Перевіряйте ліки
в аптеці
в лікарні
вдома
Всі інструкції в кишені
Підберіть аналоги
з лікарем
Завантажуйте
БЕЗКОШТОВНО

ТАГРІССО

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Тагріссо

( Tagrisso ® )

Склад:

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 40 мг або 80 мг осимертинібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат;плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.

Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТX: L01X E35.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ІТК). Препарат є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), що містять сенсибілізувальні мутації (EGFRm) та мутацію ІТК-резистентності T790M.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitroпоказали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізувальними мутаціями EGFR та мутацією T790M (уявні IC50 від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (уявні IC50 від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібуin vivoзумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.

Електрофізіологія серця

Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом препарату Тагріссо оцінювали у 210пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного аналізу прогнозується пов’язане з препаратом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90% ДІ).

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти дослідження AURA3 з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування

Ефективність та безпека препарату Тагріссо для лікування пацієнтів з місцево розповсюдженим або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії ІТК EGFR або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому активно контрольованому дослідженні 3 фази (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об'єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування препаратом Тагріссо (n=279) або двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n=140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азіатського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували препарат Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500мг/м2 з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500мг/м2 з цисплатином 75мг/м2 у День 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуюючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500мг/м2 у День 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об'єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування препаратом Тагріссо.

П'ятдесят чотири відсотки (54%) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 23% з метастазами в печінці. Сорок один відсоток (41%) пацієнтів мав метастатичну хворобу кісток.

У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлені у Таблиці 1. Дані щодо загальної виживаності є недоопрацьованими на момент цього первинного аналізу ЗВ.

Таблиця 1.

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

Показник ефективності

Тагріссо (N=279)

Хіміотерапія

(N=140)

Виживаність без прогресування

Кількість випадків (% опрацювання)

140 (50)

110 (79)

Медіана, місяців (95% ДІ)

10,1 (8,3, 12,3)

4,4 (4,2, 5,6)

ВР (95% ДІ); Р-значення

0,30 (0,23, 0,41); P-значення <0,001

Загальна виживаність1

Кількість випадків смерті (% опрацювання)

69 (24,7)

40 (28,6)

Медіана ЗВ, місяців (95% ДІ)

НР (20,5, НР)

НР (20,5, НР)

ВР (95% ДІ); Р-значення

0,72 (0,48, 1,09); P-значення = 0,121

Частота об'єктивної відповіді2

Кількість випадків відповіді, частота відповіді (95% ДІ)

197

71% (65, 76)

44

31% (24, 40)

Відношення ризиків (95% ДІ); Р-значення

5,4 (3,5, 8,5); P-значення <0,001

Тривалість відповіді (ТВ)2

Медіана, місяців (95% ДІ)

9,7 (8,3, 11,6)

4,1 (3,0, 5,6)

ВР = відношення ризиків; ДІ = довірчий інтервал; НР = неможливо розрахувати.

Усі результати стосовно ефективності подані за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST

1Перший аналіз ЗВ проводився приблизно через 4 місяці після первинного аналізу ВБП. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (94 [67%] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).

2 Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджуються з отриманими за оцінкою засліпленої незалежної централізованої експертної групи (ЗНЦЕГ); ЧОВ за оцінкою ЗНЦЕГ становила 64,9% [95% ДІ: 59,0, 70,5] для осимертинібу та 34,3% [95% ДІ: 26,5, 42,8] для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяців (95% ДІ: 8,3, НР) для осимертинібу та 3,1 місяців (95%ДІ:2,9, 4,3) для хіміотерапії.

Аналіз чутливості ВБП був проведений засліпленою незалежною централізованою експертною групою (ЗНЦЕГ) і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяців для групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з 4,2 місяці для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95% ДІ: 0,20, 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.

Клінічно значуще покращення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція ексону 19 та L858R).

Дані щодо ефективності препарату у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3

Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головний мозок, які не потребували лікування стероїдами принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізованими в дослідженні. Оцінка ЗНЦЕГ ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, у підгрупі з 116/419 (28%) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлена у Таблиці2.

Таблиця 2

Ефективність для ЦНС за оцінкою ЗНЦЕГ у пацієнтів з метастазамиу ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

Показник ефективності

Тагріссо

Хіміотерапія

Частота об’єктивної відповіді ЦНС1

Частота відповіді ЦНС % (n/N)

(95% ДІ)

70% (21/30)

(51, 85)

31% (5/16)

(11%, 59%)

Відношення ризиків (95% ДІ); Р-значення

5,1 (1,4, 21); 0,015

Тривалість відповіді ЦНС2

Медіана, місяців (95% ДІ)

8,9 (4,3, НР)

5,7 (НР, НР)

Частота контролю захворювання ЦНС

Кількість пацієнтів з контролем захворювання ЦНС

Частота контролю захворювання

87% (65/75)

(77, 93)

68% (28/41)

(52, 82)

Відношення ризиків (95% ДІ); Р-значення

3 (1,2, 7,9); 0,021

Виживаність без прогресування з боку ЦНС

N=75

N=41

Кількість явищ (% опрацювання)

19 (25)

16 (39)

Медіана, місяців (95% ДІ)

11,7 (10, НР)

5,6 (4,2, 9,7)

ВР (95% ДІ); Р-значення

0,32 (0,15, 0,69); 0,004

1     Частота об’єктивної відповіді ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, ЗНЦЕГ з ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можливо оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за оцінкою ЗНЦЕГ): n = 30 для Тагріссо та n = 16 для хіміотерапії

2     На основі даних тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування або випадку смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥6 тижнів

3     Виживаність без прогресування з боку ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, ЗНЦЕГ з ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за оцінкою ЗНЦЕГ): n = 75 для Тагріссо та   n = 41 для хіміотерапії

      Значення ВР < 1 свідчить на користь препарату Тагріссо

У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.

Результати за повідомленнями пацієнтів

Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.

Аналіз ключових симптомів раку легень

Препарат Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів РПП (втрата апетиту, кашель, біль в грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у Таблиці 3.

Таблиця 3.

 Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легень – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування препаратом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

Втрата апетиту

Кашель

Біль в грудній клітці

Задишка

Підвищена втомлюваність

Групи

Таг-ріссо

(279)

Хіміо-терапія

(140)

Таг-ріссо

(279)

Хіміо-терапія

(140)

Таг-ріссо

(279)

Хіміо-терапія

(140)

Таг-ріссо

(279)

Хіміо-терапія

(140)

Таг-ріссо

(279)

Хіміо-терапія

(140)

N

239

97

228

113

228

113

228

113

239

97

Скориго-ване середнє значення

-5,51

2,73

-12,22

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

4,71

Розрахо-вана відмін-ність (95% ДІ)

-8,24

(-12,88; 3,60)

-5,53

(-8,89; -2,17)

-5,36

(-8,20; -2,53)

-7,09

(-9,86; -4,33)

-10,39

(-14,55; -6,23)

р-значення

p <0,001

p=0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом, і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.

Аналіз HRQL та покращення фізичних функцій

Пацієнти, які приймали препарат Тагріссо, мали значно кращі шанси досягнути протягом періоду дослідження клінічно значущого покращення на 10 або й більше балів загального стану здоров'я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC‑C30) порівняно з хіміотерапією. Відношення ризиків (ВР) для загального стану здоров'я: 2,11, (95% ДІ 1,24, 3,67, p=0,007); ВР для фізичних функцій 2,79 (95% ДІ1,50, 5,46, p=0,002).

Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування – дослідження AURAex та AURA2

Були проведені два відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта ІІ фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала ІТК EGFR. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленої за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями оцінювання відповіді при солідних пухлинах (RECIST, версія 1.1) за оцінкою засліпленої незалежної центральної експертної групи (ЗНЦЕГ). Вторинні показники ефективності включали в себе тривалість відповіді (ТВ) та виживаність без прогресування (ВБП).

Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31% (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR-ІТК), 69% (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72% пацієнтів ніколи не палили, 100% пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1.

59% пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39% з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29% з метастазами в печінку. 47% пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.

Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяців.

У 411 пацієнтів з мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за оцінкою засліпленої незалежної централізованої експертної групи (ЗНЦЕГ) становила 66% (95% ДІ: 61, 71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою ЗНЦЕГ, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяців (95% ДІ: 11,1, НО). ЧОВ за оцінкою ЗНЦЕГ у дослідженні AURAex дорівнювала 62% (95% ДІ: 55, 68) та 70% (95% ДІ: 63, 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяців; 95% ДІ (9.6, 12.4).

Частота об’єктивної відповіді за оцінкою ЗНЦЕГ вище 50% спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.

У популяції пацієнтів, в яких було можливо оцінити відповідь, 85% (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94% (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тижнів).

Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях 2 фази (AURAex та AURA2)

Оцінка ЗНЦЕГ ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версією 1.1, проводилася у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54% (27/50 пацієнтів; 95% ДІ: 39,3, 68,2); 12% цих випадків становили випадки повної відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з НДРКЛde novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.

Педіатрична група

Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень препарату Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ.

Фармакокінети ка.

Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, уявний плазматичний кліренс осимертинібу становить 14,2 л/год, уявний об’єм розподілу дорівнює 997 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 48 годин. AUC і Cmax зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування від 20 до 240мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазматичні концентрації циркулюючого препарату зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами препарату.

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Тагріссо максимальна плазматична концентрація осимертинібу досягається з медіаною tmax 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність препарату Тагріссо не визначалася. За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали препарат у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6% (90% ДІ – 5, 19), а Cmax зменшується на 7% (90% ДІ – 19, 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та Cmax збільшилися на 7% та 2% відповідно) із 90% ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125%.

Розподіл

Розрахований на основі даних для популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) осимертинібу становить 997 л, що свідчить про активний розподіл у тканинax. Зв’язування з білками плазми неможливо виміряти через нестабільність, але, враховуючи фізико-хімічні властивості осимертинібу, ступінь зв’язування з білками плазми, ймовірно, є високим. Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми щурів та людини, альбуміном сироватки та гепатоцитами щурів та людини.

Біотрансформація

Дослідження in vitroдемонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. CYP3A4-опосередкований метаболізм може бути другорядним метаболічним шляхом. Можливе існування альтернативних метаболічних шляхів, які на сьогоднішній день не вивчені у дослідженняхin vitro.Були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю препарату Тагріссо, тоді як  AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR – як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення препарату Тагріссо пацієнтам, з медіаною tmax 24 (4–72) та 24 (6–72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8%, а 2 метаболіти – 0,08% та 0,07% загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550, у перерахунку на AUC, дорівнює приблизно 10% рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.

Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілювання. Щонайменше 12 компонентів були виявлені в об’єднаних зразках сечі та калу людей, при цьому 5 компонентів становили > 1% дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7% дози, тоді як цистеїніловий аддукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) – 1,5% та 1,9% дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.

Виведення

Після однократного перорального прийому у дозі 20 мг 67,8% дози було виявлено у калі (1,2% у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2% прийнятої дози (0,8% у вигляді вихідної сполуки) було виявлено у сечі протягом 84 днів збирання зразків. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2% виведеного препарату; 0,8% виводиться з сечею, а 1,2% – з калом.

Взаємодія з транспортними білками

Дослідженняin vitroпоказали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3.In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях. Однак взаємодію з субстратами MATE1 та OCT2 виключити не можна.

Вплив осимертинібу на P-gp та BCRP

За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але клінічно значуща взаємодія з лікарськими засобами під впливом осимертинібу у клінічних дозах малоймовірна. На основі данихin vitroз’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp. Взаємодія з PXR-регульованими ферментами, крім CYP3A4, не вивчалася (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Особливі категорії пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1088), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованої експозицією у рівноважному стані (AUCss) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65% жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, японців, китайців та темношкірих пацієнтів, які не є азіатцями) та курінням (n = 247 курців, n = 329 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20% AUCss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 89 кг до 43 кг відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUCss для медіанної маси тіла 60 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від     < 43 кг до > 89 кг, відношення метаболіту AZ5104 коливалося від 11,8% до 9,6%, тоді як відношення метаболіту AZ7550 коливалося від 12,8% до 8,1% відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріатою, що зумовлює зміни від -15% до +30% AUCss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95% до 5% квантилі) порівняно з AUCss для медіанного вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сироватки не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції печінки

Осимертиніб виводиться переважно через печінку, і тому у пацієнтів з порушенням функції печінки можливе підвищення експозиції препарату. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, – > 5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю  104 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та  330 972 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

Порушення функції нирок

Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 330 471 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 149208  пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 3 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30мл/хв) та 295 402 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Тяжке порушення функції нирок може впливати на виведення лікарських засобів, що виводяться за участю печінки. Пацієнтів з CLcr нижче від 15 мл/хв не включали у клінічні дослідження.

Клінічні характеристики

Показання

ТАГРІССО показаний для лікування дорослих пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з наявністю мутації Т790М рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Не слід застосовувати разом з препаратом ТАГРІССО звіробій (див. розділ “Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій”).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичні взаємодії

Потужні індуктори CYP3A4 можуть спричиняти зниження впливу осимертинібу. Осимертиніб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу в плазмі крові

Дослідженняіn vitroпоказали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24%, а Cmax зменшилася на 20%). Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові

У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78% при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 днів). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82%, а Cmax на 78%. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад, фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з препаратом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад, босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування препарату Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ “Протипоказання”).

Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб

У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з препаратом Тагріссо без обмежень.

Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом препарату Тагріссо

На основі даних дослідженьin vitro з’ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і Cmax розувастатину на 35% і 72% відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених препаратів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому препарату Тагріссо (див. розділ “Фармакологічні властивості”).

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі препарату Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC і Cmax симвастатину на 9% і 23% відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії з субстратами CYP3A4 малоймовірні. Взаємодія з ферментами, регульованими прегнановим X-рецептором (PXR), крім CYP3A4, не вивчалася. Ризик зниження концентрації гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Особливості  застосування.

Оцінювання статусу щодо мутації T790M EGFR

Вирішуючи питання щодо застосування препарату Тагріссо для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити наявність мутації Т790М EGFR. Слід провести валідований аналіз з використанням пухлинної ДНК, отриманої зі зразка тканини, або циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), отриманої зі зразка плазми крові.

Потрібно брати до уваги тільки достовірний, надійний та чутливий аналіз отриманої з пухлинної ДНК (із зразка тканини або плазми) з доведеною ефективністю при визначенні наявності мутації Т790М.

Позитивний результат визначення мутації Т790М за допомогою аналізу тканини або плазми крові свідчить, що пацієнтові підходить лікування препаратом Тагріссо. Однак, якщо використовується аналіз на цпДНК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендується провести контрольний аналіз тканини, якщо можливо, з огляду на ймовірність хибно-негативного результату аналізу плазми.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

Тяжкі, небезпечні для життя чи летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібних побічних реакцій (наприклад, пневмоніт) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у клінічних дослідженнях. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягнуте покращення стану або одужання. Пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, в анамнезі або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ не включали у клінічні дослідження (див. розділ “Побічні реакції”).

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібні побічні реакції (наприклад пневмоніт) були зареєстровані у 3,5% і були фатальними у 0,6% із 833 пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо  у дослідженнях AURA. Частота ІХЛ становила 8,2% серед пацієнтів-японців, 1,9% − серед пацієнтів азіатського походження, та 2,94% у пацієнтів іншого (не азіатського) походження (див. розділ “Побічні реакції”).

Необхідно провести ретельне обстеження усіх пацієнтів з гострою появою та/або незрозумілим погіршенням симптомів з боку органів дихання (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікування препаратом слід призупинити, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагностовано ІХЛ, препарат Тагріссо слід відмінити і розпочати відповідне лікування, якщо потрібно.

Подовження інтервалу QTc

Подовження інтервалу QTc трапляється у пацієнтів, які приймають препарат Тагріссо. Подовження інтервалу QTc може спричинити підвищення ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, шлуночкової тахікардії піруетного типу) або раптової смерті. Про випадки аритмії у дослідженнях AURAex або AURA2 не повідомляється (див. розділ “Побічні реакції”). Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями ритму або провідності від норми за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, інтервал QTc довший ніж 470 мс) у ці дослідження не включали (див. розділ “Побічні реакції”).

По можливості слід уникати застосування осимертинібу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або у тих, хто приймає лікарські засоби, які, можуть спричиняти подовження інтервалу QTc, необхідно забезпечити періодичний контроль роботи серця за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) та рівня електролітів. Якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними принаймні двох окремо записаних ЕКГ, лікування препаратом слід призупинити, доки значення інтервалу QTc не буде меншим 481 мс або повернеться до вихідного рівня, якщо інтервал QTc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом препарату Тагріссо можна поновити у зменшеній дозі, як це показано у Таблиці 4. Слід остаточно відмінити осимертиніб, якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc у поєднанні з одним із зазначених нижче проявів: шлуночкова тахіаритмія піруетного типу (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.

Зміни скоротливої здатності серцевого м’язу

У клінічних дослідженнях спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10% і більше, а зменшення більш як на 50% спостерігалося у 4,0% (26/655) пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо і пройшли оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та принаймні одне контрольне оцінювання ФВЛШ. На основі наявних даних клінічних досліджень неможливо встановити причинно-наслідковий зв’язок між впливом на зміни скоротливої здатності серцевого м’язу і препаратом Тагріссо. У пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань та у пацієнтів зі станами, що можуть впливати на ФВЛШ, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, в тому числі оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та під час лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являються значущі ознаки/симптоми з боку серця, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, що включає в себе оцінювання ФВЛШ.

Кератит

Кератит спостерігався у 0,7% (n=6) з 833 пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у дослідженнях AURA. Пацієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затьмарення зору, біль в оці та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога (див. розділ «Спосіб застосування та дози», Таблицю 4).

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам дітородного віку рекомендується уникати вагітності під час лікування препаратом Тагріссо. Пацієнтам рекомендується користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом таких періодів після закінчення лікування цим лікарським засобом: не менше 2 місяців для жінок і 4 місяців для чоловіків. Ризик зниження дії гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Вагітність

Дані щодо застосування осимертинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, сповільнення росту плода та неонатальну загибель). З огляду на механізм дії та доклінічні дані, очікується що осимертиніб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна жінка. Тагріссо не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осимертинібом.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє осимертиніб та його метаболіти в грудне молоко людини. Інформація щодо екскреції осимертинібу або його метаболітів у молоко тварин недостатня. Однак осимертиніб та його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст та виживаність потомства. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити під час лікування препаратом Тагріссо.

Фертильність

Дані щодо впливу препарату Тагріссо на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, що осимертиніб впливає на репродуктивні органи самців та самок і може погіршувати фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тагріссо не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Тагріссо слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.

Вирішуючи питання щодо застосування препарату Тагріссо для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити наявність мутації Т790М EGFR. Наявність мутації T790M EGFR слід визначати за допомогою валідованого методу аналізу (див. розділ “Особливості застосування”).

Дозування

Рекомендована доза становить 80 мг осимертинібу один раз на добу до прогресування хвороби або розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо прийом чергової дози препарату Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12 годин.

Препарат Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.

Корекція дозування

Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може виникнути потреба у перериванні прийому та/або зменшенні дози препарату. Якщо необхідно зменшити дозу, то її слід знизити до 40мг один раз на добу.

Вказівки щодо зменшення дози у зв’язку з побічними реакціями токсичності представлені у Таблиці4.

Таблиця 4

Рекомендовані дози  корекції Тагріссо

Орган-мішень

Побічна реакціяa

Модифікація дози

Легеневі прояви

Інтерстиціальна хвороба легень/ пневмоніт

Остаточне припинення прийому препарату Тагріссо

Серцеві прояви

Подовження інтервалу QTc понад 500мс за даними не менш як 2 окремих ЕКГ

Призупинення прийому препарату Тагріссо до моменту, коли інтервал QTc стане менше 481 мс або повернеться до вихідного значення, якщо вихідне значення QTc є більшим або дорівнює 481 мс; далі – поновлення прийому у зменшеній дозі (40мг)

Подовження інтервалу QTc із симптомами серйозної аритмії

Остаточне припинення прийому препарату Тагріссо

Інше

Побічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище

Призупинення прийому препарату Тагріссо  на період до 3тижнів

Зменшення проявів побічної реакції 3-го ступеня або вище до 0–2-го ступеня після призупинення прийому препарату Тагріссо на період тривалістю до 3тижнів

Прийом препарату можна поновити у тій самій дозі (80 мг) або у меншій дозі (40 мг)

Побічна реакція 3-го ступеня тяжкості або вище, при якій не спостерігається покращення до   0–2-го ступеня після призупинення прийому препарату на період тривалістю до 3тижнів

Остаточне припинення прийому препарату Тагріссо

a Інтенсивність клінічних побічних реакцій визначають згідно із Загальними термінологічними критеріями для небажаних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версії 4.0.

ЕКГ: електрокардіографія; QTc: інтервал QT з поправкою на частоту серцевих скорочень.

Особливі категорії пацієнтів

Корекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявності звички до куріння не потрібна (див. розділ “Фармакологічні властивості”).

Порушення функції печінки

Клінічні дослідження, спеціально призначені для оцінювання впливу порушення функції печінки на фармакокінетику осимертинібу, не проводилися. Корекція дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > ВМН або загальний білірубін від > 1,0 до 1,5 × ВМН та будь-який рівень АСТ) або помірним порушенням функції печінки (загальний білірубін у 1,5-3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АСТ) не рекомендується, але застосування препарату Тагріссо таким пацієнтам вимагає обережності. Безпечність та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановлені. Доки не з’являться додаткові дані, застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ “Фармакологічні властивості”).

Порушення функції нирок

Клінічні дослідження, спеціально призначені для оцінювання впливу порушення функції нирок на фармакокінетику осимертинібу, не проводилися. Корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого,  помірного або тяжкого ступеня не рекомендується. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежені. Безпечність та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності [кліренс креатиніну (CLcr) <15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта–Голта] або для пацієнтів на діалізі не встановлені. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з обережністю (див. розділ “Фармакологічні властивості”).

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений тільки для перорального прийому. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи рідиною, не кришачи, не розділяючи і не розжовуючи її.

Якщо пацієнт не може проковтнути таблетку, її можна розчинити у 50 мл негазованої води. Для цього таблетку поміщають у воду, не подрібнюючи, розмішують до повного розчинення та одразу ковтають. Щоб бути впевненим, що у склянці нічого не залишилося, додають ще половину склянки води і одразу випивають. Інші рідини додавати не слід.

Якщо необхідне введення препарату через назогастральний зонд, чинять так само, як описано вище, але використовують об’єм 15 мл для початкового розчинення і 15 мл для виполіскування залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести через назогастральний зонд згідно з інструкцією його виробника та належно промити трубку водою. Розчинену таблетку та залишок води слід прийняти протягом 30хвилин з моменту додавання таблетки у воду.

Діти

Безпечність та ефективність препарату Тагріссо для дітей та підлітків (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

У клінічних дослідженнях препарату Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали препарат Тагріссо у добових дозах до 240 мг без розвитку дозолімітувальної токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо по 160 мг та 240 мг на добу, спостерігалося підвищення частоти і тяжкості деяких типових ІТК EGFR-індукованих побічних реакцій (ПР) (переважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Усі випадки мали місце в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу препарату Тагріссо, що не зумовило жодних клінічних наслідків.

Специфічного лікування у випадку передозування препарату Тагріссо  не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом препарату Тагріссо слід призупинити і розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції

Дослідження у популяції пацієнтів з НДКРЛ з наявністю мутації EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування з використанням ІТК EGFR

Описані нижче дані відображають застосування препарату Тагріссо 690 пацієнтів з недрібноклітинним раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, які вже приймали раніше лікування з використанням ІТК EGFR. Ці пацієнти приймали препарат Тагріссо у дозі 80мг на добу в одному рандомізованому дослідженні 3 фази (тільки AURA3 – друга лінія) та 2 дослідженнях з однією групою (AURAex та AURA2 – друга або більша лінія) (див. розділ 5.1). У дослідженні AURA3 медіана тривалості досліджуваного лікування становила 8,1 місяця для пацієнтів у групі лікування препаратом Тагріссо (n=279) і 4,2 місяця для пацієнтів у групі хіміотерапії (n=136). Згідно з об’єднаними даними досліджень 2 фази більшість пацієнтів раніше вже отримали інтенсивне лікування: 68% отримали не менш як 2 режими лікування, а 46% − 3 і більше ліній терапії. Додатково до лікування ІТК EGFR близько двох третин (63%) пацієнтів отримали раніше хіміотерапію на основі платини. Загальна медіана тривалості досліджуваного лікування у дослідженнях AURAex та AURA2 становила 13 місяців (N=411).

Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1-го або 2-го ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними реакціями (ПР) були діарея (44%) та висип (41%). Побічні реакції 3-го та 4-го ступенів тяжкості в обох дослідженнях становили 26% та 2% учасників відповідно. У пацієнтів, які приймали препарат Тагріссо у дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок ПР мало місце у 2,3% пацієнтів. Випадки відміни препарату внаслідок побічної реакції чи відхилення від норми лабораторних показників становили 6,5 %.

У клінічні дослідження не включали пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ у медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, з тривалістю інтервалу QTc понад 470 мс) у ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали ФВЛШ в процесі відбору та надалі кожні 12 тижнів.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлені за категоріями частоти у Таблиці 5 на основі частоти повідомлень про порівнянні побічні реакції в об’єднаному наборі даних стосовно 690 пацієнтів з наявністю мутації EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування і приймали препарат Тагріссо в дозі 80мг на добу у дослідженнях AURA3, AURAex та AURA 2.

Побічні реакції перелічені за системами органів згідно з Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної групи за системами органів побічні реакції розташовані у порядку зменшення частоти. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідні категорії частоти ПР представлені згідно з критеріями Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

У Таблиці 5 представлені побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях AURAex (фаза 2), AURA2 та AURA3 у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу препарату Тагріссо.

Таблиця 5

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях AURAaСистема органів

Побічна реакція

Частота згідно з СIOMS/загальна частота (усі ступені згідно з CTCAE)b

Частота реакцій

3 або вищого ступеня згідно з СТСАЕ

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Інтерстиціальна хвороба легеньс

Часто (3,2%)d

1,3%

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

Дуже часто (44%)

1,0%

Стоматит

Дуже часто (15%)

0%

Розлади з боку органів зору

Кератите

Нечасто (0,9%)

0%

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипf

Дуже часто (41%)

0,7%

Сухість шкіриg

Дуже часто (29%)

0%

Пароніхіяh

Дуже часто (27%)

0%

Розлади, виявлені за результатами обстеження

Подовження інтервалу QTcj

Нечасто (0,7%)

Зміни, виявлені за результатами аналізів, представлені як ступінь відхилення від норми згідно з CTCAE)

Зменшення кількості тромбоцитівk

Дуже часто (54%)

2,1%

Зменшення кількості лейкоцитівk

Дуже часто (66%)

2,4%

Зменшення кількості нейтрофілівk

Дуже часто (32%)

4,3%

aДані являють собою сукупність даних досліджень 3 фази (AURA3) та досліджень 2 фази (AURAex та AURA 2); представлені тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу препарату Тагріссо.

bЗагальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США)  версія 4.0.

cВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: інтерстиціальна хвороба легень та пневмоніт.

dЗареєстровано 5 реакцій 4 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

eВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: кератит, точковий кератит, ерозія рогівки, дефект епітелію рогівки, дефект рогівки.

fВключено випадки, зареєстровані згідно з груповим терміном для ПР “висип”: висип, генералізований висип, еритематозний висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритема, фолікуліт, акне, дерматит та акнеєформний дерматит.

gВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: сухість шкіри, тріщини шкіри, ксероз, екзема.

hВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: розлади з боку нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, чутливість нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, розлад з боку нігтів, токсичні зміни з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, нерівність нігтів, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, пароніхія.

iВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: свербіння, генералізоване свербіння, свербіння повік.

jВідповідає частоті пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF >500 мс.

kПредставлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

Таблиця 6

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях AURA3a

Система органів

Тагріссо
загальна частота

(N=279)

Хіміотерапія (пеметрексед/цисплатин або пеметрексед/карбоплатин) загальна частота

(N=136)

Ступінь за класифікацією NCI

Будь-який ступінь

(%)

Ступінь 3 або вищий (%)

Будь-який ступінь

(%)

Ступінь 3 або вищий (%)

Термін переважного використання MedDRA

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Інтерстиціальна хвороба легеньb,c

3,6

0,4

0,7

0,7

Розлади з боку органів зору

Кератитd

1,1

0

0,7

0

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Діарея

41

1,1

11

1,5

Стоматит

15

0

15

1,5

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипe

34

0,7

5,9

0

Сухість шкіриf

23

0

4,4

0

Пароніхіяg

22

0

1,5

0

Свербінняh

13

0

5,1

0

Розлади, виявлені за результатами обстеження

Подовження інтервалу QTci

1,4

0

0,7

0

(Зміни, виявлені за результатами аналізів, представлені як ступінь відхилення від норми згідно з CTCAE)

Зменшення кількості тромбоцитівj

46

0,7

48

7,4

Зменшення кількості лейкоцитівj

61

1,1

75

5,3

Зменшення кількості нейтрофілівj

27

2,2

49

12

aДані являють собою сукупність даних дослідження AURA3; представлені тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу препарату Тагріссо.

b Включено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: інтерстиціальна хвороба легень та пневмоніт.

c Зареєстровано 5 реакцій 1 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

d Включено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: кератит, точковий кератит, ерозія рогівки, дефект епітелію рогівки, дефект рогівки.

е Включено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами для ПР "висип": висип, генералізований висип, еритематозний висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, пустулярний висип, еритема, фолікуліт, акне, дерматит та акнеєформний дерматит.

f Включено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: сухість шкіри, тріщини шкіри, ксероз, екзема.

g Включено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: розлади з боку нігтів, розлади з боку нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, чутливість нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, розлад з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, нерівність нігтів, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, пароніхія.

hВключено випадки, зареєстровані згідно з груповими термінами: свербіння, генералізоване свербіння, свербіння повік.

iВідповідає частоті пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF >500 мс.

j Представлено частоту лабораторних знахідок, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

Дані щодо безпеки досліджень ІІ фази з однією групою AURAex та AURA2 загалом відповідали спостереженням у групі препарату Тагріссо дослідження AURA3. Додаткових чи непередбачуваних проявів токсичності, а також побічних реакцій, що збігалися б за типом, тяжкістю та частотою, не спостерігалося.

Опис окремих побічних реакцій

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

У дослідженнях AURA частота ІХЛ становила 8,2% серед пацієнтів-японців, 1,9% − серед пацієнтів азіатського походження (не японців) та 2,9% у пацієнтів, які не були азіатцями за походженням. Медіана часу до початку ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій дорівнювала 2,8 місяця (див. розділ «Особливості  застосування»).

Подовження інтервалу QTc

Із 833 пацієнтів досліджень AURA, які отримували лікування препаратом Тагріссо у дозі 80 мг,  0,7% пацієнтів (n=6) було виявлено інтервал QTc, довший від 500 мс, а у 2,9% пацієнтів (n=24) відзначалося збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу QTc більш як на 60 мс. За результатами фармакокінетичного аналізу прогнозується зростання величини подовження інтервалу QTc, залежне від концентрації препарату Тагріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною інтервалу QTc, у дослідженнях AURA не повідомлялося.

Ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

У дослідженнях AURA діарея спостерігалася у 43,5% пацієнтів, з них у 36,8% − реакції 1 ступеня тяжкості, у 5,5% − реакції 2 ступеня і в 1,0% −реакції 3 ступеня; реакцій 4 або 5 ступеня тяжкості не зареєстровано. Зменшення дози знадобилося в 0,3 % пацієнтів, а перерва у лікуванні досліджуваним препаратом – у 0,7%. Одна реакція (0,1%) зумовила відміну досліджуваного препарату. У дослідженні AURA3 медіана часу до появи побічної реакції становила 22 дні, а медіана тривалості реакції 2 ступеня тяжкості – 5,5 днів.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні AURA3 (N=279) 41% пацієнтів мали вік 65 років і старше, з них 15% мали вік 75 років і старше. Порівняно з більш молодими людьми (<65 років), у пацієнтів віком ≥65 років частіше повідомлялося про побічні реакції, що зумовили зміни дозування досліджуваного препарату (перерви у прийомі або зменшення дози) (5,3% та 4,2%). Типи зареєстрованих побічних реакцій були однаковими незалежно від віку пацієнтів. У пацієнтів старшого віку частіше спостерігалися побічні реакції 3 або вищого ступеня порівняно з молодшими пацієнтами (5,3% та 2,4%). Загалом різниці в ефективності лікування між літніми та більш молодими пацієнтами не спостерігалося. Аналогічна картина стосовно безпеки та ефективності спостерігалася при аналізі даних досліджень ІІ фази AURA.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення препарату дозвільними органами є важливою процедурою. Процедура дозволяє здійснювати тривалий моніторинг відношення користь/ризик для цього препарату. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 30 °C.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Гертуневеген, Содертал’є, 151 85, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.