ЛЕВІНОРИН

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВІНОРИН

(LEVINORIN )

Склад:

діюча речовина:levetiracetam;

1 мл  містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію цитрат; кислота лимонна моногідрат; метилпарагідроксибензоат   (Е 218), гліцерин, калію ацесульфам, мальтит рідкий, малиновий сироп, вода очищена.

Лікарc ька форма. Розчин оральний.

Основні фізико- хімічні властивості:прозора рідина.

Фармакотерапевтична група

 Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХ N03A X14.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинамiка.

Діюча речовина леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер α-етил-2-оксо-1-піролідинацетаміду), хімічно не спорідненою з існуючими антиепілептичними діючими речовинами.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму залишається до кінця не з’ясованим, але він відрізняється від механізмів дії наявних на сьогодні антиепілептичних лікарських засобів. Експериментиіn vitro таin vivoдозволяють припустити, що леветирацетам не змінює базові клітинні характеристики і нормальну нейротрансмісію.

Дослідженняin vitro показують, що леветирацетам впливає на міжнейронні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення потоків Са2+ N-типу та зниження вивільнення Са2+ з міжнейронних резервів. На додачу він частково змінює напрям редукцій у ГАМК- та гліцинопосередкованих потоках, індукованих цинком та β-карболінами. Далі в дослідженняхin vitro було показано, що леветирацетам зв’язується зі специфічною ділянкою у мозковій тканині гризунів. Ця ділянка зв’язування – синаптичний везикулярний протеїн 2А, що, як вважається, задіяний у злитті везикул та екзоцитозі нейромедіаторів. Леветирацетам і пов’язані з ним аналоги демонструють ранговий порядок афінності прив’язування до синаптичного везикулярного протеїну 2А, що корелює з ефективністю їхнього протисудомного захисту в аудіогенній моделі епілепсії у мишей. Це дозволяє припустити, що взаємодія між леветирацетамом та синаптичним везикулярним протеїном 2А відіграє роль в антиепілептичному механізмі дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам індукує захист від судом у широкій низці тваринних моделей парціальних та первинних генералізованих судом, не маючи при цьому проконвульсивного ефекту. Первинний метаболіт є неактивним. У людини активність при парціальному та генералізованому епілептичних станах (епілептиформний розряд/фотопароксизмальна реакція) підтвердила широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Клінічна ефективність і безпека

Ад’ювантна терапія при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та   дітей віком від 1 місяця з епілепсією

У дорослих ефективність леветирацетаму була продемонстрована у 3 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях доз 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг/день, які застосовували за 2 прийоми, при тривалості лікування до 18 місяців. У зведеному аналізі відсоток пацієнтів, які досягли 50% або більше зниження з базального рівня частоти виникнення парціальних нападів на тиждень при стабільній дозі (12/14 тижнів), складав 27,7%, 31,6% та 41,3% для пацієнтів, що приймали 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг леветирацетаму відповідно, та 12,6% пацієнтів, що приймали плацебо.

Педіатрична популяція

У педіатричних пацієнтів (від 4 до 16 років) ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, що включало 198 пацієнтів, при тривалості лікування 14 тижнів. У цьому дослідженні пацієнти отримували фіксовану дозу леветирацетаму в розмірі 60 мг/кг/день (за 2 прийоми).

У 44,6% пацієнтів, що приймали леветирацетам, та у 19,6% пацієнтів, що приймали плацебо, було досягнуто 50% або більше зниження з базального рівня частоти виникнення парціальних нападів на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 11,4% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 7,2% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

У педіатричних пацієнтів (від 1 місяця до 4 років) ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, що включало 116 пацієнтів, при тривалості лікування 5 днів. У цьому дослідженні пацієнтам призначали денну дозу 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг або 50 мг/кг розчину для орального застосування на основі їхньої схеми титрування за віком. У цьому дослідженні була використана доза 20 мг/кг/день, яку титрували до 40 мг/кг/день для немовлят віком від 1 до 6 місяців, та доза 25 мг/кг/день, яку титрували до 50 мг/кг/день для  дітей віком від 6 місяців до 4 років. Загальну денну дозу застосовували за 2 прийоми.

Первинною категорією ефективності був коефіцієнт респондентів відсоток пацієнтів із ≥50% зниженням з базального рівню середньої денної частоти парціальних нападів, який оцінювали за допомогою замаскованого центрального датчика для зчитування, використовуючи 48-годинну ЕЕГ. Аналіз ефективності складався зі 109 пацієнтів, що мали принаймні 24 години відео ЕЕГ упродовж базального періоду та періоду оцінки. 43,6% пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, і 19,6% пацієнтів, що приймали плацебо, вважали респондентами. Результати є послідовними в кожній віковій групі. При продовженому довгостроковому лікуванні у 8,6% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 7,8% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Монотерапія при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів віком від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Ефективність леветирацетаму як монотерапії була встановлена у подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами для доказу відсутності переваги компаратора – карбамазепіну з контрольованим вивільненням (КВ)  ̶  над досліджуваним препаратом у 576 пацієнтів віком від 16 років із нещодавно виявленою епілепсією. Пацієнти мали непровоковані парціальні напади або лише генералізовані тоніко-клонічні судоми. Пацієнтів рандомізували для отримання карбамазепіну з КВ 400–1200 мг/день або леветирацетаму 1000–3000 мг/день, лікування тривало до  121 тижня  залежно від відповіді.

Відсутність судом упродовж шести місяців досягалась у 73% пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, та 72,8% пацієнтів, яких лікували карбамазепіном з КВ; відкоригована абсолютна різниця між групами лікування була 0,2% (95% ДІ:  ̶ 7,8 8,2). Більш ніж у половини суб’єктів судоми не виникали упродовж 12 місяців (56,6% та 58,5% суб’єктів з груп леветирацетаму та карбамазепіну з КВ відповідно).

У дослідженні, що відображало клінічну практику, супутній антиепілептичний засіб міг бути відмінений у обмеженої кількості пацієнтів, які відповідали на ад’ювантну терапію з застосуванням леветирацетаму (36 дорослих пацієнтів із 69).

Ад’ювантна терапія при лікуванні міоклонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні тривалістю 16 тижнів у пацієнтів віком від 12 років, що страждали на ідіопатичну генералізовану епілепсію з міоклонічними судомами при різних синдромах. У більшості пацієнтів була ювенільна міоклонічна епілепсія.

У цьому дослідженні дозу леветирацетаму 3000 мг/день було розподілено на 2 прийоми. У 58,3% пацієнтів із групи леветирацетаму і 23,3% пацієнтів із групи плацебо спостерігалось принаймні 50% зниження кількості днів міоклонічних судом на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 28,6% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 21,0% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Ад’ювантна терапія при лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ідіопатичною генералізованою епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у 24-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що включало дорослих, та дітей, що страждали на ідіопатичну генералізовану епілепсію із первинними генералізованими тоніко-клонічними (ПГТК) судомами при різних синдромах (ювенільна міоклонічна епілепсія, ювенільна абсансна епілепсія, дитяча абсансна епілепсія або епілепсія з великим епілептичним нападом при пробудженні). У цьому дослідженні дозу леветирацетаму 3000 мг/день для дорослих або 60 мг/кг/день для дітей  застосовували за 2 прийоми.

У 72,2% пацієнтів із групи леветирацетаму і 45,2% пацієнтів із групи плацебо спостерігалось 50% або більше зниження частоти виникнення ПГТК судом на тиждень. При продовженому довгостроковому лікуванні у 47,4% не виникало судом упродовж принаймні 6 місяців, а у 31,5% не виникало судом упродовж принаймні 1 року.

Фармакокінетика

Леветирацетам є високорозчинною сполукою з високою проникною здатністю. Фармакокінетичний профіль лінійний із низькою індивідуальною варіабельністю. Після повторного застосування кліренс не змінюється. Немає доказів варіабельності  залежно від статі, раси або циркадного ритму. Фармакокінетичний профіль є порівнянним у здорових волонтерів та пацієнтів із епілепсією.

У звʼязку з повною та лінійною абсорбцією плазмові рівні можна передбачити з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому немає необхідності в спостережені за плазмовим рівнем леветирацетаму.

У дорослих та дітей показана значна кореляція між концентраціями в слині та плазмі (коефіцієнт концентрацій у слині/плазмі різнився від 1 до 1,7 при застосуванні пероральних таблеток та через 4 години після прийому розчину для перорального застосування).

Дорослі та підлітки

Абсорбція

Після перорального застосування леветирацетам швидко абсорбується. Абсолютна пероральна біодоступність наближається до 100%. Пікові концентрації в плазмі (Cmax) досягаються через  1,3 години після застосування. Рівноважний стан досягається через два дні при застосуванні двічі на день.

Пікові концентрації (Cmax) загалом становлять 31 та 43 мкг/мл після застосування однократної дози 1000 мг і повторної денної дози 1000 мг двічі на день відповідно.

Абсорбція не  залежить від дози і не змінюється при споживанні їжі.

Розподіл

Даних про розподіл у тканинах людини немає.

Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт не прив’язуються  значною мірою до протеїнів плазми (<10%). Об’єм розподілу леветирацетаму складає приблизно 0,5–0,7 л/кг, це значення близьке до значення загального об’єму води в організмі.

Біотрансформація

У людини леветирацетам метаболізується незначним чином. Основний метаболічний шлях (24% дози) – ферментний гідроліз ацетамідної групи. Виробництво первинного метаболіту, ucb L057, не підтримується лізоформами печінкового цитохрому Р450. Гідроліз ацетамідної групи піддавався вимірюванню у великій кількості тканин, зокрема у клітинах крові. Метаболіт ucb L057 є фармакологічно неактивним.

Також ідентифікували два другорядних метаболіти. Один було отримано шляхом гідроксилювання піролідонового кільця (1,6% дози), а інший – шляхом відкриття пірролідонового кільця (0,9% дози).

Інші неідентифіковані компоненти складали тільки 0,6% дози.

Не спостерігалось взаємоперетворення енантіомерівin vivo для леветирацетаму або його первинного метаболіту.

In vitro було показано, що леветирацетам і його первинний метаболіт не інгібують активність основних людських ізоформ печінкового цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та  1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6]) та епоксидгідроксилази. До того, леветирацетам не впливає на глюкуронідизацію вальпроєвої кислотиin vitro

В культурі гепатоцитів людини леветирацетам не впливав або впливав незначним чином на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам викликав слабко виражену індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані взаємодії  in vitro та даніin vivo відносно пероральних контрацептивів, дигоксину і варфарину вказують на те, щоin vivo не очікується значної індукції ферментів. Отже, взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами, є малоймовірною.

Елімінація

Період напіввиведення з плазми у дорослих був 7±1 год і не змінювався залежно від дози, способу застосування чи кількості прийому. Середній загальний кліренс був 0,96 мл/хв/кг.

Основний шлях виведення – з сечею, що складає 95% дози (приблизно 93% дози виділялось упродовж 48 годин). Виділення з калом становило лише 0,3% дози.

Кумулятивне виділення леветирацетаму і його первинного метаболіту з сечею дорівнювало 66% і 24% дози відповідно упродовж перших 48 годин.

Нирковий кліренс леветирацетаму і ucb L057 становить 4,2 мл/хв/кг відповідно, а це вказує на те, що леветирацетам виділяється шляхом клубочкової фільтрації з наступною канальцевою реабсорбцією і що первинний метаболіт також виділяється за допомогою активної канальцевої секреції на додачу до клубочкової фільтрації.

Елімінація леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Літні люди

У літніх пацієнтів період напіввиведення збільшується приблизно на 40% (від 10 до 11 годин). Це пов’язано зі зниженням ниркової функції в цій популяції.

Ниркова недостатність

Уявний кліренс леветирацетаму і його первинного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому рекомендується коригувати підтримувальну денну дозу леветирацетаму на основі кліренсу креатиніну у пацієнтів із помірною та серйозною нирковою недостатністю.

В ануричних дорослих суб’єктів із захворюванням нирок у кінцевій стадії період напіввиведення складав приблизно 25 і 3,1 години під час інтердіалізного та інтрадіалізного періодів відповідно.

Фракційне видалення леветирацетаму становило 51% під час типового 4-годинного процесу діалізу.

Печінкова недостатність

У суб’єктів із слабко вираженою та помірною печінковою недостатністю відносної модифікації кліренсу леветирацетаму не було. У більшості суб’єктів із серйозною печінковою недостатністю кліренс леветирацетаму знижувався більш ніж на 50% через супутню ниркову недостатність.

Педіатрична популяція

Діти віком від 4 до 12 років

Після однократної пероральної дози (20 мг/кг) в дітей із епілепсією (від 6 до 12 років) період напіввиведення леветирацетаму був 6,0 год. Уявний кліренс, відкоригований для маси тіла, був приблизно на 30% вище, ніж у дорослих-епілептиків.

Після повторного застосування пероральної дози (від 20 до 60 мг/кг/день) у дітей із епілепсією (від 4 до 12 років) леветирацетам швидко абсорбувався. Пікова концентрація в плазмі спостерігалась через 0,5–1,0 год після застосування. Для пікових концентрацій у плазмі та області під кривою AUC спостерігались лінійні та дозопропорційні збільшення. Період напіввиведення був приблизно 5 годин. Уявний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Діти від 1 місяця до 4 років

Після застосування однократної дози (20 мг/кг) 100 мг/мл перорального розчину в дітей із епілепсією (від 1 місяця до 4 років) леветирацетам швидко абсорбувався, а пікові концентрації в плазмі спостерігались приблизно через 1 годину після застосування. Фармакокінетичні результати вказували, що період напіввиведення був коротшим (5,3 год), ніж у дорослих
 (7,2 год), а уявний кліренс був швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

У популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, маса тіла значно корелювала з уявним кліренсом (кліренс підвищувався при підвищенні маси тіла) та уявним об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був виражений у немовлят молодшого віку і знижувався зі збільшенням віку, а приблизно у 4 роки ставав незначним.

В обох популяційних фармакокінетичних аналізах спостерігалось приблизно 20% підвищення уявного кліренсу леветирацетаму, коли його застосовували одночасно з ферментіндукуючим антиепелептичними препаратами.

Клінічні характеристики

Показання.

Левінорин показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 16 років із уперше виявленою епілепсією.

Левінорин показаний як ад’ювантна терапія:

•           при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у дорослих і  дітей віком від 1 місяця з епілепсією;

•           при лікуванні міоклонічних судом у дорослих та дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсією;

•           при лікуванні первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих  та дітей віком від 12 років із ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини, до інших похідних піролідону або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні лікарські засоби

Дані  клінічних досліджень, проведених у дорослих, вказують, що леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації антиепілептичних лікарських засобів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапентину та примідону), і ці антиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає доказів клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у педіатричних пацієнтів, що отримують до 60 мг/кг/день леветирацетаму. Ретроспективне оцінювання фармакокінетичної взаємодії у дітей з епілепсією  (від 4 до 17 років) підтвердило, що ад’ювантна терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані дозволяють припустити вищий на 20% кліренс леветирацетаму у дітей, що приймають антиепілептичні лікарські засоби – індуктори ферментів. Коригування дози не вимагається.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг чотири рази на добу), блокатор секреції ниркових канальців, виявив інгібування ниркового кліренсу первинного метаболіту, а не леветирацетаму. Однак, концентрація цього метаболіту залишається низькою. Очікується, що інші лікарські засоби, які виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також могли б знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувалася. Вплив леветирацетаму на інші лікарські засоби, які активно секретуються, наприклад нестероїдні протизапальні засоби, сульфонаміди невідомий.

Метотрексат

Повідомлялось, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два лікарських засоби.

Пероральні контрацептиви та інші види фармакокінетичної взаємодії

Леветирацетам у дозі 1000 мг на добу не впливав на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел); ендокринні параметри (лютеїнізуючий гормон та прогестерон) залишався без змін. Леветирацетам 2000 мг на добу не впливав на фармакокінетику дигоксину та варфарину; протромбіновий час залишався без змін. Одночасний прийом дигоксину, пероральних контрацептивів та варфарину не впливав на фармакокінетику леветирацетаму.

Антациди

Доступних даних стосовно впливу антацидів на абсорбцію леветирацетаму немає.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомлялося про зниження ефективності леветирацетаму в разі прийому осмотичного проносного макроголу одночасно з пероральною формулою леветирацетаму. Таким чином, макрогол не слід приймати перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Межі абсорбції леветирацетаму не змінювалися під впливом їжі, але показник абсорбції незначно змінювався.

Доступних даних стосовно взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.

Особливості застосування.

Припинення прийому

Згідно з поточною клінічною практикою, якщо необхідно припинити прийом леветирацетаму, рекомендується робити це поступово (наприклад для дорослих і підлітків вагою понад 50 кг: зниження по 500 мг двічі на день кожні два ̶ чотири тижні;для дітей віком від 6 місяців і вагою менше 50 кг: зниження дози не повинне перевищувати 10 мг/кг двічі на день кожні два тижні;  для немовлят (до 6 місяців): зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг двічі на день кожні два тижні).

Ниркова недостатність

Застосування леветирацетаму  пацієнтам із нирковою недостатністю вимагає коригування дози. У пацієнтів із серйозно погіршеною печінковою функцією перед призначенням дози рекомендується оцінювати ниркову функцію.

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму рідко асоціювалось з гострим ураженням нирок, що тривало від декількох днів до декількох місяців.

Аналіз крові

Повідомлялося про рідкісні випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, панцитопенія), що асоціювалися з прийомом леветирацетаму. Зазвичай такі випадки спостерігалися на початку лікування леветирацетамом. Рекомендується проводити загальний аналіз крові піцієнтам, які відчувають слабкість, лихоманку, мають рецидивуючі інфекції або порушення згортання крові.

Суїцид

Повідомлялося про суїцид, спроби суїциду, суїцидальне мислення та поведінку. У пацієнтів, яких лікували антиепілептичними  засобами (зокрема леветирацетамом) мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих випробувань антиепілептичних лікарських засобів показав підвищений ризик виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий.

Тому слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак депресії та/або суїцидального мислення і поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) радять звертатись до лікаря у разі появи ознак депресії та/або суїцидального мислення або поведінки.

Діти

Наявні данні свідчать про відсутність впливу на ріст та статеве дозрівання. Однак довгостроковий вплив на здатність до навчання, інтелект, ріст, ендокринну функцію, статеве дозрівання у дітей залишається невідомим.

Безпеку та ефективність леветирацетаму недостатньо оцінено у дітей із епілепсією віком до 1 року. У клінічних дослідженнях препарат застосовували лише 35 немовлятам молодше до 1 року із парціальним нападом, з яких тільки 13 були віком до 6 місяців.

Левінорин містить метилпарагідроксибензоат (Е 218), що може викликати алергічні реакції (імовірно пізні).

Левінорин містить мальтитний сироп. Пацієнти з рідкісною спадковою інтолерантністю до фруктози не повинні приймати цей засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Постреєстраційні дані з декількох проспективних реєстрів вагітних охоплюють задокументовані результати  понад 1000 жінок, яким застосовували леветирацетам як монотерапію під час першого триместру вагітності. Загалом ці дані не вказують на суттєве підвищення ризику значних вроджених вад. Лікування кількома антиепілептичними лікарськими засобами пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж монотерапія, тому слід надавати перевагу монотерапії. Дослідження у тварин показали репродуктивну токсичність.

Левінорин не рекомендується для застосування вагітним та жінкам дітородного віку, що не використовують контрацепцію, якщо в цьому немає клінічної необхідності.

Як і у випадку з іншими антиепілептичними лікарськими засобами, фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрацій леветирацетаму в плазмі. Це зниження є більш вираженим під час третього триместру (до 60% базальної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належне клінічне піклування про вагітних жінок, яких лікують леветирацетамом. Припинення застосування антиепілептичної терапії може мати своїм наслідком загострення захворювання, що може бути шкідливим для матері  і плода.

Грудне вигодовування

Леветирацетам виділяється у людське грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендується. Якщо лікування леветирацетамом потрібне під час грудного вигодовування, слід зважити користь/ризик лікування, враховуючи важливість годування груддю.

Фертильність

В дослідженнях у тварин впливу на фертильність не виявлено. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Досліджень впливу на здатність керувати автотранспортними засобами та механізмами не проводилось.

У деяких пацієнтів може виникати сонливість або інші симптоми, з боку центральної нервової системи, особливо на початку лікування або після підвищення дози. Пацієнтам слід утриматись від керування автотранспортними засобами та управління механізмами, поки не буде встановлено, що їхня здатність виконувати таку роботу не погіршилась.

Спосіб застосування та дози.

Дози

Монотерапія для дорослих та дітей  віком від 16 років

Рекомендована початкова доза – 250 мг двічі на день, яку через два тижні підвищують до початкової терапевтичної дози 500 мг двічі на день. Потім дозу можна підвищити ще на 250 мг двічі на день залежноі від клінічної відповіді. Максимальна доза – 1500 мг двічі на день.

Додаткова терапія для дорослих (≥18 років) та дітей (12-17 років) вагою 50 кг і більше

Початкова терапевтична доза – 500 мг двічі на день. Цю дозу можна застосовувати з першого дня лікування. Залежно від клінічної відповіді і толерантності денну дозу можна підвищити до 1500 мг двічі на день. Змінювати дозу можна, підвищуючи або понижуючи її на 500 мг двічі на день кожні два ̶ чотири тижні.

Спеціальні популяції

Літні пацієнти від 65 років

Рекомендується коригувати дозу для літніх пацієнтів із погіршеною нирковою функцією.

Ниркова недостатність

Слід індивідуально підбирати денну дозу відповідно до ниркової функції.

Для дорослих пацієнтів див. наступну таблицю; дозу коригують, як вказано у таблиці нижче. Для користування цією таблицею слід оцінити кліренс креатиніну пацієнта (КЛкр) у мл/хв. для Для дорослих та дітей вагою 50 кг і більше, КЛкр у мл/хв.можна визначити за значенням креатиніну сироватки (мг/дл),  за допомогою такої формули:

КЛкр (мл/хв) =

[140  ̶  вік (роки)] × вага (кг)

(× 0,85 для жінок).

72 × креатинін сироватки (мг/дл)

Потім КЛкр коригують за площею поверхні тіла (ППТ) таким чином:

КЛкр (мл/хв/1,73 м2) =

КЛкр (мл/хв)

× 1,73

ППТ (м2)

Коригування дози для дорослих та дітей вагою понад 50 кг із погіршеною нирковою функцією.

Ниркова функція

Кліренс креатиніну

(мл/хв/1,73 м2)

Доза

Нормальна

>80

500–1500 мг двічі на день

Порушення легкого ступіня

50 ̶ 79

500 –1000 мг двічі на день

Порушення середнього ступеня

30 ̶ 49

250  ̶ 750 мг двічі на день

Порушення тяжкого ступеня

<30

250 ̶ 500 мг двічі на день

Термінальна стадія – пацієнти на діалізі (1)

 ̶

Від 500 до 1000 мг 1 раз на добу (2)

(1)           У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

(2)           Після діалізу рекомендується додаткова доза 250-500 мг.

Для дітей із нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до  ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю.

Для дітей кліренс креатиніну у мл/хв/1,73 м2 можна вирахувати, виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл), за допомогою такої формули (формула Шварца):

КЛкр (мл/хв/1,73 м2)  =

Зріст (см) × ks

Креатинін сироватки (мг/дл)

ks=0,45 у доношених дітей віком до 1 року; ks = 0,55 у дітей віком до  13 років та дівчат віком від 13 років ; ks=0,7 у хлопців віком від 13 років.

Коригування дози для немовлят, дітей та підлітків вагою менше 50 кг із погіршеною нирковою функцією.

Ниркова функція

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

Доза (1)

Немовлята від 1 до 6 місяців

Діти віком від 6 місяців вагою до 50 кг

Нормальна

> 80

Від 7 до 21 мг/кг (від 0,07 до 0,21 мл/кг) двічі на добу

Від 10 до 30 мг/кг (від 0,10 до 0,30 мл/кг) двічі на добу

Порушення легкого ступеня

50 ̶ 79

Від 7 до 14 мг/кг (від 0,07 до 0,14 мл/кг) двічі на добу

Від 10 до 20 мг/кг (від 0,10 до 0,20 мл/кг) двічі на добу

Порушення середнього ступеня

30 ̶ 49

Від 3,5 до 10,5 мг/кг (від 0,035 до
0,105 мл/кг) двічі на добу

Від 5 до 15 мг/кг (від 0,05 до 0,15 мл/кг) двічі на добу

Порушення тяжкого ступеня

< 30

Від 3,5 до 7 мг/кг (від 0,035 до 0,07 мл/кг) двічі на добу

Від 5 до 10 мг/кг (від 0,05 до 0,10 мл/кг) двічі на добу

Термінальна стадія ниркового захворювання в пацієнтів, які проходять діаліз

̶

Від 7 до 14 мг/кг (від 0,07 до 0,14 мл/кг) один раз на добу (2) (4)

Від 10 до 20 мг/кг (від 0,10 до 0,20 мл/кг) один раз на добу (3) (5)

(1)           Леветирацетам розчин для перорального застосування, використовується при призначенні доз менше           250 мг та для пацієнтів, що не можуть ковтати таблетки.

(2)           У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3)           У перший день лікування леветирацетамом рекомендована завантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг)

(4)           Після діалізу рекомендується додаткова доза 3,5 ̶ 7 мг/кг (0,035 – 0,07 мл/кг).

(5)           Після діалізу рекомендується додаткова доза 5 ̶ 10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг.)

Печінкова недостатність

Для пацієнтів із слабко вираженою або помірною печінковою недостатністю коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із серйозною печінковою недостатністю кліренс креатиніну може применшувати ниркову недостатність. Тому при кліренсі креатиніну <60 мл/хв/1,73 м2 рекомендоване зниження щоденної підтримувальної дози на 50%.

Монотерапія

Безпека та ефективність леветирацетаму як монотерапії для дітей віком до 16 років не встановлена.

Даних немає.

Додаткова терапія для дітей  віком від 6 місяців, вагою менше 50 кг

Початкова терапевтична доза – 10 мг/кг двічі на день.

Залежно від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 30 мг/кг двічі на день. Підвищення або зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг двічі на день кожні два тижні. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Дозування для дітей вагою 50 кг і вище таке ж, як для  дорослих.

Рекомендації відносно доз для дітей віком від 6 місяців.

Вага

Початкова доза:

10 мг/кг двічі на день

Максимальна доза:

30 мг/кг двічі на день

6 кг(1)

60 мг (0,6 мл) двічі на день

180 мг (1,8 мл) двічі на день

10 кг(1)

100 мг (1 мл) двічі на день

300 мг (3 мл) двічі на день

15 кг(1)

150 мг (1,5 мл) двічі на день

450 мг (4,5 мл) двічі на день

20 кг(1)

200 мг (2 мл) двічі на день

600 мг (6 мл) двічі на день

25 кг

250 мг двічі на день

750 мг двічі на день

50 кг і вище(2)

500 мг двічі на день

1500 мг двічі на день

(1)           Діти вагою 25 кг і менше повинні починати лікування зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді  розчину для перорального застосування.

(2)           Доза для  дітей вагою 50 кг і більше такаж, як для дорослих.

Додаткова терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза – 7 мг/кг двічі на день.

В залежності від клінічної відповіді і толерантності дозу можна підвищувати до 21 мг/кг двічі на день. Піідвищення або зниження дози не повинно перевищувати 7 мг/кг двічі на день кожні два тижні.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Лікування немовлят слід починати зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді  розчину для перорального застосування.

Рекомендації відносно доз для немовлят віком від 1 до 6 місяців:

Вага

Початкова доза:

7 мг/кг двічі на день

Максимальна доза:

31 мг/кг двічі на день

4 кг

28 мг (0,3 мл) двічі на день

84 мг (0,85 мл) двічі на день

5 кг

35 мг (0,35 мл) двічі на день

105 мг (1,05 мл) двічі на день

7 кг

49 мг (0,5 мл) двічі на день

147 мг (1,5 мл) двічі на день

Флакон 300 мл із шприцом для 10 мл перорального застосування (що містить до 1000 мг леветирацетаму) з ціною поділки 0,25 мл (відповідає 25 мг).

Цю форму слід призначати дітям віком від 4 років і дорослим.

Спосіб застосування

Розчин для перорального застосування можна розбавити водою у склянці або дитячій пляшечці і приймати з їжею або без неї. Градуйований шприц для перорального застосування, адаптер для шприца та інструкції для використання у листку-вкладціі додаються.

Денну дозу застосовують, розділивши її на дві однакові частини.

Діти.

Лікар повинен призначати найбільш підходящу лікарську форму і концентрацію відповідно до віку, ваги і дози.

Для дітей віком до 6 років слід призначати леветирацетам у формі розчину для перорального застосування. Наявні дозові концентрації таблеток леветирацетаму не підходять для початкового лікування дітей вагою менше 25 кг, пацієнтів, не спроможних ковтати таблетки або для застосування доз менше 250 мг. В усіх вищеописаних випадках слід користуватися леветирацетамом  у формі розчину для перорального застосування.

Передозування.

Симптоми

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресивність, пригнічений рівень свідомості, дихальна недостатність і кома.

Лікування

Після гострого передозування можна провести промивання шлунка або викликати блювання. Не існує специфічного антидоту для леветирацетаму. Лікування передозування має бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність виведення леветирацетаму складає 60%, для первинного метаболіту  ̶  74 %.

Побічні реакції.

Профіль побічних явищ, поданий нижче, ґрунтується на аналізі результатів зведених плацебо-контрольованих клінічних випробувань за всіма дослідженими показаннями, із загальною кількістю 3,416 пацієнтів, яких лікували леветирацетамом. Ці дані стосуються застосування леветирацетаму у відповідних відкритих розширених дослідженнях, а також у після реєстраційний період. Найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, втома і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму загалом однаковий у різних вікових групах (дорослі та педіатричні пацієнти) та при всіх затверджених показаннях.

Небажані реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень у дорослих та дітей  віком від 1 місяця) та про які відомо з постмаркетингового досліду, наведені нижче в таблиці відповідно до органів та систем і за частотою. Частота визначається таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 100); поодинокі (від ≥ 1/ 10 000 до < 1/1000) та рідкісні (< 1/10 000).

Органи та системи за MedDRA

Категорія частоти

Дуже часті

Часті

Нечасті

Поодинокі

Інфекції та інвазії

Назофарингіт

Інфекція

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія, лейкопенія

Панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз

Порушення з боку імунної системи

Еозинофілія, синдром гіперчутливості, лікарський висип з   системними проявами, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію  

Порушення з боку метаболізму та обміну речовин

Анорексія

Зниження ваги, збільшення ваги

Гіпонатріємія

Порушення з боку психіки

Депресія, ворожість/ агресія, занепокоєність, інсомнія, нервозність/ дратівливість

Спроби суїциду, суїцидальний настрій, психотичні порушення, аномальна поведінка, галюцинації, злість, сплутаність свідомості, панічні атаки, афективна лабільність/ зміни настрою, збудженість

Суїцид, розлад особистості, розлади мислення 

Порушення з боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочення, апатія, тремор

Амнезія, погіршення пам’яті, порушення координації рухів/ атаксія, парестезія, розлад уваги

Хореоатетоз, дискінезія, гіперкінезія

Порушення з боку органів зору

Диплопія, розмитість зору

Порушення з боку органів слуху та вушного лабіринту

Вертиго

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Кашель

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Біль у животі, діарея, диспепсія, блювання, нудота

Панкреатит

Порушення з боку печінки та жовчного міхура

Відхилення в результатах печінкових проб

Печінкова недостатність, гепатит

Порушення з боку шкіри та підшкірної основи

Висип

Алопеція, екзема, сверблячка

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса ̶ Джонсона, мультиформна еритема

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Слабкість м’язів, міалгія 

Рабдоміоліз, підвищення рівня креатинінфосфо-кінази у крові*

Нирки та сечовивідні шляхи

Гостре ураження нирок

Загальні порушення та реакції в місці введення

Астенія/ стомленість

Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з процедурою

Поранення

*Поширеність у пацієнтів з Японії значно вища, у порівнянні з іншими.

Рідко спостерігались випадки енцефалопатії після прийому леветирацетаму, які виникали зазвичай на початку лікування  (від кількох днів до кількох місяців), та минали після припинення лікування.

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму. У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Діти

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 60 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. Серед  пацієнтів віком від 4 до 16 років усього 645 осіб проходили лікування леветирацетамом у межах плацебо-контрольованих досліджень і розширених досліджень із відкритою етикеткою. 223 із цих пацієнтів проходили лікування із застосуванням леветирацетаму в межах плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах до цих даних додавалися дані постмаркетингового періоду застосування леветирацетаму.

Крім цього, 101 немовля віком до 12 місяців були залучені до післяреєстраційного дослідження з вивчення безпеки. Жодні нові проблеми безпеки леветирацетаму не були виявлені щодо немовлят віком до 12 місяців, хворих на епілепсію.

Профіль небажаних явищ, пов’язаних із леветирацетамом, загалом є таким самим у різних групах. Результати, пов’язані з безпечністю для дітей під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, були порівнянними з профілем безпечності леветирацетаму для дорослих, за винятком небажаних реакцій, пов’язаних із поведінкою, а також небажаних реакцій з боку психіки, які були більш поширеними у дітей, ніж у дорослих. У дітей віком від 4 до 16 років спостерігалися блювання (11,2%), збудженість (3,4%), зміни настрою (2,1%), афективна лабільність (1,7%), агресія (8,2%), відхилення в поведінці (5,6%) та апатичність (3,9%) частіше, ніж в інших вікових групах. Дітей віком від 1 місяця до 4 років спостерігалися дратівливість (11,7%) та порушення координації рухів (3,3%) частіше, ніж в інших вікових групах.

У межах подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження спрямованого на вивчення безпечності препарату для дітей, проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей від 4 до 16 років із нападами парціальних судом.

Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від плацебо щодо змін у порівнянні з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам'ять – Лейтер Р», сумарного балу скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Поведінкова та емоційна функція погіршувалися у пацієнтів, які приймали леветирацетам, що проявлялося у агресивній поведінці. Однак, в індивідуумів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції; зокрема, показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після отримання дозволу на лікарський засіб. Медиків просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою вітчизняної системи надання звітів.

Рабдоміоліз
Пацієнти повинні перебувати під регулярним контролем лікаря. Якщо з'являються такі симптоми як біль у м'язах, слабкість, підвищення рівня креатинкінази  (креатинфосфокінази), підвищення рівня міоглобіну в крові та сечі застосування цього препарату потрібно припинити та вжити відповідних заходів.

Термін придатності. 2 роки.

Після першого відкриття – 7 місяців.

Умови зберігання.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати в захищеному від дії світла та вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Картонна коробка, що містить 1 флакон по 300 мл та оральний шприц.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Випуск серій:

Салютас Фарма ГмбХ/

Salutas Pharma GmbН.  

                      

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Отто-Вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Німеччина/

Otto-Von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germany.