ЛІПОДЕМІН

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІПОДЕМІН

( LIPODEMIN )

Склад:

діюча речовина:atorvastatin;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію 41,44 мг, що відповідає 40 мг аторвастатину;

допоміжні речовини:манітол, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, натрію карбонат безводний, повідон, метіонін, магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry White 03F28446 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол), тальк.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки білого кольору еліптичної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою з тисненням «40» та «А» на іншій стороні.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС  C10A A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Ліподемін являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський препарат. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментA (ГМГ-КоА) - редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – раннійетап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.

Ліподемін є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментуA в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кровотоку у комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності.), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії звисокоафінними рецепторами ЛПНЩ. Підвищені рівні загального холестерину (ЗХ), холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїнуВ (aпoB) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ пов’язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

В експериментальних моделях у тварин Ліподемін знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування упечінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ наповерхні

клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; Ліподемін також зменшує продукування ЛПНЩ такількість цих частинок. Ліподемін зменшує рівень холестерину ЛПНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто у тих, хто рідко відповідає на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та aпoB (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу – апоA) пов'язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно дорівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

Ліподемін знижує рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апоВ у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Ліподемін також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїнуA-1. Ліподемін знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, апоВ, тригліцеридів та ХС-не-ЛПВЩ, а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Ліподемін знижує ХС-ЛППЩ у пацієнтів здисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені холестерином та тригліцеридами, у тому числі ЛПДНЩ, ЛППЩ та їх репаранти, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у сполученні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було доведено, що загальний рівень тригліцеридів плазми як такий є незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того, небуловстановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної тасерцево-судинної захворюваності та летальності.

Ліподемін, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину єпечінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слідздійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ«Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування.Ліподемін швидко абсорбується після перорального прийому та максимальні його концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату Ліподемін. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов'язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25% та 9% відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається Ліподемін з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30% для Cmax та AUC), ніжпри ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.Середній об’єм розподілу препарату Ліподемін становить приблизно 381літр. Понад 98% препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що Ліподемін здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).

Метаболізм.Ліподемін інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженняхin vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню препаратом Ліподемін. Приблизно 70% циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідженняin vitroсвідчать про важливість метаболізму препарату Ліподемін цитохромом P4503A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями препарату Ліподемін у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Екскреція.Ліподемін та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення препарату Ліподемін з плазми крові людини становить приблизно 14годин, але період зменшення вдвічі інгібіторної активності щодоГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30годин через вплив активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2% дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку.Концентрації препарату Ліподемін у плазмі є вищими (приблизно 40% для Cmax та 30% для AUC) уздорових добровольців літнього віку (віком від 65років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.Фармакокінетичні дані для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать.Концентрації препарату Ліподемін у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі чоловіків (значення Cmax приблизно на 20% вищі та значення AUC на 10% нижчі). Однак, немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату Ліподемін у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію препарату Ліподеміну у плазмі крові або на зниження ХС-ЛПНЩ, а, отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи«Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.Незважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс Ліподеміну, оскільки препарат інтенсивно зв'язується збілками плазми крові.

Печінкова недостатність.Концентрації препарату Ліподемін у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда-П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда-П’ю значення Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ«Протипоказання»).

Таблиця1

Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування

Аторвастатин

Доза (мг)

Зміна AUC&

Зміна Cmax&

#Циклоспорин 5,2мг/кг/добу, стабільна доза

10мг один раз на добу впродовж 28днів

 ­ 8,7 раза

 ­ 10,7 раза

#Типранавір 500мг двічі на добу/ритонавір 200мг двічі на добу, 7днів

10мг РД

­ ­ 9,4 раза

­ ­ 8,6 раза

#Телапревір 750мг кожні 8годин, 10днів

20мг РД

­ ­ 7,88 раза

­ ­ 10,6 раза

#, ‡Саквінавір 400мг двічі на добу/
ритонавір 400мг двічі на добу, 15днів

40мг 1 раз на добу впродовж 4днів

­ ­ 3,9раза

­ ­ 4,3раза

#Кларитроміцин 500мг двічі на добу, 9днів

80мг 1раз на добу впродовж 8днів

­ ­ 4,4 раза

­ ­ 5,4раза

#Дарунавір 300мг двічі на добу/
ритонавір 100мг двічі на добу, 9днів

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ ­ 3,4 раза

­ ­ 2,25 раза

#Ітраконазол 200мг 1р/добу, 4дні

40мг РД

­ ­ 3,3раза

­ ­ 20% 

#Фосампренавір 700мг двічі на добу/
ритонавір 100мг двічі на добу, 14днів

10мг 1 раз на добу впродовж 4днів

­ ­ 2,53 раза

­ ­ 2,84 раза

#Фосампренавір 1400мг 2рази на добу, 14днів

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

­ ­ 2,3 раза

­ ­ 4,04 раза

#Нелфінавір 1250мг 2рази на добу, 14днів

10мг 1раз на добу впродовж 28днів

­ ­ 74 %

­ ­ 2,2 раза

#Грейпфрутовий сік, 240мл 1 раз на добу*

40мг 1раз на добу

­ ­ 37%

­ ­ 16%

Дилтіазем 240мг 1 раз на добу, 28днів

40мг 1раз на добу

­ ­ 51%

Без зміни

Еритроміцин 500мг 4рази на добу, 7днів

10мг 1раз на добу

­ ­ 33%

­ ­ 38%

Амлодипін 10мг, разова доза

80мг 1раз на добу

­ ­ 15%

¯ 12%

Циметидин 300мг 4 рази на добу, 2тижні

10мг 1раз на добу впродовж 2тижнів

¯ Менше ніж 1 %

¯ 11%

Колестипол 10мг 2рази на добу, 28тижнів

40мг 1раз на добу впродовж 28тижнів

Не визначено

¯ 26%**

Маалокс TC® 30мл 1 раз на добу, 17днів

10мг 1 раз на добу впродовж 15днів

¯ 33%

¯ 34%

Ефавіренз 600мг 1 раз на добу, 14днів

10мг впродовж 3днів

¯ 41%

¯ 1%

#Рифампін 600мг 1 раз на добу, 7днів (при одночасному введенні) †

40мг 1раз на добу

­ ­ 30%

­ ­ 2,7раза

#Рифампін 600мг 1 раз на добу, 5днів (окремими дозами) †

40мг 1раз на добу

¯ 80%

¯ 40%

#Гемфіброзил 600мг двічі на добу, 7днів

40мг 1раз на добу

­ ­ 35%

¯ Менше ніж  1 %

#Фенофібрат 160мг 1раз на добу, 7днів

40мг  1раз на добу

­ ­ 3%

­ ­ 2%

#Боцепревір 800мг 3рази на добу, 7днів

40мг 1раз на добу

­ ­ 2,3раза

­­ 2,66раза

 

&    Дані, зазначені як зміна у x разів, являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто          1-кратний = без зміни).Дані, зазначені у%зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо(тобто, 0% = без зміни).

#     Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи«Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

*     Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2,5 раза) та/або Cmax (до 71%) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750мл – 1,2 літра на добу або більше).

**   Поодинокий зразок, взятий через 8-16годин після прийому дози препарату.

      †  Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов’язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

‡      Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, яке спостерігалося у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин

Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування

Препарат/доза (мг)

Зміна AUC

Зміна Cmax

80мг 1раз на добу  впродовж 15днів

Антипірин 600мг 1раз на добу

 ­­ 3%

↓ 11%

80мг 1раз на добу впродовж 14днів

#Дигоксин 0,25мг 1 раз на добу, 20днів

 ­ ­ 15%

­ ­ 20%

40мг 1 раз на добу впродовж 22днів

Пероральні контрацептиви 1раз на добу, 2місяці

– норетистерон 1мг

– етинілестрадіол 35мкг


­ ­ 28 %

­ ­ 19%

­ ­ 23%

­ ­ 30%

10мг раз на добу

Типранавір 500мг 2рази на добу /ритонавір 200мг 2 рази на добу, 7днів

Без зміни

Без зміни

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

Фосампренавір 1400мг 2рази на добу, 14днів

¯ 27 %

¯ 18 %

10мг 1раз на добу впродовж 4днів

Фосампренавір 700мг 2рази на добу /ритонавір 100мг 2рази на добу, 14днів

Без зміни

Без зміни

# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ«Взаємодія зіншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Клінічні характеристики

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Ліподемін  показаний для:

      -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення інсульту;

-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Ліподемін показаний для:

     -зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Ліподемін показаний для:

     -зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

     -зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

     -зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

     -зменшення ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

     -зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

    -Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїнуВ та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типиIIa та IIb закласифікацією Фредріксона).

    -Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (типIV закласифікацією Фредріксона).

    -Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (типIII за класифікацією   Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

    -Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

    -Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїнуВ у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результатианалізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160мг/дл та:

· у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

· два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

-Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів    печінкових трансаміназ невідомої етіології.

-Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікуючих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та«Фармакологічні властивості»).

Потужні інгібітори CYP3A4. Ліподемін метаболізується цитохромом P4503A4. Одночасне застосування препарату Ліподемін з потужними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 3). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2літранадобу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліподемін у дозі80мг та кларитроміцину (500мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату Ліподемін  (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Ліподемін удозі вище 20мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліподемін з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Ліподемін (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Томупацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуC телапревір, слід уникати одночасного застосування Ліподеміну. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Ліподемін не повинна перевищувати 20мг, яку та застосовувати слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуС боцепревір, доза препарату Ліподемін не повинна перевищувати 40мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингустану пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліподемін у дозі 40мг та ітраконазолу у дозі 200мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату Ліподемін перевищує 20мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Ліподемін у дозі 10мг та циклоспорину у дозі 5,2мг/кг/добу порівняно іззастосуванням тільки Ліподеміну (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування препарату Ліподемін та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці3 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця3

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані зпідвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють

Медичні рекомендації щодозастосування

Циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), інгібітор протеази вірусу гепатитуС (телапревір)

Уникати застосування аторвастатину

Інгібітор протеази ВІЛ (лопінавір+ ритонавір)

Застосовувати з обережністю тау найменшій необхідній дозі

Кларитроміцин, ітраконазол,

інгібітори протеази ВІЛ (саквінавір + ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір+ритонавір)

Не перевищувати дозу 20мг аторвастатину на добу

Інгібітор протеази ВІЛ (нелфінавір)

Інгібітор протеази вірусу гепатиту С (боцепревір)

Не перевищувати дозу 40мг аторвастатину на добу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Ліподемін з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Ліподемін слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні препарату укомбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Ліподемін (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P4503A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P4503A4 (такими як ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. З огляду на механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Ліподемін з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводились. Як і з іншими статинами, у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м’язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може бути потрібне тимчасове припинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз препарату Ліподемін та дигоксину рівноважна концентрація дигоксину у плазмі крові підвищується приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування препарату Ліподемін з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід братидо уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Ліподемін.

Варфарин. Ліподемін клінічно значущое дії на протромбіновий час при застосуванні  пацієнтам, якіпроходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, утомучислі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

Особливості застосування.

Скелетні м'язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні препарату Ліподемін та інших лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються незважаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються після припинення прийому препарату Ліподемін. Лікування препаратом слід припинити у разі значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозрина міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінаційінгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препаратом Ліподемін та похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, комбінаціями саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючими дозами ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими засобами (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях можливе періодичневизначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкамтяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Ліподемін слід тимчасово або повністю припинити будь-якому пацієнту з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжкої гострої інфекції, гіпотензії, хірургічної операції, травми, тяжких метаболічних, ендокринних та електролітичних розладів, а також неконтрольованих судом).

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов’язані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, якевиникло 2рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7% пацієнтів, які отримували Ліподемін під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2%, 0,2%, 0,6% та2,3% для доз препарату 10, 20, 40 та 80мг відповідно.

Є дані що у  одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов'язані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно до цих рівнів без залишкових явищ. 18 з 30пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом Ліподемін у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Ліподемін, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницеюпід час застосування препарату Ліподемін слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, неслід повторно розпочинати лікування препаратом.

Ліподемін слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Ліподемін протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й препарату Ліподемін.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирковозалозних та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Ліподемін не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на систему статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус у жінок упередменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), під час якого Ліподемін у дозі 80мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця та з наявністю в анамнезі випадків інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80мг, порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3%, у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4%, у групі плацебо; СР: 1,68, 95% ДІ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6%), порівняно з групою плацебо (16, 0,7%). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, були пов’язані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували Ліподемін у клінічних дослідженнях, 15813 (40%) пацієнтів були віком від 65років, а 2800 (7%) пацієнтів були віком від 75років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (понад 65років) єфактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Ліподемін пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Ліподемін протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам  зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-порушенні функції нирок;

-гіпофункції щитовидної залози;

-спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування  особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть бути потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від такого застосування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі призначення потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі

До складу препарату Ліподемін входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Ліподемін можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Ліподемін не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Застосування у період вагітності або годування груддю .

Вагітність.

Ліподемін протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітним. Ліподемін можна застосовувати жінкам репродуктивного віку, тільки якщо дуже малоймовірно, що такі пацієнтки завагітніють, та якщо вони були проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла у період лікування Ліподеміном, слід негайно припинити прийом препарату таповторно проконсультувати пацієнтку стосовно потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічноїкористі від продовження прийому препарату у період вагітності.

При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз – це хронічний процес, а отже, перерва у прийомі гіполіпідемічних препаратів у період вагітності не повинна мати значного впливу на результати довгострокового лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину у період вагітності не проводилось. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів. При проспективному спостереженні приблизно 100випадків вагітностей у жінок, які лікувалися іншими препаратами групи статинів, частотавипадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Однак це дослідження могло тільки виключити 3-4-кратне підвищення ризику вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89% цих випадків лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського засобу цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Ліподемін, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Здійснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона)

Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20мг 1 раз на добу. Застосовують Ліподемін у відповідній лікарській формі. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45%), терапія може бути розпочата із дозування 40мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату Ліподемін знаходиться у межах від 10 до 80мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарату Ліподемін слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату Ліподемін слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років)

Рекомендована початкова доза препарату Ліподемін становить 10мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20мг/добу (дозипрепарату, що перевищують 20мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Доза препарату Ліподемін для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80мг на добу. Ліподемін слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Ліподемін можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні Ліподеміну; отже,коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом Ліподемін пацієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатитуC (телапревір). Ліподемін слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, якіприймають кларитроміцин, ітраконазол, або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату Ліподемін слід обмежити дозою 20мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліподемін. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуС боцепревір, лікування препаратом Ліподемін слід обмежити дозою до 40мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату Ліподемін (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність препарату для пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були досліджені у контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Ліподемін, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій такому у пацієнтів, які отримували плацебо. Інфекційні захворювання були тими небажаними явищами, які найчастіше спостерігалися в обох групах незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату більше 20мг. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-підлітків слідпроконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування препаратом Ліподемін (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Застосування в окремих групах пацієнтів»).

Ліподемін недосліджували у контрольованих клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів віком до 10років.

Клінічна ефективність препарату у дозах до 80мг/добу протягом 1року була оцінена у неконтрольованому дослідженні упацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. розділ  «Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія»).

Передозування. Специфічного лікування передозування препаратом Ліподемін немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв'язування препарату збілками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу препарату Ліподемін за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); надзвичайно рідко (< 1/10000).

З боку функції нервової системи: часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко: периферичні нейропатії.

З боку травної системи: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

З боку метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку печінки та жовчного міхура:надзвичайно рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та сполучної тканини: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко:  ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:часто: біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи:рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:часто: алергічні реакції; надзвичайно рідко: анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто: затуманення зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів:часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасто: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ- КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові.  Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин.  Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатин-кінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ- КоА-редуктази у ході проведених досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10 разів.

Побічні реакції, які виникли під час досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Під час постмаркетингових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку метаболізму та харчування:збільшення маси тіла.

З боку нервової системи:головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку травної системи:біль у животі.

З боку  органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної тканини:кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення:біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів:підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Термін придатності.2 роки.

Умови зберігання.Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску.За рецептом.

Виробник. Актавіс Лтд, Мальта.    

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

БЛБ 016, Промислова зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.