки.

Клінічні характеристики

Показання.

• Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

• лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;

• у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

• як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

• лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

• лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα

Ефект від застосування препарату Матіна® при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

• ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

• лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад, інгібітори протеази, такі як індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати - похідні імідазолу, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє Cmax і AUC іматинібу на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців при застосуванні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати препарат Матіна® одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Препарати, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові.Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон абоHypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.

При попередньому застосуванні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим застосуванням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалося зниження Cmax і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною - гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалася на 73 % порівняно з такою у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючі і протиепілептичні препарати. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Препарати, концентрація яких у плазмі може змінюватись при застосуванні препарату Матіна®.

Іматиніб підвищує середнє значення Cmax і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати препарат Матіна® і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад, циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Препарат Матіна® може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro Матіна® інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmax і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується бути обережним при застосуванні субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Матіна® інгібує О-глюкуронізацію парацетамолу (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалосьin vivoпісля введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози препарату Матіна® та парацетамолу не вивчались, тому при одночасному їх застосуванні у високих дозах необхідно бути обережним.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватися при одночасному застосуванні іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії дотепер невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу із хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватися побічні явища іматинібу - гепатотоксичність, мієлосупресія або інші. Одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Тому застосовувати препарат Матіна® у складі комбінованої терапії необхідно з обережністю.

Особливості застосування.

При застосуванні препарату Матіна® одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні препарату з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним вікном (циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад, з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція препарату Матіна® може значно зменшуватися, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Гіпотиреоз.Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування іматинібом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону.

Гепатотоксичність.Метаболізм препарату Матіна® здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно контролювати рівень показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що у пацієнтів з ГІСТ можливі метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалися ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом із хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини.Випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) зафіксовано приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосовували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнтів і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти із хворобами серця.Слід ретельно спостерігати за пацієнтами із хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів із будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з ГЕС із прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у групі пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ.

Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутньої з іматинібом терапії на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі.У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих із кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії антрального відділу шлунка, як рідкісну причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування препарату Матіна®.

Синдром лізису пухлини.У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високого рівня сечової кислоти до початку терапії препаратом Матіна®.

Реактивація вірусного гепатиту В.Реактивація вірусного гепатиту В у пацієнтів, які були хронічними носіями цього вірусу, сталася після того, як ці пацієнти отримали інгібітори ТК Bcr-Abl. У деяких випадках це призвело до гострої печінкової недостатності або до блискавичного гепатиту, що призвели до трансплантації печінки або летального наслідку.

Пацієнтів необхідно перевірити на наявність HBV-інфекції до початку лікування препаратом Матіна®. Слід проводити консультації у фахівців щодо захворювань печінки і лікування гепатиту B до початку лікування пацієнтам, які є носіями вірусу гепатиту В з активним захворюванням печінки і пацієнтам, у яких виявлені серологічні маркери гепатиту В під час лікування. У носіїв HBV, які застосовують препарат Матіна®, слід уважно стежити за ознаками і симптомами інфекції HBV під час терапії та протягом кількох місяців після припинення терапії.

Лабораторні тести.Під час терапії препаратом Матіна® необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування препаратом Матіна® пацієнтів із ХМЛ пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами із ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом Матіна® у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів із порушеннями функції нирок експозиція іматинібу у плазмі вища, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі α-кислого глікопротеїну - білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок необхідно застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале лікування іматинібом може бути пов’язано з клінічно значущим зниженням функції нирок. Ниркову функцію слід оцінювати до початку терапії іматинібом і уважно стежити за нею під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігаються порушення функції нирок, лікування слід призначати відповідно до стандартних інструкцій.

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей (в тому числі препубертатного віку), які отримували іматиніб. В обсерваційному дослідженні в дитячій популяції з ХМЛ в двох невеликих підгрупах було зареєстровано статистично значиме зниження (але з невизначеним клінічним значенням) в середньому стандартному підрахунку відхилень росту після 12 та 24 місяців лікування незалежно від статі та пубертатного статусу. Рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність препарату оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випираючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування препарату у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Є обмежені дані щодо застосування іматинібу у вагітних. Були повідомлення про спонтанні аборти і розвиток вроджених аномалій плода у жінок, які приймали іматиніб. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Препарат Матіна® не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат застосовують у період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Період годування груддю.Інформація щодо екскреції іматинібу у грудне молоко обмежена. Дослідження за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією препарату у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 - для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат Матіна®, не повинні годувати груддю.

Фертильність.У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують препарат Матіна® для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу препарату Матіна® на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

При необхідності застосуванні препарату у дозі 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) використовують таблетки 400 мг (не діляться).

При застосуванні доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, які можна ділити.

Таблетки приймають перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають 1 раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці негазованої води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл - для таблетки 400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити одразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів.Рекомендована доза препарату Матіна® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 х 109/л.

Рекомендована доза препарату Матіна® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг на добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 109/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза препарату Матіна® для дорослих пацієнтів із бластною кризою становить 600 мг на добу. Бластна криза визначається, якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку, або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування іматинібом продовжували до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або до 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або із 600 мг до максимум 800 мг (приймають по 400 мг 2 рази на добу) для пацієнтів із фазою акселерації або бластною кризою може розглядатися за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу, враховуючи ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей .Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м2). Для дітей із ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м2 на добу (не перевищувати максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати 1 раз на добу або альтернативно добову дозу розподілити на 2 прийоми - вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвід застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Матіна® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м2 до 570 мг/м2 (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією, нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози препарату пацієнти потребують ретельного моніторингу, враховуючи ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.Рекомендована доза препарату Матіна® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Матіна® при застосуванні в дозі 600 мг на добу у комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії препаратом Матіна® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом препарату дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія препаратом Матіна® в дозі 600 мг на добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для дітей.Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м2). Рекомендована добова доза для дітей з ГЛЛ з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+) становить 340 мг/м2 (не перевищувати максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD).Рекомендована доза препарату Матіна® для лікування пацієнтів із MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: дотепер завершене тільки 1 клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні - 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ).Рекомендована доза препарату Матіна® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ - 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій і відповідь на лікування недостатньо ефективна. Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції.Рекомендована доза препарату Матіна® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або до 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування іматинібом продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза препарату Матіна® для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг на добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування у ході клінічних досліджень, що проводилися з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтівзнеоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.Рекомендована доза препарату Матіна® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів.

Негематологічні побічні ефекти.У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Матіна® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (ВМН) (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від ВМН), слід припинити застосування препарату Матіна® доти, доки буде спостерігатися зниження білірубіну до рівня, що перевищує ВМН менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ - до рівня, що перевищує ВМН менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Матіна® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг на добу або з 600 до 400 мг на добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей - з 340 до 260 мг/м2 на добу.

Гематологічні побічні ефекти.При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

Таблиця 1

ГЕС/(початкова доза - 100 мг)

АКН < 1,0 x 109/л та/або тромбоцити

< 50 x 109/л

1. Припинити лікування препаратом Матіна® доти, доки АКН ³1,5 x 109/л і тромбоцитів ³75 x 109/л.

2. Поновити лікування препаратом Матіна® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).

Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD,

ГІСТ (початкова доза - 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ (у дозі 400 мг)

АКН < 1,0 x 109/л

та/або тромбоцити < 50 x 109/л

1. Припинити лікування препаратом Матіна® доти, доки АКН ³1,5 x 109/л і тромбоцитів ³ 75 x 109/л.

2. Поновити лікування препаратом Матіна® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).

3. У разі рецидиву АКН <1,0 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і поновити прийом препарату у зменшеній дозі - 300 мг.

Діти з хронічною фазою ХМЛ

(у дозі 340 мг/м2)

АКН <1,0 x 109/л та/або тромбоцити < 50 x 109/л

1. Припинити лікування препаратом Матіна®, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 109/л і тромбоцити ³ 75 x 109/л.

2. Поновити лікування препаратом Матіна® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).

3. У разі рецидиву АКН <1,0 x 109/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Матіна® у дозі 260 мг/м2.

Фаза прогресування і бластного кризу при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ

(початкова доза -600 мг)

АКНa < 0,5 x 109/л та/або тромбоцити < 10 x 109/л

1. Перевірити зв’язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Матіна® до 400 мг.

3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг.

4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов’язана з лейкемією - припинити прийом препарату Матіна® до досягнення рівня АКН ³ 1 x 109/л і тромбоцитів ³ 20 x 109/л, потім поновити лікування у дозі 300 мг.

Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у дітей (початкова доза - 340 мг/м2)

АКНa < 0,5 x 109/л

та/або

кількість тромбоцитів < 10 x 109/л

1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу препарату Матіна® до 260 мг/м2.

3. Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додатково зменшити дозу до 200 мг/м2.

4. Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, припинити прийом препарату Матіна®, доки АКН не повернеться до значень ≥1 x 109/л, а кількість тромбоцитів - до ≥ 20 x 109/л, потім поновити лікування у дозі 200 мг/м2.

Неоперабельна DFSP та у дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною DFSP, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)

АКН <1,0 x 109/л та/або кількість тромбоцитів <50 x 109/л

1. Припинити лікування препаратом Матіна®, доки АКН не становитиме ³ 1,5 x 109/л та кількість тромбоцитів ³ 75 x 109/л.

2. Поновити лікування препаратом Матіна® в дозі 600 мг.

3. У разі рецидиву АКН < 1,0 x 109/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Матіна® у дозі 400 мг.

АКН - абсолютна кількість нейтрофілів;

a спостерігається щонайменше через місяць лікування

Особливі популяції.

Порушення функції печінки.Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам із легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції печінки препарат слід призначати у мінімальній рекомендованій добовій дозі - 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушень функції печінки

Таблиця 2

Порушення функції печінки

Печінкові функціональні тести

легке

Загальний білірубін: 1,5 ВМН;

АСТ* > ВМН (може бути нормальним або <ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)

помірне

Загальний білірубін: > 1,5-3,0 ВМН;

АСТ - будь-яке значення

тяжке

Загальний білірубін > 3-10 ВМН;

АСТ - будь-яке значення

*АСТ - аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок.Пацієнтам із порушеннями функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг 1 раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень за участю 20 % пацієнтів віком від 65 років особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних із віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду застосування іматинібу дітям із ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей із MDS/MPD, DFSP, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування іматинібу. У випадку передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як покращення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Передозування у дорослих. Від 1200 мг до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 мг до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 г до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей. У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг препарату, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому препарату у дозі 980 мг - зменшення кількості лейкоцитів, діарея.

У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із ХМЛ відміна препарату, пов’язана з небажаними реакціями на препарат, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів - у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів - у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів - з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат був відмінений через пов’язані з ним побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулася шлунково-кишкова кровотеча 3/4 ступенів згідно з загальними токсикологічними критеріями, внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними, інколи - летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥10 %) повідомлялося про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як періорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому препарату Матіна® або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак інколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальний наслідок (у клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних із безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень:дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

По кожному угрупуванні частоти побічні реакції вказані в порядку зниження частоти.

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання

Нечасто

Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис

Рідко

Грибкова інфекція

Невідомо

Реактивація гепатиту В

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Рідко

Синдром лізису пухлини

Частота невідома

Крововилив у пухлину/некроз пухлини*

З боку імунної системи

Частота невідома

Анафілактичний шок*

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія

Часто

Панцитопенія, фебрильна нейтропенія

Нечасто

Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія

Рідко

Гемолітична анемія

З боку обміну речовин та харчування

Часто

Анорексія

Нечасто

Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія

Рідко

Гіперкаліємія, гіпомагніємія

З боку психіки

Часто

Безсоння

Нечасто

Депресія, зниження лібідо, тривожність

Рідко

Сплутана свідомість

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль2

Часто

Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія

Нечасто

Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок

Рідко

Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва

Частота невідома

Набряк головного мозку*

З боку органів зору

Часто

Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору

Нечасто

Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк

Рідко

Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва

Частота невідома

Крововилив у скловидне тіло*

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто

Вертиго, шум у вухах, втрата слуху

З боку серця

Нечасто

Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень

Рідко

Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт

Частота невідома

Перикардит*, тампонада серця*

З боку судинної системи4

Часто

Гіперемія, кровотеча

Нечасто

Артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно

Частота невідома

Тромбоз/емболія*

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто

Задишка, носова кровотеча, кашель

Нечасто

Плевральний випіт5, біль у глотці та гортані, фарингіт

Рідко

Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча

Частота невідома

Гостра дихальна недостатність10*, інтерстиціальна хвороба легень*

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі6

Часто

Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит

Нечасто

Стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит

Рідко

Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику

Частота невідома

Кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація шлунково-кишкового тракту*, дивертикуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка*

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Підвищення рівня печінкових ферментів

Нечасто

Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця

Рідко

Печінкова недостатність8, некроз печінки

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/ висипання

Часто

Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості

Нечасто

Пустульозний висип, забій, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання

Рідко

Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції, шкірні висипання

Частота невідома

Синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плоский лишай*, токсичний епідермальний некроліз*, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS - синдром)*

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках9

Часто

Набряк суглобів

Нечасто

Скутість у суглобах та м’язах

Рідко

М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія

Частота невідома

Асептичний некроз/некроз головки стегна, затримка росту у дітей*

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання

Частота невідома

Хронічна ниркова недостатність

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки

Рідко

Геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату

Дуже часто

Затримка рідини та набряк, втомлюваність

Часто

Слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння

Нечасто

Біль у грудях, загальне нездужання

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження

Дуже часто

Збільшення маси тіла

Часто

Зменшення маси тіла

Нечасто

Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові

Рідко

Підвищений рівень амілази крові

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеного розміру, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

1 Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

2 Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

3 На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, у тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

4 Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) - у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

5 Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

6+7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

8 Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

9 М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

10 Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові .При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії 3 або 4 ступеня (АКН < 1,0 х 109/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) була у 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % - нейтропенія та 8,9 % - тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія 4 ступеня (АКН < 0,5 х 109/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 109/л) спостерігались у 3,6 % та <1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі іматинібу, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У дітей з ХМЛ найчастішим проявом токсичності є цитопенії 3 або 4 ступенів, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища у більшості випадків спостерігаються протягом кількох перших місяців терапії.

У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія 3 або 4 ступеня виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія 3 та 4 ступеня спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія 3 ступеня - у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія 4 ступеня. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії, в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові.Виражене підвищення рівня трансаміназ (<5 %) або білірубіну (<1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) 3 або 4 ступеня’’ та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ 3 або 4 ступеня. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, деякі з яких мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

Реактивація гепатиту В.Повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів з Bcr-Abl інгібіторами ТК, у деяких випадках це призводило до розвитку гострої печінкової недостатності чи блискавичного гепатиту, що потребувало трансплантації печінки чи закінчувалось летальним наслідком.

Термін придатності.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Для блістерів із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої: зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Для блістерів із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям: для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 6 або 12 блістерів в пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом

Виробник.Фармакеа Преміум Лтд, Мальта.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.HHF003 Хал Фар Індастріел Істейт, Бірзеббуджа, ВВG3000, Мальта.

Заявник. ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження заявника. Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

МАТИНА

(MATINA®)

Состав:

действующее вещество:imatinib;

1 таблетка содержит иматиниба мезилата 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадрай желтый 03F520050 (гипромелоза, тальк, макрогол 8000, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг - коричнево-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, с тиснением «ІМ» по одну сторону от риски и тиснением «Т1» по другую сторону, гладкие с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг - коричнево-оранжевые, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны, с тиснением «ІМ» по одну сторону от риски и тиснением «Т2» по другую сторону, гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтичеcкая группа.Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код АТС  L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, что значительно угнетает активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторы ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный с-Кit прото-онкогеном, рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (РТФР-α и РТФР-β). Иматиниб может также угнетать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно угнетает тирозинкиназу Bcr-Ablin vitro ,на клеточном иin vivo уровнях. Это соединение выборочно угнетает пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только пораженных лейкемических клетках у пациентов з наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (Рh+) при хроническом миелолейкозе и с острой лимфобластной лейкемией.In vi v oсоединение выявляет противоопухолевую активность при монотерапии на моделе Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора ТК для тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и угнетает ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток.In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСТ), что выражается в активации мутации Кit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (MDS/MPD), гиперэозинофильного синдрома/хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) и выпячивающихся дерматофибросарком (DFSP). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность Bcr-Abl ТК.

Эффективность препарата Матина базируется на общих гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при хроническом миелолейкозе (ХМЛ), на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ), MDS/MPD и на объективных ответах при ГИСТ и DFSP.

Фармакокинетика.

Действие препарата было изучено при введении его в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1-й день, а также на 7-й или на 28-й день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня площади под кривой «концентрация-время» (AUC) иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % максимальной концентрации (Cmax) и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По даннымin vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, в незначительной степени - с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированное производное пиперазина, которое демонстрируетin vitro эффективность, близкую к эффективности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита является близким к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65 % циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остаток циркулирующей радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результатыin vitro исследований свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ІС50 50 мкмоль) и флуконазол (ІС50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, чтоin vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кi на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Кi = 34,7 мкмоль). Такое значение Кі значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Выведение. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом 14С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - с калом и 5 % - с мочой). Остаток препарата выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика.После перорального применения здоровым добровольцам период полувыведения (t1/2) составлял примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата 1 раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе 25-1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата 1 раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями были найдены три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); высший уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекцию дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях.Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных относительно пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12 % у пациентов >65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/час. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекцию дозы на основании массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не обнаружено.

Фармакокинетика у детей.Как и у взрослых пациентов, у детей иматиниб быстро всасывался после перорального приема (в исследованиях фазы I и фазы II). При введении препарата детям в дозе 260 мг/м²/сутки и 340 мг/м²/сутки достигалась такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при введении препарата в дозах 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнение AUC (0-24) в день 1-й и 8-й при применении дозы 340 мг/м²/сутки выявило 1,7-разовое накопление после повторного приема 1 раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа группы детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших препарат в дозе 260 мг/м² 1 раз в сутки (без превышения дозы 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м² (без превышения дозы 600 мг 1 раз в сутки), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг 1 раз в день.

Нарушения функции органов.Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легкими и умеренными нарушениями функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня α-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба ни была повышенной у пациентов с различной степенью нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного криза заболевания;

• в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

• как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

• лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)

• лечение взрослых с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα

Эффект от применения препарата Матина при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117) - положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);

• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117) - положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты - производные имидазола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при применении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать препарат Матина одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови.Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон илиHypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предварительном применении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым применении иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение Cmax и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без применения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали иматиниб во время применения энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73 % по сравнению с такой у пациентов, которые не принимали энзиминдуцирующие и противоэпилептические препараты. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Матина.Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать препарат Матина и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Препарат Матина может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, требующие применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Матина ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется быть осторожным при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro Матина ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалосьin vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы препарата Матина и парацетамола не изучались, поэтому при одновременном их применении в высоких дозах необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия до настоящего времени неизвестный.

Существует клинический опыт одновременного применения иматиниба с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба - гепатотоксичность, миелосупрессия или другие. Одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Поэтому, применять препарат Матина в составе комбинированной терапии необходимо с осторожностью.

Особенности применения

При применении препарата Матина одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении препарата с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция препарата Матина может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз.Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона.

Гепатотоксичность.Метаболизм препарата Матина осуществляется в основном в печени и только 13 % метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что у пациентов с ГИСТ возможны метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии иматинибом с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункции.

Задержка жидкости.Случаи выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) зафиксированы примерно у 2,5 % пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применяли иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациентов и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца.Следует тщательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с ГЭС со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в группе популяции ГЭС/ХЭЛ.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генным реаранжированием РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентов с ГЭС/ХЭЛ и пациентов с MDS/MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующей с иматинибом терапии на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения.В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы предрасположенности (например, размер опухоли и ее локализация, нарушения свертываемости крови), которые увеличивали бы риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как о редкой причине желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Матина.

Синдром лизиса опухоли.В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высокого уровня мочевой кислоты до начала терапии препаратом Матина.

Реактивация вирусного гепатита В.Реактивация вирусного гепатита В у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, произошла после того, как эти пациенты получили ингибиторы ТК Bcr-Abl. В некоторых случаях это привело к острой печеночной недостаточности или к молниеносному гепатиту, которые привели к трансплантации печени или к летальному исходу.

Пациентов необходимо проверять на наличие HBV-инфекции до начала лечения препаратом Матина. Следует проводить консультации у специалистов относительно заболеваний печени и лечения гепатита B до начала лечения пациентам, которые являются носителями вируса гепатита В с активным заболеванием печени и пациентам, у которых обнаружены серологические маркеры гепатита В во время лечения. У носителей HBV, применяющих препарат Матина, следует внимательно следить за признаками и симптомами инфекции HBV во время терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Лабораторные тесты.Во время терапии препаратом Матина необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение препаратом Матина пациентов с ХМЛ связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Матина в случае возникновении нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, которые применяют препарат, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме α-кислого гликопротеина - белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушениями функции почек необходимо применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функции почек. Почечную функцию следует оценивать до начала терапии иматинибом и внимательно следить за ней во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, у которых есть факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, лечение следует назначать в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети.

Сообщалось о случаях задержки развития у детей (в том числе препубертатного возраста), получавших иматиниб. В обсервационном исследовании в детской популяции с ХМЛ в двух небольших подгруппах было зарегистрировано статистически значимое снижение (но с неопределенным клиническим значением) в среднем стандартном подсчете отклонений роста после 12 и 24 месяцев лечения независимо от пола и пубертатного статуса. Рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph + ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессировании при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжированием гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролированных исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводились.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Есть ограниченные данные по применению иматиниба у беременных. Были сообщения о спонтанных абортах и развитии врожденных аномалий плода у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Препарат Матина не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат применяют в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Период кормления грудью. Информация относительно экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследования с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, было равно 0,5 для иматиниба и 0,9 - для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна была бы быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат Матина, не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих препарат Матина для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Матина на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами, в зависимости от нозологии.

При необходимости применения препарата в дозе 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для применения доз препарата, других чем 400 мг и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые можно делить.

Таблетки применяют перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 мг или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане негазированной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл - для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов.Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 х 109/ л.

Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих критериев: бластов ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластов и про-лимфоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 % ), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоцитов <100 х 109/л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза препарата Матина для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30 % в крови или в костном мозге, или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований лечение иматинибом продолжали до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей.Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки (не превышать максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Матина детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией, нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) для взрослых пациентов.Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии в течение всех этапов лечения.

Схема лечения: на основании существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Матина при применении в дозе 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность терапии препаратом Матина может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием препарата дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ОЛЛ монотерапия препаратом Матина в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ОЛЛ) для детей.Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/м²). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+) составляет 340 мг/м² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD).Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения: до настоящего времени завершено только 1 клиническое исследование; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ).Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ - 100 мг в сутки. Повышение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективный.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)- положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции.Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза препарата Матина для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.Рекомендуемая доза препарата Матина для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов.

Негематологические побочные эффекты.В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Матина следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от ВГН), следует прекратить применение препарата Матина до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего ВГН меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Матина можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг в сутки или с 600 до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Гематологические побочные эффекты.При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

ГЭС/(начальная доза - 100 мг)

АКН <1,0 x 109/л и/или тромбоциты

< 50 x 109/л

1. Прекратить лечение препаратом Матина до тех пор, пока АКН ³ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ³ 75 x 109/л.

2. Возобновить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD,

ГИСТ (начальная доза - 400 мг)

ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)

АКН < 1,0 x 109/л

и/или тромбоциты < 50 x 109/л

1. Прекратить лечение препаратом Матина до тех пор, пока АКН ³ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ³ 75 x 109/л.

2. Возобновить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

3. В случае рецидива АКН < 1,0 x 109/л и/или тромбоцитов < 50 x 109/л повторить шаг 1 и восстановить прием препарата в уменьшенной дозе - 300 мг.

Дети с хронической фазой ХМЛ

(в дозе 340 мг/м2)

АКН < 1,0 x 109/л и/или тромбоциты < 50 x 109/л

1. Прекратить лечение препаратом Матина, пока АКН не будет составлять ³ 1,5 x 109/л и тромбоциты ³ 75 x 109/л.

2. Восстановить лечение препаратом Матина в предыдущей дозе (то есть в дозе, которую применяли до развития тяжелой побочной реакции).

3. В случае рецидива АКН < 1,0 x 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 x 109/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Матина в дозе 260 мг/м2.

Фаза прогрессирования и бластного криза при ХМЛ, Ph+ ОЛЛ

(начальная доза - 600 мг)

АКНa < 0,5 x 109/л и/или тромбоциты < 10 x 109/л

1. Проверить связь цитопении с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, снизить дозу препарата Матина до 400 мг.

3. Если цитопения сохраняется на протяжении 2-х недель, снизить дозу до 300 мг.

4. Если цитопения сохраняется на протяжении 4-х недель и не связана с лейкемией - прекратить прием препарата Матина до достижения уровня АКН ³ 1 x 109/л и тромбоцитов ³ 20 x 109/л, потом восстановить лечение в дозе 300 мг.

Фаза акселерации ХМЛ или бластный криз у детей (начальная доза 340 мг/м2)

АКНa < 0,5 x 109/л

и/или количество тромбоцитов < 10 x 109/л

1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу препарата Матина до 260 мг/м2.

3. Если цитопения длится на протяжении 2 недель, дополнительно уменьшить дозу до 200 мг/м2.

4. Если цитопения длится на протяжении 4 недель и далее не связана с лейкемией, прекратить прием препарата Матина, пока АКН не вернется до значений ≥ 1 x 109/л, а количество тромбоцитов - до ≥ 20 x 109/л, потом восстановить лечение в дозе 200 мг/м2.

Неоперабельная DFSP и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической DFSP, которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)

АКН < 1,0 x 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 x 109/л

1. Прекратить лечение препаратом Матина, пока АКН не будет составлять ³ 1,5 x 109/л и количество тромбоцитов ³ 75 x 109/л.

2. Восстановить лечение препаратом Матина в дозе 600 мг.

3. В случае рецидива АКН < 1,0 x 109/л и/или количества тромбоцитов < 50 x 109/л повторить шаг 1 и восстановить лечение препаратом Матина в дозе 400 мг.

АКН - абсолютное количество нейтрофилов;

a наблюдается минимум через месяц лечения.

Особые популяции.

Нарушения функции печени.Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе - 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печени.

Таблица 2

Нарушения функции печени

Печеночные функциональные тесты

легкое

Общий билирубин: 1,5 ВГН;

АСТ* > ВГН (может быть нормальным или < ВГН, если общий билирубин > ВГН)

среднее

Общий билирубин: > 1,5-3,0 ВГН;

АСТ - любое значение

тяжелое

Общий билирубин > 3-10 ВГН;

АСТ - любое значение

*АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушения функции почек.Пациентам с нарушениями функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20 % пациентов старше 65 лет особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ до 2 лет, а также детям с Ph+ ОЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ в ходе клинических исследований установлена не была. Имеющиеся до настоящего времени опубликованные данные не позволяют дать рекомендации относительно дозировки.

Передозировка.

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в литературе) о единичных случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеприведенных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.От 1200 мг до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 мг до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные из литературы) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 г до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей.У трехлетнего мальчика, который принял разово 400 мг препарата, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг - уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Побочные реакции.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов - в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов - в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5 % пациентов - с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с ним побочных реакций у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальных опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение 3/4 степени в соответствии с общими токсикологическими критериями, внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения желудочно-кишечной опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными, иногда - летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10 %) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы иматиниба.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ОЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов относительно безопасности выявлено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема препарата Матина или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений:очень часто (≥ 1/10);часто(≥ 1/100, <1/10);нечасто (≥ 1/1000, <1/100);редко(≥ 1 / 10,000, <1/1000);очень редко (<1 / 10,000),неизвестной частоты (невозможно установить по имеющимся данным).

По каждой группировке частоты побочные реакции указаны в порядке убывания частоты.

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

Инфекции и паразитарные заболевания

Нечасто

Опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

Редко

Грибковая инфекция

Неизвестно

Реактивация гепатита В

Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы)

Редко

Синдром лизиса опухоли

Частота неизвестна

Кровоизлияние в опухоль/некроз опухоли*

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактический шок*

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия

Часто

Панцитопения, фебрильная нейтропения

Нечасто

Тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия

Редко

Гемолитическая анемия

Со стороны обмена веществ и питания

Часто

Анорексия

Нечасто

Гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, пониженный аппетит, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

Редко

Гиперкалиемия, гипомагниемия

Со стороны психики

Часто

Бессонница

Нечасто

Депрессия, снижение либидо, тревожность

Редко

Спутанное сознание

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль2

Часто

Головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия

Нечасто

Мигрень, сонливость, синкопэ, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в головной мозг

Редко

Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

Частота неизвестна

Отек головного мозга*

Со стороны органов зрения

Часто

Отек век, повышенное слезовыделение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения

Нечасто

Раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек

Редко

Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва

Частота неизвестна

Кровоизлияние в стекловидное тело*

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто

Вертиго, шум в ушах, потеря слуха

Со стороны сердца

Нечасто

Сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

Редко

Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот

Частота неизвестна

Перикардит*, тампонада сердца*

Со стороны сосудистой системы4

Часто

Гиперемия, кровотечение

Нечасто

Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно

Частота неизвестна

Тромбоз/эмболия*

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто

Одышка, носовое кровотечение, кашель

Нечасто

Плевральный выпот5, боль в глотке и гортани, фарингит

Редко

Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

Частота неизвестна

Острая дыхательная недостаточность10*, интерстициальная болезнь легких*

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6

Часто

Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

Нечасто

Стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит

Редко

Колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника

Частота неизвестна

Кишечная непроходимость/кишечная обструкция*, перфорация желудочно-кишечного тракта*, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка *

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Повышение уровня печеночных ферментов

Нечасто

Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха

Редко

Печеночная недостатность8, некроз печени

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

Часто

Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности

Нечасто

Пустулезные высыпания, ушиб, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образованию синяков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь

Редко

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозный пустулез, тяжелые кожные реакции, кожная сыпь

Частота неизвестна

Синдром пальмарно-плантарной эритродизестезии* лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)*

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях 9

Часто

Отек суставов

Нечасто

Скованность в суставах и мышцах

Редко

Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз/миопатия

Частота неизвестна

Асептический некроз/некроз головки бедра, задержка роста у детей*

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто

Почечная боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания

Частота неизвестна

Хроническая почечная недостаточность

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто

Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки

Редко

Геморрагическая киста желтого тела/ геморрагическая киста яичника

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Очень часто

Задержка жидкости и отек, утомляемость

Часто

Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь

Нечасто

Боль в груди, общее недомогание

Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования

Очень часто

Увеличение массы тела

Часто

Уменьшение массы тела

Нечасто

Повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови

Редко

Повышенный уровень амилазы крови

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения иматиниба. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные побочные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследованиях применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенного размера, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

1 О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформируемой ХМЛ и у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

3 На основе расчета пациенто-лет нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6 + 7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

9 Мышечно-скелетные боли и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования.

Общий анализ крови.При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении 3 или 4 степени (АКН <1,0 х 109/ л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковыми у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7 % - нейтропения и 8,9 % - тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (АКН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов <10 х 109/л) наблюдались в 3,6 % и <1 % пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме иматиниба, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У детей с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопении 3 или 4 степени, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия 3 или 4 степени обнаружена у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени - у 0,7 % пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения 4 степени. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии, в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови.Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла примерно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) 3 или 4 степени и 4,8 % случаев повышение уровня АСТ 3 или 4 степени. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Реактивация гепатита В.Сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов с Bcr-Abl ингибиторами ТК, в некоторых случаях это приводило к развитию острой печеночной недостаточности или молниеносного гепатита, что требовало трансплантации печени или заканчивалось летальным исходом.

Срок годности.3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Для блистеров из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой: хранить при температуре не выше 30 ºС.

Для блистеров из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием: для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 6 или 12 блистеров пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг:по 10 таблеток в блистерах из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой или из фольги ламинированной ПВХ и полиамидом и фольги алюминиевой с матовым покрытием. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.Фармакеа Премиум Лтд, Мальта.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

HHF003 Хал Фар Индастриел Истейт, Бирзеббуджа, BBG3000, Мальта.

Заявитель. ПАО «Фармак».

Местонахождение заявителя.Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.