ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРІНДЕКС

Зображення завантаження мобільного додатку Ліки Контроль
Всі інструкції в кишені.
Завантажуйте Ліки Контроль
безкоштовно

Перегляньте наш каталог ліків, в якому 100% зареєстрованих лікарських засобів в Україні!

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРIНДЕКС

( LEVETIRACETAM GRINDEKS )

Склад:

діюча речовина:levetiracetam;

1 мл розчину містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини:натрію  цитрат,  кислота лимонна безводна,  метилпарагідроксибензоат     (Е 218), гліцерин, калію ацесульфам, мальтит рідкий, малиновий підсолоджувач, вода очищена.

Лікарська формаРозчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна або злегка жовтувата прозора рідина.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATХN03A Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених дослідженьin vitro таin vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідженняіn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК та гліцинрегульованого струму, яке зумовлене дією цинку та бета-карболінами. Крім того, у ході дослідженьin vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена по відношенню як до фокальних, так і  до генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика має лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому проводити моніторинг плазмових рівнів леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування.

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на добу.  Максимальна концентрація (Cmax) зазвичай становить 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл.

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об'єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об'єму води в організмі.

Метаболізм.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % дози), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовахin vivo не спостерігалося.

У ході дослідженьіn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронування вальпроєвої кислотиin vitro

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на кон'югацію етинілестрадіолу чи на CYP1A1/2. У високих концентраціях (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, приблизно подібних до Cmax після повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення.

Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 годину і не залежав від дози,  шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до клубочкової фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П'ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) загальний кліренс був на 50 % нижчим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було зумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати   тяжкість   ниркової   недостатності. Тому,   якщо  кліренс креатиніну становить  <60 мл/хв/1,73 м2, підтримуючу добову дозу рекомендується зменшити на 50 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти віком 4-12 років.

Після прийому разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. Максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 0,5-1 годину після прийому дози. Максимальна концентрація та площа під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Немовлята та діти (від 1 місяця до 4 років).

Після разової дози (20 мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, пікові концентрації у плазмі крові спостерігалися приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчили, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години), а видимий кліренс ‒ швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчили про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об'ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у немовлят молодшого віку, при зростанні зменшувався та був зникаюче малим у дітей віком близько 4 років.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчили про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20 % при супутньому застосуванні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при:

-     парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при:                                                            

-     парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1 місяця, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судомах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинно генералізованих тоніко-клонічних нападах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), і вони не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих, відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, які отримували до 60 мг/кг/добу  леветирацетаму.

Необхідно враховувати, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей та підлітків (вік від 4 до 17 років), які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Леветирацетам не чинить впливу на концентрації у плазмі крові карбамазепіну, вальпроату.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцевої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), сульфонаміди та метотрексат, невідомий.

Пероральні контрацептиви.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та прогестерону) не змінювалися.

Дигоксин та варфарин.

Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину та варфарину; значення протромбінового часу залишалося незміненим. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Антациди

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо  прискорюється.  Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування.

Припинення лікування

У разі необхідності відміну препарату рекомендується проводити поступово. Для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше дозу зменшують на 500 мг 2 рази на добу кожні 2-4 тижні; для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг дозу слід знижувати не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні; для немовлят віком до 6 місяців дозу слід знижувати не більше ніж на 7 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні.

Ниркова недостатність

Пацієнтам із нирковою недостатністю може бути потрібна корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як призначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т.ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок.

Метааналіз результатів рандомізованих, плацебо-контрольованих випробувань показав незначне збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії чи/або суїцидальних думок, та у разі необхідності проводити коригування лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Діти

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на наявність впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Немає достатніх клінічних даних щодо безпеки застосування препарату дітям з епілепсією у віці до 1 року.

Допоміжні речовини.

Препарат містить метилпарагідроксибензоат (E 218), який може спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені). Він також містить мальтит рідкий, тому пацієнтам з рідкісними спадковими станами, що пов’язані з непереносимістю фруктози, застосування препарату протипоказано.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Відповідних даних щодо застосування леветирацетаму вагітним жінкам немає.

Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Застосування декількох протиепілептичних засобів  потенційно збільшує ймовірність виникнення аномалій розвитку плода порівняно з монотерапією. Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків нагальної потреби, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Як і у випадку інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене у ІІІ триместрі (до 60 % від початкової концентрації до вагітності). Відміна протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити вагітній та плоду.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у дослідженнях на тваринах. Доступних клінічних даних немає, потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість та інші симптоми, пов'язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними при занятті діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний  можна приймати  безпосередньо  або  після  розведення у  склянці  води.  Добову дозу  розподіляти  на  2 однакових прийоми.

Монотерапія

Монотерапію у дорослих і підлітків віком від 16 років слід  починати з  рекомендованої  дози  250 мг 2 рази на добу (500 мг/добу) з подальшим підвищенням дози до 500 мг 2 рази на добу (до 1000 мг/добу) через 2 тижні. Можливе збільшення дози на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2  тижні  залежно від  клінічної  відповіді.  Максимальна  добова  доза  становить  1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).

Додаткова терапія

Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Дорослі та підлітки (12-17 років) з масою тіла від 50 кг

Лікування слід розпочинати з дози 500 мг 2 рази на добу (1000 мг/добу). Залежно від клінічної відповіді  та  переносимості  добову  дозу  можна  збільшити до  1500 мг  2  рази на добу        (3000 мг/добу). Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 1000 мг/добу кожні 2-4 тижні.

Немовлята віком  6-23 місяці, діти  (2-11 років) та підлітки (12-17 років) з масою  тіла менше 50 кг

Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг 2 рази на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна  збільшувати чи  зменшувати більше ніж на  10 мг/кг 2 рази на  добу кожні  2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, що приведена для дорослих.

Таблиця 1

Рекомендовані дози для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків

Маса тіла

Початкова доза – 10 мг/кг 2 рази на добу

Максимальна доза – 30 мг/кг

2 рази на добу

6 кг

60 мг 2 рази на добу

180 мг 2 рази на добу

10 кг

100 мг 2 рази на добу

300 мг 2 рази на добу

15 кг

150 мг 2 рази на добу

450 мг 2 рази на добу

20 кг

200 мг 2 рази на добу

600 мг 2 рази на добу

25 кг

250 мг 2 рази на добу

750 мг 2 рази на добу

Від 50 кг

500 мг 2 рази на добу

1500 мг 2 рази на добу

Немовлята віком від 1 до 6 місяців

Початкова терапевтична доза становить 7 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 21 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати  чи  зменшувати більше  ніж на  7 мг/кг 2  рази на добу  кожні  2 тижні. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Таблиця 2

Дози, рекомендовані для немовлят віком до 6 місяців

Маса тіла

Початкова доза – 7 мг/кг

2 рази на добу

Максимальна доза – 21 мг/кг

2 рази на добу

4 кг

28 мг (0,3 мл) 2 рази на добу

84 мг (0,85 мл) 2 рази на добу

5 кг

35 мг (0,35 мл) 2 рази на добу

105 мг (1,05 мл) 2 рази на добу

7 кг

49 мг (0,5 мл) 2 рази на добу

147 мг (1,5 мл) 2 рази на добу

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози літнім пацієнтам необхідна тільки у разі наявних порушень функції нирок (див. підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Добову дозу леветирацетаму необхідно коригувати залежно від рівня кліренсу креатиніну (КК). Дозу препарату слід коригувати, як показано у таблицях 3‒4. Спочатку необхідно визначити кліренс креатиніну пацієнта (CLcr) у мл/хв/1,73м2.

У дорослих CLcr в мл/хв можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці крові за такою формулою:

                           [140 - вік (в роках)] × маса тіла (кг)

             CLcr = ----------------------------------------------------- × (0,85 для жінок)

                                    72 × КК сироватки крові (мг/дл)

Потім CLcr відкоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ):

                                              CLcr (мл/хв)

CLcr (мл/хв/1,73м2) = -------------------------- × 1,73

                                              ППТ пацієнта (м2)

Для підлітків молодшого віку, дітей та немовлят застосовувати таку формулу (формула Шварца):

                                      Зріст (см) × ks

          CLcr =---------------------------------------------------

                           Креатинін сироватки крові (мг/дл)

У доношених немовлят віком до 1 року ks= 0,45; у дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків

з масою тіла 50 кг та більше із порушенням функції нирок

Ступінь ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

Режим дозування

Нормальна функція нирок

>80

від 500 до 1500 мг 2 рази на добу

Легкий ступінь

50-79

від 500 до 1000 мг 2 рази на добу

Середній ступінь

30-49

від 250 до 750 мг 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

<30

від 250 до 500 мг 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі*)

-

від 500 до 1000 мг 1 раз на добу**

*У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 750 мг.

** Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250-500 мг.

Таблиця 4

Рекомендації щодо корекції дози для дітей із порушенням функції нирок

Ступінь ниркової недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2)

Доза та частота застосування

Немовлята віком

від 1 до 6 місяців

Немовлята віком від 6 до

23 місяців, діти та підлітки з масою тіла менше 50 кг

Нормальна функція нирок

> 80

7-21 мг/кг

(0,07-0,21 мл/кг)

2 рази на добу

10-30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг)

2 рази на добу

Легкий ступінь

50-79

7-14 мг/кг

(0,07-0,14 мл/кг)

2 рази на добу

10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг)

2 рази на добу

Середній ступінь

30-49

3,5-10,5 мг/кг

(0,035-0,105 мл/кг)

2 рази на добу

5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг)

2 рази на добу

Тяжкий ступінь

< 30

3,5-7 мг/кг

(0,035-0,07 мл/кг)

2 рази на добу

5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг)

 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)

--

7-14 мг/кг

(0,07-0,14 мл/кг)

 1 раз на добу (1) (3)

10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг)

 1 раз на добу (2) (4)

(1)У перший день лікування рекомендується  застосувати навантажувальну дозу 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(2)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

(4) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою  відображати ступінь  ниркової   недостатності.  Тому   пацієнтам  із   кліренсом креатиніну      <60 мл/хв/1,73 м2 добову підтримуючу дозу рекомендовано зменшити на 50 %.

Метод застосування розчину орального

Дозування здійснювати за допомогою мірного шприца, що додається в упаковці.

Шприци номінальної ємкості:

· 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з поділкою 0,25 мл (відповідає 25 мг) для дітей віком від 4 років, підлітків і дорослих;

· 3 мл (відповідає 300 мг) з поділкою 0,1 мл (відповідає 10 мг)  для  немовлят  і дітей віком від  6 місяців до 4 років;

· 1 мл (відповідає 100 мг)  з  поділкою  0,05 мл  (відповідає 5 мг)  для  немовлят  віком від 1 до  6 місяців.

Відміряну дозу розводити у склянці води (200 мл|) або в пляшці для годування.

Інструкція з дозування розчину за допомогою мірного шприца:

· Відкрити флакон, натиснувши на ковпачок і повернувши його проти годинникової стрілки (рис.1);

· вставити адаптер для шприца у шийку флакона; переконатися в тому, що він надійно закріплений, після чого вставити шприц в адаптер (рис. 2);

· перевернути флакон дном догори (рис.3);

· набрати у шприц невелику кількість розчину, потягнувши поршень вниз (рис. 4), потім натиснути на поршень, щоб  видалити бульбашки повітря (рис. 5);

· наповнити шприц розчином, потягнувши поршень до відмітки, що відповідає необхідній кількості мілілітрів розчину, призначеній лікарем (рис. 6);

· перевернути  флакон дном донизу; вийняти шприц з адаптера;

· ввести вміст шприца у склянку з водою або пляшку для годування, натиснувши на поршень до упору (рис. 7);

· випити повністю вміст склянки; склянки|

· промити шприц водою (рис. 8);

· закрити флакон пластиковим ковпачком.

Діти.

Леветирацетам Гріндекс, розчин для орального застосування, можна призначати дітям від 1 місяця до 6 років.  Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми залежно від віку, маси тіла та дози. Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності препарату.

Необхідно мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початкового лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у випадках призначення  високих доз; пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах нижче 250 мг. У таких випадках необхідно застосовувати препарат у формі розчину для перорального застосування.

Безпека застосування препарату як монотерапії для дітей та підлітків віком до 16 років не встановлена.

Передозування

Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування. У випадку гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводять симптоматичне лікування, у т.ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 %  первинного метаболіту).

Побічні реакції.

Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, перераховані в таблиці 5 за класифікацією органів і систем з визначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблица 5

Система класифікації за органами і системами

Частота побічних реакцій

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Інфекції та інвазії

Назофарингіт

Інфекції

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія,

лейкопенія

Нейтропенія, панцитопенія*,

агранулоцитоз

Порушення з боку імунної системи

Реакція на лікарський засіб з еозинофілеєю та синдромом  гіперчутливості до лікарського засобу (DRESS - синдром)

Порушення з боку харчування та обміну речовин

Анорексія**

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні розлади

Депресія, ворожість/

агресивність,

тривожність, безсоння,
нервозність/

дратівливість

Спроби самогубства, суїцидальні думки,

психотичні розлади,

аномальна поведінка,

галюцинації, гнів,

 сплутаність свідомості,

панічні атаки, емоційна лабільність/

зміни настрою, збудження

Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення

Порушення з боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,

летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації,

парестезія, розлади уваги

Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз

Порушення з боку органів зору

Диплопія, нечіткість зору

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель

Порушення з боку травної системи

Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі

Панкреатит

Гепатобіліарні розлади

Гепатит, печінкова недостатність

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини

Висипання

Екзема, свербіж, алопеція***

Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема

Порушення з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини

Міалгія, м’язова слабкість

Загальні розлади

Астенія/

стомлюваність

Відхилення від норми, виявлені в ході лабораторних досліджень

Патологічні результати печінкових проб, зменшення маси тіла

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Травми

*При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

**Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.
***При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

Можливі прояви алергічних реакцій на леветирацетам або допоміжні речовини, що містяться у препараті.

Термін придатності 3 роки. Термін придатності після першого відкриття флакона – 7 місяців.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 300 мл у флаконі № 1 у комплекті з мірним шприцом та адаптером для шприца в пачці із картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ремедика ТОВ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності .

Вул. Ахарнон, Лiмассол Iндустрiал Естате, 3056 Лiмассол, Кiпр (будівля 1 - головна, будівля 2 - пеніциліни, будівля 4 - цефалоспорини, будівля 5 - протипухлинні/гормони, будівля 10 – протипухлинні).

Заявник.

АТ «Гріндекс».

Місцезнаходження заявника .

Вул. Крустпілс, 53, Рига, LV-1057, Латвія. 


ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

Леветирацетам Гриндекс

( LEVETIRACETAM GRINDEKS )

Состав :

действующее вещество: levetiracetam;

1мл раствора содержит 100мг леветирацетама;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат (E218), глицерин, калия ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый подсластитель, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость.

Фармакологическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследованийin vitro иin vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследованияin vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ синтранейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и бета‑карболинами. Кроме того, в ходе исследованийin vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных ипервично генерализованых приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой между- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был похож у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию, уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому проводить мониторинг плазменных уровней леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата вслюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4часа после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная пероральная биодоступность близка 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2дня применения препарата дважды в сутки. Максимальная концентрация (Cmax) обычно составляет 31 и 43мкг/мл после разовой дозы 1000мг и повторной дозы 1000мг дважды вдень соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной мере не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucbL057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался у большого числа клеток, включая клетки крови. Метаболит ucbL057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй – в результате размыкания пирролидинового кольца (0,9% дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита вусловияхin vivo не наблюдалось.

В ходе исследованийіn vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронирование вальпроевой кислотыin vitro

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако вконцентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500мг дважды всутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выводилось почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48часов). С калом выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48часов. Почечный клиренс леветирацетама иucb L057 составляет 0,6 и 4,2мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выводе леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение кклубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения возрастает примерно на 40% (10‑11часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует склиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1часа соответственно в период между сеансами диализа иво время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классА и В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классС по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет  <60мл/мин/1,73м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети в возрасте 4-12 лет.

После приема разовой дозы (20мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6часов. Видимый клиренс составлял 1,43мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4‑12лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигались через 0,5-1ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5часов; видимый общий клиренс– 1,1мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1месяца до 4лет).

После разовой дозы (20мг/кг) орального раствора 100мг/мл у больных эпилепсией детей (ввозрасте от 1месяца до 4лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации вплазме крови наблюдались примерно через 1час после приема препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3часа), чем у взрослых (7,2часа), а видимый клиренс ‒ быстрее (1,5мл/мин/кг), чем увзрослых (0,96мл/мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1месяца до 16лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен умладенцев младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей в возрасте около 4лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат первого выбора) при:

- парциальных припадках с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых иподростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при:

- парциальных припадках с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей ввозрасте от 1месяца, больных эпилепсией;

- миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте от 12лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично генерализованных тонико-клонических припадках у взрослых и подростков ввозрасте от 12лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или к другим производным пирролидона, атакже к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и они не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют данные касательно клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста, которые получали до 60 мг/кг/сутки леветирацетама. Следует учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17лет), принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид.

Пробенецид (500мг 4раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовали, влияние леветирацетама на другие препараты, активно секретирующиеся, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфонамиды иметотрексат, неизвестно.

Пероральные контрацептивы .

Леветирацетам в суточной дозе 1000мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не менялись.

Дигоксин и варфарин .

Леветирацетам в суточной дозе 2000мг не изменяет фармакокинетику дигоксина иварфарина; значение протромбинового времени оставалось неизмененным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, но скорость всасывания несколько ускоряется. Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.

Особенности применения.

Прекращение лечения

При необходимости отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Для взрослых иподростков с массой тела 50кг и более дозу уменьшают на 500мг 2раза в сутки каждые 2‑4недели; для младенцев в возрасте от 6месяцев, детей и подростков с массой тела меньше 50кг дозу следует уменьшать не более чем на 10мг/кг 2раза в сутки каждые 2недели; для младенцев в возрасте до 6месяцев дозу следует снижать не более чем на 7мг/кг 2раза всутки каждые 2недели.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем, как определять дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Суицид

У пациентов, получающих противоэпилептические препараты (в т.ч. леветирацетам), отмечались случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Метаанализ результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать относительно признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Дети

Имеющиеся данные о пациентах детского возраста не указывают на наличие воздействия на рост и половое созревание. Однако отдаленные последствия, сопряженные с обучаемостью, интеллектом, ростом эндокринных функций, половым созреванием, репродуктивным потенциалом, у детей не изучены.

Нет достаточных клинических данных о безопасности применения препарата детям сэпилепсией в возрасте до 1года.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат (E218), который может вызвать аллергические реакции (возможно, отсроченные). Он также содержит мальтит жидкий, поэтому пациентам с редкими наследственными состояниями, связанными снепереносимостью фруктозы, применение препарата противопоказано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Надлежащих данных относительно применения леветирацетама беременным женщинам нет. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацепцию. Как и в случае других противоэпилептических препаратов, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в IIIтриместре (до 60% от начальной концентрации до беременности). Отмена противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить беременной и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять впериод кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено. Доступных клинических данных нет, потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с воздействием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать непосредственно или после разведения в стакане воды. Суточную дозу разделить на 2одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапию у взрослых и подростков старше 16лет следует начинать с рекомендуемой дозы 250мг 2раза в сутки (500мг/сут) с последующим повышением дозы до 500мг 2раза в сутки (до 1000мг/сут) через 2недели. Возможно повышение дозы на 250мг 2раза в сутки (на 500мг/сут) каждые 2недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 1500мг 2раза в сутки (3000мг/сут).

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения иколичество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и подростки (12 - 17лет) с массой тела от 50кг

Лечение следует начинать с дозы 500мг 2раза в сутки (1000мг/сут). В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 1500мг 2раза в сутки (3000мг/сут). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000мг/сутки каждые 2‑4недели.

Младенцы в возрасте 6-23месяцев, дети (2-11лет) и подростки (12-17лет) с массой тела менее 50кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10мг/кг 2раза в сутки.

В зависимости от клинического эффекта и переносимости дозу можно увеличивать до 30мг/кг 2раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10мг/кг 2раза в сутки каждые 2недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Детям с массой тела более 50кгдозирование назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6месяцев, детей и подростков

Масса тела

Начальная доза – 10мг/кг 2раза в сутки

Максимальная доза – 30мг/кг

2раза в сутки

6кг

60мг 2раза в сутки

180мг 2раза в сутки

10кг

100мг 2раза в сутки

300мг 2раза в сутки

15кг

150мг 2раза в сутки

450мг 2раза в сутки

20кг

200мг 2раза в сутки

600мг 2раза в сутки

25кг

250мг 2раза в сутки

750мг 2раза в сутки

От 50кг

500мг 2раза в сутки

1500мг 2раза в сутки

Младенцы в возрасте от 1 до 6месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7мг/кг дважды в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21мг/кг 2раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7мг/кг 2раза в сутки каждые 2недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте до 6месяцев

Масса тела

Начальная доза – 7мг/кг

2раза в сутки

Максимальная доза – 21мг/кг

2раза в сутки

4кг

28мг (0,3мл) 2раза в сутки

84мг (0,85мл) 2раза в сутки

5кг

35мг (0,35мл) 2раза в сутки

105мг (1,05мл) 2раза в сутки

7кг

49мг (0,5мл) 2раза в сутки

147мг (1,5мл) 2раза в сутки

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пожилым пациентам необходима только в случае имеющихся нарушений деятельности почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением деятельности почек»).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозу леветирацетама следует корректировать в зависимости от уровня клиренса креатинина (КК). Дозу препарата следует корректировать, как показано в таблицах 3‒4. Сначала необходимо определить уровень клиренса креатинина (CLcr) в мл/мин/1,73м2. У взрослых CLcr в мл/мин можно рассчитывать по уроню креатини на в сыворотке крови по формуле:

                           [140 - возраст (в годах)] × масса тела (кг)

             CLcr = ----------------------------------------------------- × (0,85 для женщин)

                                    72 × КК сыворотки крови (мг/дл)

Затем CLcr откорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ):

                                              CLcr (мл/мин)

CLcr (мл/мин/1,73м2) = -------------------------- × 1,73

                                              ППТ пациента (м2)

Для подростков младшего возраста, детей и младенцев применяют следующую формулу (формула Шварца):

                                      Рост (см) × ks

          CLcr =---------------------------------------------------

                           Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55;  у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 3

Рекомендации касательно коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков

с массой тела 50 кг и больше с нарушениями функции почек

Степень почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)

Режим дозирования

Нормальная функция почек

>80

от 500 до 1500мг 2раза в сутки

Легкая степень

50-79

от 500 до 1000мг 2раза в сутки

Средняя степень

30-49

от 250 до 750мг 2раза в сутки

Тяжелая степень

<30

от 250 до 500мг 2раза в сутки

Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*)

-

от 500 до 1000мг 1раз в сутки**

*   В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500мг.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы для детей с нарушением функции почек

Степень почечной недостаточности

Клиренс креатинина (мл/мин/

1,73м2)

Доза и частота применения

Младенцы от 1 до 6месяцев

Младенцы от 6 до

23месяцев, дети и подростки с массой тела менее 50кг

Нормальная функция почек

> 80

7-21мг/кг

(0,07-0,21мл/кг) 2раза в сутки

10-30мг/кг (0,1-0,3мл/кг) 2раза в сутки

Легкая степень

50-79

7-14мг/кг

(0,07-0,14мл/кг) 2раза в сутки

10-20мг/кг (0,1-0,2мл/кг) 2раза в сутки

Средняя степень

30-49

3,5-10,5мг/кг

(0,035-0,105мл/кг) 2раза в сутки

5-15мг/кг (0,05-0,15мл/кг) 2раза в сутки

Тяжелая степень

< 30

3,5-7мг/кг

(0,035-0,07мл/кг) 2раза в сутки

5-10мг/кг (0,05-0,1мл/кг) 2раза в сутки

Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)

--

7-14мг/кг

(0,07-0,14мл/кг) 1 раз в сутки (1) (3)

10-20мг/кг (0,1-0,2мл/кг) 1раз в сутки (2) (4)

(1)  В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 10,5мг/кг (0,105мл/кг).

(2)  В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 15мг/кг (0,15мл/кг).

(3)  После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 3,5-7мг/кг (0,035-0,07мл/кг).

(4)   После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10мг/кг (0,05-0,1мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам склиренсом креатинина <60мл/мин/1,73м2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.

Метод применения раствора орального

Дозировку осуществлять с помощью мерного шприца, прилагаемого в упаковке.

Шприцы номинальной емкости:

· 10мл (соответствует 1000мг леветирацетама) с делением 0,25мл (соответствует 25мг) для детей от 4лет, подростков и взрослых;

· 3мл (соответствует 300мг) с делением 0,1мл (соответствует 10мг) для младенцев идетей в возрасте от 6месяцев до 4лет;

· 1мл (соответствует 100мг) с делением 0,05мл (соответствует 5мг) для младенцев ввозрасте от 1 до 6месяцев.

Отмерянную дозу разводить в стакане воды (200мл) или в бутылке для кормления.

Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца:

· открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки (рис. 1);

· вставить адаптер для шприца в горлышко флакона; убедиться в том, что он надежно закреплен, после чего вставить шприц в адаптер (рис. 2);

· перевернуть флакон вверх дном (рис. 3);

· набрать в шприц небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 4), затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха (рис. 5);

· наполнить шприц раствором, потянув поршень до отметки, соответствующей необходимому количеству миллилитров раствора, назначенному врачом (рис. 6);

· перевернуть флакон дном вниз; вынуть шприц из адаптера;

· ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылочку для кормления, нажав на поршень до упора (рис. 7);

· выпить полностью содержимое стакана;

· промыть шприц водой (рис. 8);

· закрыть флакон пластиковым колпачком.

Дети.

Леветирацетам Гриндекс, раствор для орального применения, можно назначать детям в возрасте от 1месяца до 6лет. Врач проводит подбор оптимальной лекарственной формы взависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат не рекомендован для применения детям в возрасте до 1месяца в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности препарата.

Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25кг при назначении высоких доз; пациентам, которые не могут глотать таблетки; для применения в дозах ниже 250мг. В таких случаях необходимо применять препарат в форме раствора для перорального применения.

Безопасность применения препарата в качестве монотерапии для детей и подростков до 16лет не установлена.

Передозировка.

Симптомы. Сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение. В случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение, в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% первичного метаболита).

Побочные реакции.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (касательно взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1месяца) и в течение постмаркетингового периода, перечислены в таблице 5 по классификации органов и систем с определением их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 5

Система классификации по органам и системам

Частота побочных реакций

Очень часто

Часто

Нечасто

 

Редко

Инфекции и инвазии

Назофарингит

Инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения,

лейкопения

Нейтропения, панцитопения*,

агранулоцитоз

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакция на лекарственное

средство с эозинофилией исиндромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS‑синдром)

Нарушения со стороны питания и обмена веществ

Анорексия**

Увеличение массы тела, уменьшение массы тела

Гипонатриемия

Психические расстройства

Депрессия, враждебность/

агрессивность,

тревожность, бессонница, нервозность/

раздражительность

Попытки самоубийства,

суицидальные мысли,

психотические расстройства,

аномальное поведение,

галлюцинации, гнев,

спутанность сознания,

панические атаки, эмоциональная лабильность/

изменения настроения, возбуждение

Суицид, расстройства личности, аномальное мышление

Нарушения со стороны

нервной системы

Сонливость, головная боль

Судороги, нарушение равновесия, головокружение,

летаргия, тремор

Амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации,

парестезии, расстройство внимания

Гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз

Нарушения со стороны органов зрения

Диплопия, нечеткое зрение

Нарушения со стороны органов слуха

иравновесия

Вертиго

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Диарея, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе

Панкреатит

Гепатобиллиарные расстройства

Гепатит, печеночная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпания

Экзема, зуд, алопеция***

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, мультиформная эритема

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Миалгия, мышечная слабость

Общие расстройства

Астения/

утомляемость

Отклонения от нормы, выявленные в ходе лабораторных исследований

Патологические результаты печеночных проб, уменьшение массы тела

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Травмы

*     При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

**   Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама стопираматом.

*** При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены применения леветирацетама.

Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества, содержащиеся в препарате.

Срок годности. 3года. Срок годности после первого вскрытия флакона – 7месяцев.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300мл во флаконе № 1 в комплекте с мерным шприцем и адаптером для шприца в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ремедика ООО.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности .

Ул. Ахарнон, Лимассол Индустриал Эстате, 3056 Лимассол, Кипр (здание 1 - главное, здание 2 - пенициллины, здание 4 - цефалоспорины, здание 5 - противоопухолевые/гормоны, здание 10 - противоопухолевые).

З аявитель .

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.